專利名稱：4－氨基哌啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型的4-氨基哌啶衍生物，它們的制備以及它們作為藥物的應用。
具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中R1選自苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素或低級鹵代烷基獨立地單、雙或三取代；萘基，所述萘基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；四氫萘基；C3-7-環(huán)烷基；-(CHR3)m-苯基，其中m是1、2或3，并且苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代，并且其中R3獨立地選自氫、低級烷基或苯基；-(CH2)n-雜芳基，其中n是1、2或3；-(CH2)n-雜芳基，其中n是1、2、3，并且雜芳基被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；
-C(O)-CH2-雜芳基；和-C(O)-CH2-雜芳基，其中雜芳基被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；并且R2選自低級烷基、低級鹵代烷基；苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；萘基，所述萘基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；-COOH；-C(O)-NR4R5；其中R4和R5是低級烷基，或者與它們所連的氮原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有選自O、N或S的其它雜原子，及其藥用鹽。
酶二肽基肽酶IV EC.3.4.14.5(EC是國際生物化學協(xié)會的“酶委員會”的縮寫，該酶以下簡寫為DPP-IV)參與幾種激素活性的調(diào)節(jié)。具體而言，DPP-IV有效并且快速地降解胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，胰高血糖素樣肽1是胰島素生產(chǎn)和分泌的最有效的刺激劑之一。抑制DPP-IV將加強內(nèi)源性GLP-1的作用，并且導致更高的血漿胰島素濃度。在遭受葡萄糖耐量減低(impaired glucose tolerance)和II型糖尿病折磨的患者中，較高的血漿胰島素濃度將緩和危險的高血糖，因而降低組織損傷的風險。因此，有人提出DPP-IV抑制劑作為治療葡萄糖耐量減低和II型糖尿病的候選藥物(例如Villhauer，WO98/19998)。其它相關現(xiàn)有技術可以在WO99/38501、DE19616486、DE19834591、WO01/40180、WO01/55105、US6110949、WO00/34241和US6011155中找到。
我們發(fā)現(xiàn)了非常有效地降低血漿葡萄糖水平的新型DPP-IV抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預防糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，和/或葡萄糖耐量減低，以及其中通常被DPP-IV鈍化的肽的作用的放大產(chǎn)生治療益處的其它病癥。另外，本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預防肥胖、代謝綜合征、β-細胞保護、自身免疫疾病如炎性腸病、軸周性腦炎、毛囊炎和類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎(Colitis Ulcerosa)、克羅恩病(Morbus Crohn)、銀屑病、扁平苔癬和/或良性前列腺肥大。本發(fā)明的化合物還可以用于預防AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)或用于預防轉(zhuǎn)移，特別是預防乳腺和前列腺癌向肺部轉(zhuǎn)移。此外，本發(fā)明的化合物還可以用作利尿劑并且用于治療和/或預防高血壓。
出乎意料的是，本發(fā)明的化合物與本領域已知的其它DPP-IV抑制劑相比表現(xiàn)出改善的治療和藥理學性質(zhì)，例如在藥代動力學和生物利用度方面。
本發(fā)明的目的在于式I化合物和它們的制備，以及根據(jù)本發(fā)明的式I化合物在控制或預防上述種類的疾病中的應用，以及相應地，根據(jù)本發(fā)明的式I化合物用于制備相應藥劑的應用。
除非另外指出，闡明如下定義用于舉例說明和限定用于描述本發(fā)明的各種術語的含義和范圍。
在本說明書中，使用術語“低級”表示由1到6個、優(yōu)選1到4個碳原子組成的基團。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟和氯。最優(yōu)選的鹵素是氯。
單獨的或者和其它基團聯(lián)用的術語“烷基”是指1到20個碳原子、優(yōu)選1到16個碳原子、更優(yōu)選1到10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。單獨的或者和其它基團聯(lián)用的術語“低級烷基”或“C1-6-烷基”是指1到6個碳原子的、優(yōu)選1到4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術語進一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等的基團。優(yōu)選的低級烷基殘基是甲基、乙基、正丙基和正丁基，特別優(yōu)選甲基。
術語“低級鹵代烷基”是指低級烷基，其中低級烷基的至少一個氫被鹵素原子取代，所述鹵素原子優(yōu)選為氟或氯，最優(yōu)選為氟。優(yōu)選的低級鹵代烷基為三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選三氟甲基。
術語“烷氧基”是指R′-O-基團，其中R′是烷基。術語“低級烷氧基”是指R′-O-基團，其中R′是低級烷基。低級烷氧基的實例為，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基和己氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
術語“環(huán)烷基”或“C3-7-環(huán)烷基”是指3到7個碳原子的一價碳環(huán)基團。該術語進一步示例為諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的基團，其中優(yōu)選環(huán)丙基和環(huán)己基。
術語“雜芳基”是指芳族5-或6-元環(huán)，該環(huán)可以包含選自氮、氧和/或硫的1、2或3個原子，如呋喃基，吡啶基，1，2-、1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，咪唑基或吡咯基。術語“雜芳基”還指包含兩個5-或6-元環(huán)的雙環(huán)芳族基團，其中一個或兩個環(huán)可以含有選自氮、氧或硫的1、2或3個原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氫化的雙環(huán)芳族基團，例如二氫吲哚基。優(yōu)選的雜芳基是噻吩基，吡啶基和吲哚基，這些基團可以任選如上所述被取代，取代基優(yōu)選為低級烷基或鹵素。
術語“R4和R5與它們所連的氮原子一起形成可以含有另外一個選自N、O或S中的雜原子的4-、5-或6-元雜環(huán)”是指R4和R5與所述的氮原子一起形成環(huán)如吡咯烷基，二氫吡咯基(吡咯啉基)，哌啶基，咪唑烷基，嗎啉基，哌嗪基，噻唑烷基，硫代嗎啉基，其中特別優(yōu)選噻唑烷基和二氫吡咯基。
術語“藥用鹽”包括式(I)化合物與無機或有機酸的鹽，所述的無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水楊酸、對甲苯磺酸等，所述的鹽對活生物體而言是無毒性的。優(yōu)選的和酸形成的鹽為甲酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
本發(fā)明涉及式(I)化合物
其中R1選自苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素或低級鹵代烷基獨立地單、雙或三取代；萘基，未所述萘基是取代的，或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；四氫萘基；C3-7-環(huán)烷基；-(CHR3)m-苯基，其中m是1、2或3，并且苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代，并且其中R3獨立地選自氫、低級烷基或苯基；-(CH2)n-雜芳基，其中n是1、2或3；-(CH2)n-雜芳基，其中n是1、2、3，并且雜芳基被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；-C(O)-CH2-雜芳基；和-C(O)-CH2-雜芳基，其中雜芳基被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；并且R2選自低級烷基、低級鹵代烷基；苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；萘基，所述萘基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；-COOH；-C(O)-NR4R5；其中R4和R5是低級烷基，或者與它們所連的氮原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有選自O、N或S的其它雜原子，及其藥用鹽。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，R1選自苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；萘基，所述萘基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；-(CHR3)m-苯基，其中m是1或2，并且苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代，并且其中R3是氫；-(CH2)n-雜芳基，其中n是1或2；-(CH2)n-雜芳基，其中n是1或2，并且雜芳基被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；-C(O)-CH2-雜芳基；和-C(O)-CH2-雜芳基，其中雜芳基被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代。
根據(jù)本發(fā)明的一組優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R1選自苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；萘基，所述萘基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；和-(CHR3)m-苯基，其中m是1或2，并且苯基是未取代的或被低級烷氧基單、雙或三取代，并且其中R3是氫。
特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1是苯基，所述苯基被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代。
更優(yōu)選R1是被低級烷氧基雙或三取代的苯基，最優(yōu)選R1是3，4-二甲氧基苯基或2，3，4-三甲氧基苯基。
另一組優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R1是-(CH2)n-雜芳基，其中n是1或2；或-(CH2)n-雜芳基，其中n是1或2，并且雜芳基被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代。
優(yōu)選的雜芳基是吲哚基或吡啶基。
n的優(yōu)選含義是2。
還優(yōu)選的是式I化合物，其中R1是-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；或者-C(O)-CH2-雜芳基。
特別優(yōu)選-C(O)-CH2-苯基和C(O)-CH2-噻吩基。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，R2選自低級烷基；苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；和-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與它們所連的氮原子一起形成5-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有選自O、N或S的另外的雜原子。
特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R2是低級烷基，最優(yōu)選正丁基。
另一組優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中R2是苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代。
特別優(yōu)選那些式I化合物，其中R2是苯基或被低級烷基或鹵素獨立地單、雙或三取代的苯基。
還優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R2是雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代，特別優(yōu)選其中雜芳基是吡啶基或噻吩基的化合物。
還優(yōu)選的是式I化合物，其中R2是-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與它們所連的氮原子一起形成5-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有選自O、N或S的另外的雜原子。.
特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R2是-C(O)-噻唑烷基或-C(O)-二氫吡咯基。
本發(fā)明式I化合物的實例如下(順式)-3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(反式)-3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(順式)-3-丁基-1-芐基-哌啶-4-基-胺(反式)-3-丁基-1-芐基-哌啶-4-基-胺(順式)-3-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺，((反式)-3-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺，(順式)-3-丁基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基-1基)-乙基]哌啶-4-基胺，(反式)-3-丁基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基-1基)-乙基]哌啶-4-基胺，(順式)-3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺，(反式)-3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-3-丁基-1-(5，6，7，8-四氫-萘-1基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-萘-1-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-對-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-1-對-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，
(順式)-3-丁基-4-甲基-1-苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-4-甲基-1-苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-環(huán)己基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-1-(6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-二苯甲基-4-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(反式)-3-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(順式)-3-苯基-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(反式)-3-苯基-1-芐基-哌啶4-基-胺，(順式/反式)-甲基-1′-苯乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶-4′-基-胺，(順式)-3-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-3-(3-氯-苯基)-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-3-(3-甲基-苯基)-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(順式)-3-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基-胺，(反式)-1-芐基-3-噻吩-2-基-哌啶-4-基胺(順式)-3-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-間-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-對-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1′-(3，4-二甲氧基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶-4′-基-胺，
((3R，4S)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，[(3S，4R)-4-氨基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙酮，1-[(3S-4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-噻吩-2-基-乙酮，3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-[2(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸，3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氫吡咯-1-基)-3-基-甲酮，3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氫吡咯-1-基)-3-基-甲酮，和其藥用鹽。
優(yōu)選的式I化合物選自(順式)-3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(順式)-3-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺，(順式)-3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺，(順式)-3-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-萘-1-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-對-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-4-甲基-1-苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，
(順式)-3-丁基-1-(6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-甲基-1′-苯乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶-4′-基-胺，(順式)-3-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-3-(3-氯-苯基)-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-3-(3-甲基-苯基)-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(順式)-3-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基-胺，(反式)-3-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-間-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1′-(3，4-二甲氧基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶-4′-基-胺，((3R，4S)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，[(3S，4R)-4-氨基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙酮，1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-噻吩-2-基-乙酮，3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氫吡咯-1-基)-3-基-甲酮，3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氫吡咯-1-基)-3-基-甲酮，和其藥用鹽。
最優(yōu)選的化合物選自3-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，3-(3-氯-苯基)-1-芐基-哌啶-4-基胺，3-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基胺，1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-間-甲苯基-哌啶-4-基胺鹽酸鹽，((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，-噻唑烷-3-基-甲酮，3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，和其藥用鹽。
式I化合物具有兩個不對稱碳原子，并且可以以旋光純的對映體、非對映體的混合物、外消旋物、或非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物的形式存在。本發(fā)明包含所有這些形式。
在一個優(yōu)選實施方案中，R2和哌啶結(jié)構(gòu)的氨基處于反式構(gòu)型，即 或 在另一優(yōu)選實施方案中，R2和哌啶結(jié)構(gòu)的氨基處于順式構(gòu)型，即 或 本發(fā)明的另一實施方案包括式I化合物的制備方法，該方法包括或者a)將式II化合物
其中R1和R2如上定義，用羥胺或其鹽轉(zhuǎn)化成式III的肟 其中R1和R2如上定義，并且通過催化氫化或者備選地，通過用金屬氫化物還原，進一步將式III的肟還原成式I化合物，或者b)將式IV的4-氨基哌啶衍生物去保護， 其中R1和R2如上定義，并且RP是氨基保護基。
RP是合適的氨基保護基，如芐氧羰基(Z或Cbz)，烯丙氧羰基(Aloc)，9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，并且優(yōu)選叔丁氧羰基(Boc)。
更具體而言，式I化合物可以由下面給出的方法，由實施例中給出的方法或者由類似的方法制備。單個反應步驟的適宜反應條件對于本領域技術人員是已知的。原料是可商購的或可以由與下面或?qū)嵤├薪o出的方法類似的方法或由本領域中已知的方法制備的。
本發(fā)明的式I化合物可以如以下方案1～6所示制備以下方案1可以制備R1的含義為-(CHR3)m-苯基和-(CH2)n-雜芳基的式I的4-氨基哌啶，其中R3、n和m如上定義，并且R2是低級烷基，
方案1 在第一步中，通過用合適的烷基碘轉(zhuǎn)化N-保護的4-氧代-哌啶羧酸烷基酯(Alk＝低級烷基)，在3位插入具有低級烷基含義的R2。N-保護可用芐基(Bz)容易地實現(xiàn)。在第二步中，通過例如催化氫化除去N-保護，并且隨后在第三步中，將R1-鹵化物(R1的含義為-(CHR3)m-苯基和-(CH2)n-雜芳基)與去保護的哌啶反應，得到相應的3-烷基-1-芳基-4-氧代-哌啶。在R1是芐基的情況下，可以省略最后兩步。然后，可以通過以下方式將3-烷基-1-芳基-4-氧代-哌啶轉(zhuǎn)化成所需的4-氨基哌啶用羥胺形成肟，接著在合適的溶劑中例如用LiAlH4(LAH)進行還原。
式I的4-氨基哌啶(R1的含義是未取代的或單、雙或三取代的苯基，未取代的或單、雙或三取代的萘基，四氫萘基或C3-7-環(huán)烷基，并且R2是低級烷基)可以按照方案2制備方案2
在第一步中，可由合適的N-芐基保護的3-烷基-4-氧代-哌啶，經(jīng)過在合適的溶劑中與甲基碘反應，形成碘化4-氧代-哌啶鎓。通過碘化4-氧代-哌啶鎓與相應的苯胺R1NH2反應，可以插入R1，從而形成相應的3-烷基-1-芳基-4-氧代-哌啶。然后，可以通過以下方式將該中間體轉(zhuǎn)化成所需的4-氨基哌啶用羥胺形成肟，接著在合適的溶劑中，通過例如在普通的氫化催化劑如阮內(nèi)鎳或鈀/炭存在下的催化氫化，進行還原。
可用如下方案3制備式I的4-氨基哌啶，其中R1的含義為-(CHR3)m-苯基和-(CH2)n-雜芳基，其中R3、n和m如上，并且R2是未取代的或單、雙或三取代的苯基，未取代的或單、雙或三取代的萘基，或者未取代的或單、雙或三取代的雜芳基方案3 在第一反應順序中，將丙烯酸酯與相應的芳基烷基胺R1NH2反應，形成相應的芳基烷基氨基丙酸酯，然后將該芳基烷基氨基丙酸酯用相應的芳基乙酸或芳基乙酰鹵R2COOH或R2COHal轉(zhuǎn)化成R2乙酰基氨基丙酸酯。隨后用例如堿金屬丁基化物(alkalibutylate)或用氫化鈉形成環(huán)，產(chǎn)生哌啶-2，4-二酮，然后用羥胺轉(zhuǎn)化成哌啶-2，4-二酮-4-肟。最后，可以將該中間體在合適的溶劑中用例如LiAlH4(LAH)還原成所需的4-氨基哌啶。
可用如下方案4制備式I的4-氨基哌啶，其中R1的含義是未取代的或單、雙或三取代的苯基，未取代的或單、雙或三取代萘基，四氫萘基或C3-7-環(huán)烷基，并且R2是未取代的或單、雙或三取代苯基，未取代的或單、雙或三取代的萘基，或未取代的或單、雙或三取代的雜芳基方案4 1-芳基-3-芳基-4-氨基哌啶的合成或者可以按照方案2進行，經(jīng)由N-芐基保護的碘化3-芳基-4-氧代-哌啶鎓，將其用苯胺R1NH2處理，得到相應的3-芳基-1-芳基-4-氧代-哌啶。用羥胺處理該化合物將得到對應的肟，隨后可以進行還原，得到所需的4-氨基-哌啶。
作為備選，可以在第一步中將N-芐基保護的碘化4-氧代-哌啶鎓與芳基苯胺R1NH2反應，得到1-芳基-4-氧代-哌啶。然后可以在乙酸鈀、叔丁醇鈉和P(tBu)3的存在下，用芳基鹵R2Hal引入3位的芳基。然后如以上略述的，可將所得的3-芳基-1-芳基-4-氧代-哌啶轉(zhuǎn)化成所需的4-氨基哌啶。
可以按照以下的方案5制備式I的4-氨基哌啶，其中R1的含義為-(CHR3)m-苯基和-(CH2)n-雜芳基，其中R3、n和m如上，并且R2是-C(O)-NR4R5，其中R4和R5如上
方案5 在第一步中，用芐氧羰基保護4-氨基-哌啶-1，3-二甲酸二酯的氨基。然后可以水解3位上的酯基，接著在標準的肽偶聯(lián)條件下使用相應的胺HNR4R5形成酰胺。在后續(xù)步驟中，可以通過例如用三氟乙酸處理，除去1位上的BOC保護基，然后可以通過用相應的芳基烷基鹵化物R1Hal處理，在N1引入芳基烷基。最后，可以通過在HBr存在下除去芐氧羰基保護基，獲得所需的4-氨基哌啶。
可以按照以下的方案6制備式I的4-氨基哌啶，其中R1的含義為未取代的或單、雙或三取代的苯基，未取代的或單、雙或三取代的萘基，四氫萘基或C3-7-環(huán)烷基，并且R2是未取代的或單、雙或三取代的苯基，未取代的或單、雙或三取代的萘基，或未取代的或單、雙或三取代的雜芳基
方案6 首先將1-芐基-4-氧代-哌啶-3-甲酸酯與氨水反應，形成相應的四氫吡啶，然后例如用硼氫化鈉進行還原，得到4-氨基哌啶甲酸酯。然后BOC保護4位上的氨基，接著通過例如在氫化催化劑存在下的催化氫化除去芐基，得到4-N-BOC保護的哌啶-3-甲酸酯。可以使用相應的醛R1CH＝O插入芳基烷基R1，隨后進行還原。除去BOC保護基并且用合適的堿金屬氫氧化物進行酯水解，得到所需的1-芳基烷基-4-氨基哌啶-3-甲酸。
可以按照以下的方案7制備式I的4-氨基哌啶，其中R1的含義為-(CHR3)m-苯基和-(CH2)n-雜芳基，其中R3、n和m如上，并且R2是-C(O)-NR4R5，其中R4和R5如上方案7
在第一反應順序中，在CuCl和乙酸存在下，將芳基胺R1與丙烯酸酯反應，形成相應的1-芳基-4-氧代-哌啶-3-甲酸酯。用乙酸銨和氰基硼氫化鈉處理該中間體，得到1-芳基-4-氨基哌啶-3-甲酸酯。4位上的游離氨基的BOC保護和隨后的酯水解產(chǎn)生游離羧酸，然后可使用該游離羧酸與胺R4R5NH偶合。然后通過用例如三氟乙酸除去BOC保護基，獲得所需的4-氨基哌啶。
本發(fā)明還涉及按照如上定義的方法制備的如上定義的式I化合物。
本發(fā)明還涉及如上定義的式I化合物作為治療活性物質(zhì)的應用，所述治療活性物質(zhì)用于治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病。
這種與DPP-IV有關的疾病為糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，和/或葡萄糖耐量減低，以及其中通常被DPP-IV鈍化的肽的作用的放大產(chǎn)生治療益處的其它病癥。另外，本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預防肥胖、代謝綜合征、β-細胞保護、自身免疫疾病如炎性腸病、軸周性腦炎、毛囊炎和類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎(Colitis Ulcerosa)、克羅恩病(Morbus Crohn)、銀屑病、扁平苔癬和/或良性前列腺肥大。所述化合物還可以用于預防AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)或用于預防轉(zhuǎn)移，特別是預防乳腺和前列腺癌向肺部轉(zhuǎn)移。此外，本發(fā)明的化合物還可以用作利尿劑并且用于治療和/或預防高血壓。
如上所述，本發(fā)明的式I化合物可以用作治療和/或預防如上定義的這些與DPP-IV有關的疾病的藥物。
本發(fā)明因此還涉及包含本發(fā)明的式I化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的式I化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是作為治療和/或預防如上定義的與DPP-IV有關的疾病的治療活性物質(zhì)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預防如上定義的與DPP-IV有關的疾病的方法，該方法包括向人或動物給藥式I化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的式I化合物在治療和/或預防如上定義的與DPP-IV有關的疾病中的應用。
在如上定義的方法和應用的上下文中，下列疾病涉及優(yōu)選實施方案糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，葡萄糖耐量減低，肥胖，和/或代謝綜合征或β-細胞保護，優(yōu)選非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低。
進行下列檢測以測定式I化合物的活性。
DPP-IV抑制劑的活性是用源自人血漿庫的天然人DPP-IV或者用重組人DPP-IV測試的。將來自不同捐獻者的人檸檬酸鹽血漿集中，在無菌條件下通過0.2微米膜過濾，并且將1ml的等分試樣激凍，在-120℃下儲存。在100μl的總試驗體積中，在比色DPP-IV測定中使用5到10μl人血漿，在熒光測定中使用1.0μl人血漿作為酶源。將限于N-端和跨膜結(jié)構(gòu)域的氨基酸31-到766的人DPP-IV序列的cDNA，克隆到Pichia pastoris中。表達人DPP-IV，并且使用常規(guī)的柱色譜，包括尺寸排阻以及陰離子和陽離子色譜，將其從培養(yǎng)基中純化出來。最終的酶制劑在SDS-PAGE用考馬斯藍染色觀察，并且顯示其純度＞95％。在比色DPP-IV試驗中使用20ng重組人DPP-IV，在熒光試驗中使用2ng重組人DPP-IV作為酶源，總試驗體積為100μl。
在熒光試驗中，使用Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(CalbiochemNo 125510)作為底物。將20mM的在10％DMF/H2O中的儲液在-20℃下儲存直至使用。在IC50測定中，使用50μM的最終底物濃度。在測定動力學參數(shù)如Km、Vmax、Ki的試驗中，底物濃度在10μM和500μM之間變化。
在比色試驗中，使用H-Ala-Pro-pNA·HCl(Bachem L-1115)作為底物。將10mM的10％MeOH/H2O中的儲液在-20℃下儲存直至使用。在IC50測定中，使用200μM的最終底物濃度。在測定動力學參數(shù)如Km、Vmax、Ki的試驗中，底物濃度在100μM和2000μM之間變化。
使用Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50B，在400nm激發(fā)波長和505nm發(fā)射波長下，每15秒測量一次熒光，連續(xù)測量10～30分鐘。通過最佳擬合線性回歸計算初速常數(shù)。
用Packard SpectraCount在405nm處檢測從比色底物釋放的pNA的吸光度，每2分鐘檢測一次，共檢測30到120分鐘。通過最佳擬合線性回歸計算初速常數(shù)。
DPP-IV活性試驗是在96孔板上，在37℃，在100μl的總試驗體積中進行的。試驗緩沖液由含0.1mg/ml BSA的pH7.8的50mM Tris/HCl和100mM NaCl組成。將測試化合物溶解在100％DMSO中，用10％DMSO/H2O稀釋到所需濃度。試驗中的最終DMSO濃度為1％(v/v)。在此濃度下，DMSO對酶的滅活＜5％。將化合物和酶預溫育(37℃下10分鐘)或者不進行預溫育。加入底物，隨后立即混和，開始酶反應。
測試化合物IC50是通過對至少5個不同化合物濃度的DPP-IV抑制進行非線性最佳擬合回歸而計算確定的。酶反應的動力學參數(shù)是用至少5個不同的底物濃度和至少5個不同的測試化合物濃度計算的。
如下表所示，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出的IC50值為0.1μM到100μM，更優(yōu)選為0.1μM到10μM。
式I的化合物和/或它們的藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑的制備可以是用本領域技術人員熟悉的方式進行的，將所述的式I化合物和/或它們的藥用鹽任選和其它有治療價值的物質(zhì)組合，連同合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式。
合適的載體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊可能不需要載體)。制備溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。
根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的日劑量為約1到1000mg，特別是約1到100mg。根據(jù)疾病的嚴重性和精確的藥物動力學曲線，可以將化合物以1個或幾個日劑量單位，例如以1到3劑量單位給藥。
藥物制劑通常包含約1-500mg、優(yōu)選1-100mg的式I化合物。
如下實施例用于更詳細地說明本發(fā)明。然而，它們不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例使用的縮寫DCM二氯甲烷；HOAc乙酸；AcOEt乙酸乙酯；DMF二甲基甲酰胺；DIPEA二異丙基乙胺(許尼希堿)；THF四氫呋喃；LAH氫化鋁鋰；CDI羰二咪唑；TFA三氟乙酸；EDClN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺HCl；HOBt1-羥基苯并三唑。
RT室溫；HV高真空。TLC薄層色譜。
實施例13-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺步驟A]1-芐基-3-丁基-哌啶-4-酮在氬氣下，在30分鐘內(nèi)向無水碳酸鉀(22.8g)和1-芐基-4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯(10g)在丙酮(125ml)中的懸浮液中加入丁基碘(13.4g，8.3ml)的丙酮(50ml)溶液。將得到的懸浮液在RT攪拌30min，然后回流12小時。將懸浮液冷卻，過濾并且真空濃縮。將殘余物溶解在DCM中，并且將溶液用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。向殘余物加入HCl水溶液(20％，100ml)并且將溶液回流24小時。蒸發(fā)溶液，并且將殘余物溶解在DCM中，用10％Na2CO3水溶液和鹽水洗滌，干燥并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用快速色譜(乙酸乙酯/己烷1∶2)純化，得到產(chǎn)物，為微黃色油狀物(6.4g)。MS(ESI)246.4(MH+)。
步驟B]3-丁基-哌啶-4-酮向1-芐基-3-丁基-哌啶-4-酮(1.3g)在HOAc/水3∶1(25ml)中的溶液加入10％炭載鈀(130mg)。通過重復抽真空/引入氣體，引入氫氣氛。將懸浮液劇烈攪拌5小時。通過dicalite過濾除去催化劑，并且將濾液真空濃縮。將油狀殘余物用10％Na2CO3水溶液處理，然后萃取到DCM中。分離有機層，用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為微黃色油狀物(680mg)，將其不經(jīng)進一步純化地使用。MS(ESI)156.2(MH+)。
步驟C]3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-酮向3-丁基-哌啶-4-酮(250mg)在DMF(5ml)中的溶液中加入DIPEA(468mg)，然后在45min內(nèi)加入(2-溴乙基)-苯(373mg)在DMF(5ml)中的溶液。將得到的混合物在RT攪拌1小時，然后加熱到60℃ 6小時。將反應混合物冷卻，用乙醚稀釋，并且將有機溶液用10％Na2CO3水溶液(兩次)和鹽水洗滌。將有機層用mgSO4干燥，過濾并且蒸發(fā)得到殘余物，將該殘余物用快速色譜(乙酸乙酯/己烷1∶3)純化，得到產(chǎn)物，為無色液體(355mg)。MS(ESI)260.4(MH+)。
步驟D]3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-酮肟將3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-酮(300mg)、NaOAc(878mg)和鹽酸羥胺(708mg)懸浮在乙醇/水(1∶1，10ml)中，并且將混合物加熱到回流5小時。將經(jīng)過該處理得到的澄清溶液冷卻，用水稀釋并且用10％Na2CO3水溶液堿化到pH10。用DCM萃取懸浮液，并且將有機層用鹽水洗滌，干燥(mgSO4)并且蒸發(fā)。該產(chǎn)物的純度足以用于下一步驟。淡黃色玻璃，順式和反式非對映異構(gòu)體的混合物(332mg)。MS(ESI)261.4(MH+)。
步驟E]3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基胺將3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-酮肟(218mg)溶解在THF(10ml)中，并且一次性加入LAH(261mg)。然后將懸浮液在RT攪拌24小時。將反應混合物小心移液到5％NaHCO3水溶液上，并且將水層用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(mgSO4)并且蒸發(fā)，得到無色油狀物。將該油狀物用快速色譜(MeOH在含1％NH4OH的DCM中的梯度)純化，得到產(chǎn)物，為順式和反式非對映異構(gòu)體(順式127mg；反式36mg)。MS(ESI)261.4(MH+)。
實施例23-丁基-1-芐基-哌啶-4-基-胺類似于實施例1合成該化合物，不同之處在于將步驟B]和C]一起省略，并且在整個合成中都帶芐基。順式和反式非對映異構(gòu)體，為無色油狀物。MS(ESI)247.4(MH+)。
實施例33-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺如實施例1所述，由1-芐基-4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯并且使用3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚作為步驟C]中的烷基化試劑合成該化合物。順式和反式非對映異構(gòu)體，為無色油狀物。MS(ESI)300.5(MH+)。
實施例43-丁基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基-1-基)-乙基]-哌啶-4-基胺如實施例1所述，由1-芐基-4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯并且使用(2-溴乙基)-3，4-二甲氧基苯作為步驟C]中的烷基化試劑合成該化合物。順式和反式非對映異構(gòu)體，為無色油狀物。MS(ESI)321.4(MH+)。
實施例53-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽步驟A]碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓在室溫下向3-丁基-1-芐基-哌啶-4-酮(9080mg)在丙酮(40ml)中的溶液緩慢加入甲基碘(6303mg)。將溶液在室溫攪拌3小時。白色固體沉淀并且將其濾出。將固體用50ml丙酮洗滌4次并且減壓干燥。蒸發(fā)濾液，將殘余物與乙酸乙酯一起攪拌。過濾白色固體，用乙酸乙酯洗滌并且真空干燥。合并兩個固體，得到碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓，為白色粉末(11200mg)。MS(ESI)204.2(M-I-)。
步驟B]3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓(306mg)在水(2ml)中的淤漿一次性進入到回流著的3，4，5-三甲氧基苯胺(929mg)和無水碳酸鉀(33mg)的乙醇(4ml)溶液中。將暗色溶液加熱到回流3小時。加入水，并且用DCM萃取反應物。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑至留下暗色油狀物，將其用快速色譜(乙酸乙酯/己烷1∶1)純化，得到產(chǎn)物，為無色油狀物(520mg)。MS(ESI)322.4(MH+)。
步驟C]3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽將上述酮(460mg)溶解在乙醇(60ml)中。加入鹽酸羥胺(109mg)和乙酸鈉(129mg)，并且將溶液在室溫攪拌1小時。在TLC對照后，加入阮內(nèi)鎳(Nr 313 Degussa B1132)，并且將反應物在氫氣氣氛下于室溫攪拌過夜。濾出催化劑并且濃縮濾液。將殘余物用硅膠色譜(DCM/MeOH/25％NH4OH水溶液95∶5∶1)純化。將分離的產(chǎn)物溶解在乙醇中并且加入1ml飽和鹽酸乙醇溶液。將溶液蒸發(fā)，得到順式-(150mg)和反式-非對映異構(gòu)體(160mg)，為淺黃色固體。MS(ESI)323.4(MH+)。
實施例63-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例5，使用步驟B]和C]，由碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和4-苯氧基-苯胺合成該化合物，不同之處在于用不同的方法代替步驟C]。
步驟C(改良方案)]3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽將3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-酮(320mg)溶解在乙醇(8ml)中。加入鹽酸羥胺(76mg)和乙酸鈉(89mg)。反應物變黃，并且將溶液在室溫攪拌2小時。TLC對照顯示E/Z-肟的形成。加入水(8ml)。向獲得的懸浮液中加入Al-Ni-合金(300mg)。緩慢加入32％氫氧化鈉水溶液(1.4ml)。反應物變暖。在加入完成后，將反應物在室溫攪拌2小時，并且濾出固體。用DCM洗滌沉淀物。用DCM萃取水溶液。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物用快速色譜(DCM/MeOH/飽和NH4OH水溶液100∶5∶1)純化。將分離的產(chǎn)物溶解在乙醇中，并且加入1ml飽和鹽酸乙醇溶液。蒸發(fā)溶液，得到順式-(117mg)和反式-非對映異構(gòu)體(52mg)，為淺黃色固體。MS(ESI)325.5(MH+)順式和反式。
實施例73-丁基-1-(5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例6合成該化合物，由碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和5-氨基-四氫化萘得到順式-和反式-非對映異構(gòu)體的混合物，為白色固體。使用快速色譜法不能分離非對映異構(gòu)體(作為游離胺)。MS(ESI)287.3(MH+)。
實施例83-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例6合成該化合物，由碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和3，4-二甲氧基-苯胺得到順式-和反式-非對映異構(gòu)體，為白色固體。MS(ESI)293.4(MH+)順式-和反式-非對映異構(gòu)體。
實施例93-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例6合成該化合物，由碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和2-萘基-胺得到順式-和反式-非對映異構(gòu)體的5/2-混合物和純的反式-非對映異構(gòu)體，為白色固體。MS(ESI)283.2(MH+)順式-和反式-非對映異構(gòu)體。
實施例103-丁基-1-萘-1-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例6合成該化合物，由碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和1-萘胺得到順式/反式-非對映異構(gòu)體的1/2-混合物，為白色固體。使用快速色譜不能分離非對映異構(gòu)體(作為游離胺)。MS(ESI)283.2(MH+)。
實施例113-丁基-1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例6合成該化合物，由碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和3，4-二氯-苯胺得到順式-非對映異構(gòu)體，為白色固體。MS(ESI)301.3(MH+)。
實施例123-丁基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例合成該化合物6，由碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和4-氯-3-三氟甲基-苯胺得到順式-非對映異構(gòu)體和順式-和反式-非對映異構(gòu)體的1/1-混合物，為白色固體。MS(ESI)335.3(MH+)順式-和反式-非對映異構(gòu)體。
實施例133-丁基-1-對-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例6合成該化合物，由碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和4-甲基-苯胺得到順式-和反式-非對映異構(gòu)體，為白色固體。MS(ESI)247.4(MH+)。
實施例143-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽和3-丁基-1-苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例6合成該化合物，由碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和3，5-二氯-4-甲基-苯胺得到順式-和順式-和反式-非對映異構(gòu)體的1/1-混合物，為白色固體。MS(ESI)301.3(MH+)。
過還原導致脫鹵的順式-和反式-苯基衍生物的形成，其在快速色譜過程中作為胺被分離出來。分離順式-和反式-非對映異構(gòu)體的鹽酸鹽，為白色固體。MS(ESI)233.3(MH+)。
實施例153-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例6合成該化合物，由碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和3-甲氧基-5-三氟甲基-苯胺得到順式-和反式-非對映異構(gòu)體的混合物和順式-非對映異構(gòu)體，為白色固體。MS(ESI)331.4(MH+)。
實施例163-丁基-1-環(huán)己基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例6合成該化合物，由碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和環(huán)己胺得到順式-和反式-非對映異構(gòu)體的混合物，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ2.81-2.65(m，2H)，2.60-2.00(m，5H)，1.74-1.60(m，5H)，1.60-1.40(m，3H)，1.40-1.00(10 H)，0.87(t，3H)。
實施例171-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-丁基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例6合成該化合物，由碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和3，5-二(三氟甲基)-苯胺得到順式-和反式-非對映異構(gòu)體的混合物，為白色固體。MS(ESI)369.3(MH+)。
實施例183-丁基-1-(6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例6合成該化合物，由碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基胺得到順式-和反式-非對映異構(gòu)體，為白色固體。1H NMR(DMSO，順式-非對映異構(gòu)體)δ7.47(d，2H)，7.38(t，2H)，7.32(t，1H)，6.97(d，1H)，6.89(d，1H)，6.82(s，1H)，3.67(s，3H)，3.07(dd，2H)，2.98(m，2H)，2.86(dd，1H)，1.62(m，3H)，1.29(m，6H)，0.88(t，3H).1H NMR(DMSO，反式-非對映異構(gòu)體) 7.47-7.20(m，8H)，3.62(s，3H)，3.54(br d，2H)，2.64(m，2H)，2.36(m，1H)，1.79(m，3H)，1.33(m，6H)，0.88(t，3H)。
實施例191-二苯甲基-3-丁基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例6合成該化合物，由(外消旋)-碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓和二苯基甲胺得到順式/反式-非對映異構(gòu)體的1/1-混合物，為白色固體。1H NMR(DMSO)δ7.37(m，4H)，7.27(m，4H)，7.16(t，2H)，4.26 & 4.22(2s，1H)，2.81-2.73(m，3H)，2.48-2.08(m，3H)，1.56-1.05(m，8H)，0.84 & 0.77(2t，3H)。
實施例203-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺]步驟A]3-苯乙基氨基-丙酸乙酯將苯乙胺(10g)溶解在EtOH(50m1)中，然后在氬氣下于RT滴加丙烯酸乙酯(8.3g)處理。將得到的混合物攪拌過夜，并且蒸發(fā)和真空干燥。將殘余物(18.9g)不經(jīng)進一步純化地使用。無色液體，MS(ESI)222.3(MH+)。
步驟B]3-(苯乙基-苯乙?；?氨基)-丙酸乙酯將3-苯乙基氨基-丙酸乙酯(8.0g)溶解在無水吡啶(12ml)中，并且通過冰浴冷卻到0℃。然后在10min內(nèi)滴加苯乙酰氯(1.5ml)；獲得黃色懸浮液。然后將混合物加熱到60℃ 2.5小時，冷卻到RT，然后攪拌過夜。將混合物倒入含25％HCl的冰/水中，并且用乙酸乙酯萃取水層。分離有機層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜(乙酸乙酯/己烷1∶4)純化，得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(3.9g)。MS(ESI)340.4(MH+)。
步驟C]1-苯乙基-3-苯基。哌啶-2，4-二酮在氬氣下，在RT下將氫化鈉(1.1g，50％，在礦物油中)懸浮在乙醚(40ml)中。分批加入3-(苯乙基-苯乙酰基-氨基)-丙酸乙酯(2.5g)，接著加入無水EtOH(0.5ml)。將得到的混合物回流2小時，冷卻并且倒入和水/冰/1NHCl中。用乙酸乙酯萃取水層，并且將有機層分離，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜(乙酸乙酯/己烷1∶1，然后DCM/MeOH 95∶5)純化，得到所需的產(chǎn)物，為淡黃色泡沫(801mg)。MS(ESI294.4(MH+)。
步驟D]1-苯乙基-3-苯基-哌啶-2，4-二酮4-肟將1-苯乙基-3-苯基-哌啶-2，4-二酮(781mg)、乙酸鈉(1.15g)和鹽酸羥胺(925mg)懸浮在EtOH/水1∶1(25ml)中，并且將混合物回流4小時。然后將混合物倒入冰/水/1N NaOH中，并且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥并且蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其用快速色譜(DCM/MeOH/NH4OH98∶2∶0.25)純化，得到白色泡沫形式的化合物(489mg)。MS(ESI)309.4(MH+)。
步驟E]1-苯乙基-3-苯基-哌啶-4-基胺在氬氣下將1-苯乙基-3-苯基-哌啶-2，4-二酮4-肟(480mg)溶解在無水乙醚(30ml)中。一次性加入LAH(473mg)，并且將得到的懸浮液回流過夜。將混合物小心倒入1M酒石酸鉀鈉水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并且蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜(MeOH在含0.25％NH4OH的DCM中的梯度，然后DCM/MeOH/NH4OH85/15/0.25)純化，得到所述化合物，為無色油狀的順式非對映異構(gòu)體(95mg)和反式非對映異構(gòu)體(101mg)。MS(ESI)281.4(MH+)。
實施例213-苯基-1-芐基-哌啶-4-基-胺]根據(jù)實施例20，步驟B]至E]，由3-芐基氨基-丙酸乙酯和苯乙酰氯合成該化合物。順式和反式非對映異構(gòu)體，為黃色油狀物。MS(ESI)326.4(MH+)。
實施例224-甲基-1′-苯乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶-4′-基胺根據(jù)實施例20，步驟A]至E]，由苯乙胺和丙烯酸乙酯制備該化合物，但是使用改進的偶合步驟B]，其中使用(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酸代替相應的酰氯。
步驟A](4-甲基-吡啶-2-基)-乙酸將(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(1.0g)-按照Chem.Parm.Bull.32(12)，1984，4866-4872制備-溶解在乙醇(30ml)中，并且用1M NaOH乙醇溶液(5.83ml)處理。將混合物回流4小時，冷卻并且真空蒸發(fā)。將殘余物溶解在水(50ml)中，用1M HCl將pH調(diào)節(jié)到3.0。蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮在乙醇(150ml)中并且過濾。將澄清的濾液蒸發(fā)至干，并且將殘余物真空干燥，得到淡黃色固體(1.0g)。NMR(DMSO-d6)8.65(d，1H)；7.72(s，1H)，7.68(d，1H)，4.04(s，2H)，2.49(s，3H)。
步驟B]3-{[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰基]-苯乙基-氨基}-丙酸乙酯將(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酸(1.0g)、羰二咪唑(CDI，1.07g)和DIPEA(0.856g)加入到THF(15ml)中，并且將淡棕色懸浮液在RT攪拌1小時。向?qū)⒒旌衔镏械渭?-苯乙基氨基-丙酸乙酯(0.898g)，并且將得到的混合物在55°攪拌過夜。將混合物倒入冰/水中，并且將pH調(diào)節(jié)到5.0。用乙酸乙酯萃取混合物，并且將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜(乙酸乙酯/己烷2∶1)純化，得到所需的產(chǎn)物，為淡棕色液體(0.462g)。MS(ESI)355.0(MH+)。
以順式和反式非對映異構(gòu)體形式獲得該反應順序的最終產(chǎn)物，黃色油狀物。MS(ESI)296.4(MH+)。
實施例233-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基胺按照實施例22，由苯乙胺、丙烯酸乙酯和(3-氯-苯基)乙酸制備該化合物。以順式和反式非對映異構(gòu)體形式獲得所需的化合物，為黃色油狀物。MS(ESI)315.1(MH+)。
實施例243-(3-氯-苯基)-1-芐基-哌啶-4-基胺根據(jù)實施例20，步驟B]至E]，由3-芐基氨基-丙酸乙酯和(3-氯-苯基)乙酰氯合成該化合物。以順式-和反式-非對映異構(gòu)體的混合物形式獲得所需的化合物，為黃色油狀物。MS(ESI)301.2(MH+)。
實施例253-(3-甲基-苯基)-1-芐基-哌啶-4-基胺根據(jù)實施例20，步驟B]至E]，由3-芐基氨基-丙酸乙酯和(3-甲基-苯基)乙酰氯合成該化合物。以順式-和反式-非對映異構(gòu)體的混合物形式獲得所需的化合物，為黃色油狀物。MS(ESI)281.3(MH+)。
實施例263-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基胺按照實施例20，由丙烯酸乙酯、2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙胺和(3-氯-苯基)乙酰氯制備該化合物。以順式和反式非對映異構(gòu)體形式獲得所需的化合物，為黃色油狀物。MS(ESI)375.2(MH+)。
實施例271-芐基-3-噻吩-2-基-哌啶-4-基胺類似于實施例20，步驟B]to E]，由3-芐基氨基-丙酸乙酯和噻吩-2-乙酰氯制備該化合物。以反式-非對映異構(gòu)體形式獲得所需的化合物，為黃色油狀物。MS(ESI)273.2(MH+)。
實施例283-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽步驟A]碘化1-芐基-1-甲基-4-氧代-3-鄰-甲苯基-哌啶鎓在室溫向1-芐基-3-鄰-甲苯基-哌啶-4-酮(5165mg)的丙酮(25m1)溶液中緩慢加入甲基碘(3048mg)。將溶液在室溫攪拌過夜。白色固體沉淀，并且將其濾出。將固體用50ml丙酮洗滌4次并且減壓真空干燥。蒸發(fā)濾液，并且將殘余物與乙酸乙酯一起攪拌。將白色固體過濾，乙酸乙酯洗滌并且真空干燥。合并兩個固體，得到碘化1-芐基-3-丁基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓，為微黃色固體(4400mg)。MS(ESI)294.3(M-I-)。
步驟B]3-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮將碘化1-芐基-1-甲基-4-氧代-3-鄰-甲苯基-哌啶鎓(1000mg)在水(5ml)中的淤漿一次性加入到回流著的3，4，5-三甲氧基苯胺(395mg)和無水碳酸鉀(37mg)的乙醇(10ml)溶液中。將反應物加熱到回流過夜。加入水，并且用DCM萃取反應物4次。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑，留下紅棕色油狀物，將其用快速色譜(乙醚)純化，得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(600mg)。MS(ESI)356.2(MH+)。
步驟C]3-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽將3-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮(300mg)溶解在乙醇(8ml)中。加入鹽酸羥胺(64mg)和乙酸鈉(76mg)。溶液由黃色變棕色懸浮液。在室溫攪拌3小時后，加入水(8ml)。獲得懸浮液，向其加入Al-Ni-合金(300mg)。緩慢加入32％氫氧化鈉水溶液(1.4ml)；觀察到反應混合物變暖。在加入完成后，將反應物在室溫攪拌2天，并且濾出固體。用DCM洗滌沉淀物。并且用DCM萃取水溶液。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物用快速色譜(DCM/MeOH/飽和MH水溶液100∶5∶1)純化。將分離的產(chǎn)物溶解在乙醇中，并且加入1ml飽和鹽酸乙醇溶液。蒸發(fā)溶液，得到順式-非對映異構(gòu)體(76mg)，白色固體形式的順式-和反式-非對映異構(gòu)體(170mg)和反式-非對映異構(gòu)體(40mg)的混合物。MS(ESI)357.3(MH+)。
實施例291-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-間-甲苯基-哌啶-4-基胺鹽酸鹽步驟A]1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮將碘化1-芐基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓(9270mg)、3，4-二甲氧基苯胺(3900mg)和無水碳酸鉀(437mg)在乙醇(90ml)/水(45ml)中的淤漿加熱到回流6小時。加入另外的碳酸鉀(200mg)，并且將反應物加熱到100℃過夜。向反應物混合物中加入水(50ml)，然后用DCM萃取3次。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且真空蒸發(fā)溶劑，留下粗產(chǎn)物，為暗色油狀物。將殘余物用柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝1∶1)純化，得到產(chǎn)物，為黃色固體(3700mg)。MS(ESI)236.1(MH+)。
步驟B]1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-間-甲苯基-哌啶-4-酮在氬氣下將乙酸鈀(23.8mg)、叔丁醇鈉(306mg)和1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮溶解在無氧四氫呋喃(3ml)中。將混合物立即脫氣。在加入3-溴甲苯(363mg)和三(叔丁基)膦(25.8mg)后，將混合物在50℃攪拌過夜。仍剩余一些原料。因此將反應物加熱到70℃ 2小時。在冷卻后，用乙酸乙酯稀釋混合物。將其用1N鹽酸鹽水溶液、水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮。將殘余物用柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到產(chǎn)物，為黃色油狀物(186mg)。MS(ESI)326.3(MH+)。
步驟C]1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-間-甲苯基-哌啶-4-基胺鹽酸鹽將1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-間-甲苯基-哌啶-4-酮(169mg)溶解在乙醇(4ml)中。加入鹽酸羥胺(40mg)和乙酸鈉(47mg)。澄清的黃色溶液變成懸浮液。在室溫攪拌3小時后，加入水(4ml)。獲得懸浮液，向其加入Al-Ni-合金(150mg)。緩慢加入32％氫氧化鈉水溶液(0.7ml)；觀察到反應混合物變暖。在加入完成后，將反應物在室溫攪拌2天，并且濾出固體。將沉淀物用DCM洗滌。用DCM萃取該水溶液。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且蒸發(fā)溶劑。將殘余物用快速色譜(DCM/MeOH/飽和NH3水溶液100∶5∶1)純化。將分離的產(chǎn)物溶解在乙醇中，并且加入1ml飽和鹽酸乙醇溶液。蒸發(fā)溶液，得到順式-非對映異構(gòu)體(15mg)，白色固體形式的反式-和順式-非對映異構(gòu)體(144mg)和反式-非對映異構(gòu)體(6mg)的混合物。MS(ESI)327.3(MH+)。
實施例301-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-對-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例29的步驟B]和C]合成該化合物，由1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮和4-溴-甲苯，得到順式-和反式-非對映異構(gòu)體的混合物，為白色固體。在步驟B]中，以在四氫呋喃中的溶液形式加入芳基溴和三(叔丁基)膦，并且將反應在70℃進行5小時。通過快速色譜法不能實現(xiàn)非對映異構(gòu)體(游離堿)的分離。MS(ESI)327.3(MH+)。
實施例311-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-哌啶-4-基胺鹽酸鹽類似于實施例30合成該化合物，由1-(3，4--二甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮和4-溴-鄰-二甲苯得到順式/反式-非對映異構(gòu)體的混合物，為白色固體。通過快速色譜法不能實現(xiàn)非對映異構(gòu)體(游離堿)的分離。MS(ESI)341.3(MH+)。
實施例321-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽類似于實施例30合成該化合物，由1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮和4-溴-茴香醚得到順式/反式-非對映異構(gòu)體的混合物，為白色固體。通過快速色譜法不能實現(xiàn)非對映異構(gòu)體(游離堿)的分離。MS(ESI)343.3(MH+)。
實施例331′-(3，4-二甲氧基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶-4′-基胺類似于實施例30合成該化合物，由1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-酮和2-溴-吡啶得到順式/反式-非對映異構(gòu)體的混合物，為白色固體。通過快速色譜法不能實現(xiàn)非對映異構(gòu)體的分離。MS(ESI)314.3(MH+)。
實施例34((3R，S)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮步驟A](3R，4S)-4-芐氧羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯將(3R，4S)-4-氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(540mg，按照Duan，Jingwu等，PCT Int.Appl.(2001)，WO2001070673A2)和WO 2002002525的方法合成)溶解在無水DCM中，并且加入NEt3(0.39ml)。加入氯甲酸芐酯(0.33ml)，并且將混合物在RT攪拌過夜。將反應混合物倒入冰/鹽水，并且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，干燥并且蒸發(fā)，得到殘余物，將其用快速色譜(乙酸乙酯在庚烷中的梯度)純化，得到無色膠狀物(598mg)。MS(ESI)393.2(MH+)。
步驟B](3R，4S)-4-甲氧羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯將(3R，S)-4-芐氧羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(580mg)溶解在THF(20ml)中，并且加入1M的LiOH水溶液(3.0ml)。將混合物在RT攪拌20小時。將溶液倒入含2M HCl(2.5ml)的冰/鹽水中。用乙酸乙酯萃取水層，并且將有機層分離，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且蒸發(fā)。將殘余物在高真空下干燥，得到無色泡沫(558mg)。MS(ESI)377.3(MH+)。
步驟C](3R，4S)-4-芐氧羰基氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯將(3R，4S)-4-甲氧羰基氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯(557mg)溶解在無水DCM(20ml)中。隨后向該溶液中加入苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷鏻-六氟磷酸鹽(919mg)、三乙胺(0.47ml)和-在5分鐘后-噻唑烷(151mg)。將混合物在RT攪拌5小時。將混合物倒入冰/鹽水中，并且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜(乙酸乙酯在庚烷中的梯度)純化，得到產(chǎn)物，為白色泡沫(403mg)。MS(ESI)450.3(MH+)。
步驟D](3R，4S)-[3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸芐酯將(3R，4S)-4-芐氧羰基氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(325mg)溶解在無水DCM(12ml)中，并且滴加TFA(0.44ml)。然后將得到的混合物在RT攪拌過夜然后蒸發(fā)。將殘余物轉(zhuǎn)移到冰/鹽水中，用2N NaOH堿化到pH10并且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且蒸發(fā)，得到殘余物，將其用快速色譜純化，得到所需的產(chǎn)物，為白色泡沫(260mg)。MS(ESI)350.1MH+)。
步驟E](3R-4S)[1-苯乙基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸芐酯將(3R，4S)-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸芐酯(255mg)溶解在DMF(5ml)中并且加入DIPEA(0.28ml)。20分鐘后，在15分鐘內(nèi)加入2-(溴乙基)-苯(169mg)的DMF(4ml)溶液。將混合物在RT攪拌過夜。將反應混合物倒入冰/水/飽和Na2CO3溶液中，并且用乙酸乙酯萃取水層。將有機層用鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥并且蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜純化，得到所需的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物(308mg)。MS(ESI)454.2(MH+)。
步驟F](3R，4S)-(4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮在氬氣下，在RT下將(3R，4S)-[1-苯乙基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸芐酯(216mg)用33％HBr的乙酸(2.5ml)溶液處理2小時。加入乙醚(15ml)，將得到的懸浮液冷卻到-10℃并且攪拌1小時。然后傾倒溶劑，并且用少量的EtOH洗滌固體。然后將殘余物溶解在水(用濃NH4OH將pH調(diào)節(jié)到10)中，將水層用NaCl飽和并且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且蒸發(fā)，得到殘余物，將其用快速色譜(MeOH在含0.5％NH4OH的DCM中的梯度)純化，得到所需的產(chǎn)物，為淡黃色油狀物(92mg)。MS(ESI)320.1MH+)。
實施例35((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮如實施例34所述，由相反的對映體(3S，4R)-4-氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯、噻唑烷和2-(溴乙基)-苯獲得該物質(zhì)。黃色油狀物。MS(ESI)320.4(MH+)。
實施例36[((3S，4R)-4-氨基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮如實施例34所述，由相反的對映體(3S，4R)-4-氨基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯、噻唑烷和2-(2-溴-乙基)-吡啶(按照Synthesis，5，1987，452-455合成)獲得該物質(zhì)。黃色油狀物。MS(ESI)321.4(MH+)。
實施例371-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙酮]按照實施例34獲得該物質(zhì)，但是采用改進的步驟E]和F]步驟E][1-苯乙?；?3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸甲酯將3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸芐酯(250mg)溶解在無水DCM(8ml)中，并且加入DIPEA(0.184ml)。將混合物在-15℃(冰/鹽浴)攪拌20min，然后滴加苯乙酰氯(0.104ml)。將混合物溫熱到0℃并且攪拌30min。將反應混合物倒入冰/水/飽和NaHCO3溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并且真空蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜純化，得到所需的產(chǎn)物[1-苯乙?；?3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸甲酯(304mg)，為白色泡沫。MS(ESI)468.1(MH+)。
步驟F]1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙酮如實施例34，步驟F]所述進行反應，由[1-苯乙?；?3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸甲酯(295mg)和HBr的HOAc(3ml)溶液，但是采用改進的純化步驟將產(chǎn)物用制備型HPLC(RPC18，CH3CN在含0.05％甲酸的水中的梯度)純化。將合適的餾分蒸發(fā)，得到所需的甲酸鹽形式的產(chǎn)物，為白色固體(12mg)。MS(ESI)334.4(MH+，游離堿)。
實施例381-[(3S-4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-噻吩-2-基-乙酮按照實施例37用合適的試劑獲得該物質(zhì)無色膠狀物MS(ESI)340.4(MH+，游離堿)。
實施例393[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮步驟A]4-氨基-1-芐基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-甲酸甲酯將外消旋-1-芐基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲酯(25g)懸浮在100ml的25％氫氧化銨中并且加熱到50℃，歷時18h。將混合物用冰冷卻，然后分幾次加入NaBH4(1g)。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌18h，將混合物在冷卻下用水/冰稀釋，并且用AcOEt萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到棕色油狀物。將其用柱色譜(硅膠，庚烷/AcOEt，1/1)純化并且沉淀(AcOEt/庚烷)，得到12.1g(56％)白色固體形式的標題化合物，和6g(25％)的硼酸鹽形式的標題化合物。
4-氨基-1-芐基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-甲酸甲酯MS247.2(M+H)+NMR(DMSO，1H，400MHz，δ，TMS)2.28(t，2H)，2.46(t，2H)，2.99(s，2H)，3.49(s，3H)，3.53(s，2H)，7.22-7.34(m，5H)，6.90和7.80(2s.大，2H)。4-氨基-1-芐基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-甲酸甲酯；BH3鹽MS247.2(M+H)+NMR(DMSO，1H，400MHz，δ，TMS)2.45-2.60(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，2.92-3.02(m，1H)，3.30-3.45(2d，2H)，3.53(s，3H)，3.80-4.00(2d，2H)，7.31-7.40(m，5H)，6.90和7.80(2s.大，2H)。
步驟B]外消旋-4-氨基-1-芐基-哌啶-3-甲酸乙酯將4-氨基-1-芐基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-甲酸甲酯BH3鹽在含25％NaOH的乙醇中加熱。在50℃加熱72h后，將混合物冷卻，用水/冰洗滌并且用AcOEt萃取。將萃取物用鹽水洗滌并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到黃色油狀物。在氬氣氣氛下，在10℃向4-氨基-1-芐基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-甲酸甲酯(21g)在200ml THF中的懸浮液中加入50ml TFA。在0℃攪拌15min后，在10℃于75min內(nèi)加入NaBH4(6.43g)。將混合物在0℃再攪拌90min。在加入100ml飽和NH4Cl后，將溶液用CH2Cl2萃取兩次。將合并的萃取物用水/冰和鹽水洗滌，并且用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物的黃色油狀物，將其不經(jīng)純化地用于下一步驟。
步驟C](3S，4R)和(3R，4S)-1-芐基-4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-3-甲酸乙酯以及(3S，4S)和(3R，4R)-1-芐基-4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-3-甲酸乙酯將外消旋-4-氨基-1-芐基-哌啶-3-甲酸乙酯(80.7mMol，21g)和在200ml CH2Cl2中的BOC2O(20.5g)在環(huán)境溫度攪拌17h。蒸發(fā)溶液，并且進行色譜分離(硅膠，AcOEt/庚烷，1/1)，得到7.05g外消旋的反式異構(gòu)體，1.88g外消旋得順式異構(gòu)體和13.87g外消旋的非對映異構(gòu)體混合物。
(3S，4R)和(3R，4S)-1-芐基-4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-3-甲酸乙酯MS363.3(M+H)+NMR(DMSO，1H，400 MHz，δ，TMS)1.11(t，3H)，1.36(s，9H)，1.65-1.71(m，2H)，2.30-2.37(m，2H)，2.49-2.55(m，1H)，2.63-2.80(m，2H)，3.38(d，1H)，3.51(d，1H)，3.80-3.92(m，1H)，4.02(q，2H)，6.60(slarge，1H)，7.21-7.32(m，5H)。
(3S，4S)和(3R，4R)-1-芐基-4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-3-甲酸乙酯MS363.3(M+H)+NMR(DMSO，1H，400 MHz，δ，TMS)1.13(t，3H)，1.35(s，9H)，1.40-1.50(m，1H)，1.62-1.71(m，1H)，1.97-2.11(m，2H)，2.43-2.50(m，2H)，2.74-2.83(m，2H)，3.45(s，2H)，3.95-4.04(m，2H)，6.85(d，1H)，7.22-7.33(m，5H)。
步驟D](3R，4R)和(3S，4S)4-叔丁氧羰基氨基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸乙酯將(3S，4S)和(3R，4R)-1-芐基-4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-3-甲酸乙酯(700mg)和200mg ofPd/C(10％)在10ml EtOH和1ml許尼希堿中的懸浮液在22℃/1巴氫化過夜。過濾懸浮液，蒸發(fā)濾液，并且將殘余物用柱色譜(硅膠，AcOEt)純化，得到淺黃色固體(538mg)。向0℃的上述產(chǎn)物(272mg)和3，4-二甲氧基苯乙醛(CAS 5703-21-9，191mg)的乙醇溶液中加入8M的吡啶-硼烷-配合物溶液(0.5ml)。在0℃攪拌2h和在環(huán)境溫度攪拌3h后，將混合物用水/冰稀釋并且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到油狀物，將其用柱色譜(硅膠，AcOEt)純化，得到196mg(45％)標題化合物，為黃色油狀物。
MS437.4(M+H)+NMR(DMSO，1H，400 MHz，δ，TMS)1.14-1.23(m，3H)，1.36(s，9H)，1.40-1.52(m，1H)，1.65-1.71(m，1H)，2.02(ddd，1H)，2.12(ddd.1H)，2.42-2.50(m，2H)，2.58-2.69(m，2H)，2.85(d，1H)，2.98(d，1H)，3.45-3.57(m，1H)，3.62-3.72(m，1H)，3.70(s，3H)，3.72(s，3H)，4.02(q，2H)，6.70(dd，1H)，6.81-6.86(m，3H)。
步驟E](3R，4R)和(3S，4S)-4-氨基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸乙酯將(3R，4R)和(3S，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸乙酯(24mg)在1ml TFA中的溶液在0℃攪拌1h。將混合物倒在1M NaOH/冰上并且用AcOE萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到油狀物，將其用柱色譜(Isolute SPEFlash NH210g，AcOEt/庚烷，1/2)純化，得到9mg(50％)的標題化合物。
MS337.4(M+H)+步驟F](3R，4R)和(3S，4S)-4-氨基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸將(3R，4R)和(3S，4S)-4-氨基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸乙酯(262mg)和氫氧化鋰(166mg)的5ml THF溶液、5ml MeOH和1mlH2O在環(huán)境溫度下攪拌24h。將混合物用pH7緩沖液稀釋并且用AcOEt萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌并且用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到油狀物，將其用柱色譜(Isolute SPE Flash NH2，AcOEt)純化并且沉淀(AcOEt/庚烷)，得到90mg(37％)的標題化合物，為白色固體。
MS309.2(M+H)+NMR(DMSO，1H，400 MHz，δ，TMS)1.92-2.02(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.75-3.10(2m，6H)，3.35-3.48(m，2H)，3.55-3.62(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，3.71(s，3H)，3.75(s，3H)，6.76(dd，1H)，6.85-6.90(m，2H)，8.3-8.7(s.寬，3H)。
實施例403[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮步驟A]外消旋-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯將3，4-二甲氧基苯胺(12g)、氯化銅(I)(1.7g)、乙酸(9ml)和乙基丙烯酸(26ml)的混合物在140℃加熱1 7小時，用冰冷卻，用CH2Cl2稀釋，并且用水、10％氫氧化銨、水和鹽水順序洗滌。將有機層用mgSO4干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過色譜法(硅膠，AcOEt/庚烷，1/1)得到黃色油狀物(22.8g)，將其溶解在50ml二甲苯中并且加入乙醇鈉(4.42g)。然后，將懸浮液在40℃攪拌2h，冷卻，用AcOEt稀釋并且用水和鹽水洗滌。水相用AcOEt萃取兩次，有機層用mgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)和色譜分離(硅膠，AcOEt/庚烷，1/3)，得到標題化合物，為白色固體(13.53g，68％)。
MS308.2(M+H)+步驟B]外消旋-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-甲酸乙酯將外消旋-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氧代-哌啶-3-甲酸乙酯(640mg)和乙酸銨(3g)在10ml甲醇中的懸浮液在RT攪拌18h，然后加入氰基硼氫化鈉(2g)。在RT下18h后，將混合物用AcOEt稀釋，用水和鹽水洗滌兩次。有機層用mgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)并且色譜分離(硅膠，AcOEt/庚烷，1/1)，得到標題化合物(450mg，70％)。
步驟C]外消旋-4-叔丁氧羰基氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-甲酸乙酯將外消旋-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-甲酸乙酯(6.47g)和Boc2O(5.02g)的50ml CH2Cl2溶液在RT攪拌24h，然后用AcOEt稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機層用mgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)并且色譜分離(硅膠，AcOEt/庚烷，1/1)，得到標題化合物，為順式-和反式-非對映異構(gòu)體的混合物(4.50g，53％)。
MS409.4(M+H)+步驟D]外消旋-4-叔丁氧羰基氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-甲酸向外消旋-4-叔丁氧羰基氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-甲酸乙酯(170mg)的2ml THF溶液中加入1ml 1M NaOH和氫氧化鋰(100mg)。將懸浮液在RT攪拌22h，用水稀釋并且用叔丁基甲基醚萃取兩次。將水層酸化到pH4，用NaCl飽和，然后用3份AcOEt萃取產(chǎn)物。將有機層用mgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)并且色譜分離(硅膠，AcOEt)，得到標題化合物(38mg，55％)。
MS381.3(M+H)+步驟E][(3S，4R)和(3R，4S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯和[(3S，4S)和(3R，4R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯向冰冷卻下的外消旋-4-叔丁氧羰基氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-甲酸(200mg)的乙腈(5ml)溶液中加入許尼希堿(0.5ml)、EDCI(191mg)，HOBT(135mg)和噻唑烷(0.3ml)。將反應混合物在0℃攪拌3h并且在RT保持24h，用AcOEt稀釋，5％NaHCO3和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥并且濃縮。將粗產(chǎn)物用AcOEt使用的硅膠色譜純化，得到[(3S，4R)和(3R，4S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(73mg)和[(3S，4S)和(3R，4R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(81mg)。
MS(M+H)+452.4。
步驟F][(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮在0℃下將[(3S，4R)和(3R，4S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg)用2ml TFA處理1小時。將反應混合物用AcOEt稀釋，1M NaOH和鹽水洗滌，將有機層用mgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)并且色譜分離(Isolute Flash SPE NH2，AcOEt)，得到[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮(23mg)。MS352.1(M+H)+NMR(DMSO，1H，400MHz，δ，TMS，110℃)1.70-1.78(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.98-3.04(m，3H)，3.12-3.20(m，3H)，3.27-3.36(m，2H)，3.68(s，3H)，3.76(s，.3H)，3.74-3.80(m，2H)，4.55(d，2H)，6.42(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.79(d，1H)。
實施例413[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮由實施例40的步驟E分離出的外消旋的反式-異構(gòu)體，使用與實施例40的步驟F相同的程序獲得該物質(zhì)，得到28mg標題化合物。
MS352.1(M+H)+NMR(DMSO，1H，400MHz，δ，TMS，110℃) 1.40-1.55(m，1H)，1.78-1.86(m，1H)，2.55-2.90(m，4H)，2.90-3.01(m，1H)，3.03(t，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.68(s，3H)，3.76(s，.3H)，3.74-3.90(2m，2H)，4.59-4.65(m，2H)，6.42(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.79(d，1H)。
實施例423[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氫吡咯-1-基)-3-基-甲酮類似于實施例40，步驟E和F，使用2，5-二氫-吡咯制備該物質(zhì)。
MS332.2(M+H)+實施例433[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氫吡咯-1-基)-3-基-甲酮類似于實施例40，步驟E和F，使用2，5-二氫-吡咯制備該物質(zhì)。
MS332.2(M+H)+
蓋侖制劑實施例實施例A可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的薄膜包衣片劑
將活性成分過篩并和微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液將混合物造粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并擠壓，得到分別重120或350mg的核。將該核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液涂覆。
實施例B可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的膠囊劑
將所述組分過篩并混合，然后裝入2號膠囊中。
實施例C注射液可以具有如下組成
將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調(diào)到5.0。加入余量的水將體積調(diào)到1.0ml。使用適當過量的該溶液，將其過濾，裝入小瓶中并滅菌。
實施例D可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的軟明膠膠囊
將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，將混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充后的軟明膠膠囊按照通常的程序進行處理。
實施例E可以用常規(guī)方式制備含有如下成分的小藥囊
將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液將其制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混合，并裝入小藥囊中。
權(quán)利要求
1.式I化合物， 其中R1選自苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、低級烷氧基、苯基、苯氧基、鹵素或低級鹵代烷基獨立地單、雙或三取代；萘基，所述萘基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；四氫萘基；C3-7-環(huán)烷基；-(CHR3)m-苯基，其中m是1、2或3，并且苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代，并且其中R3獨立地選自氫、低級烷基或苯基；-(CH2)n-雜芳基，其中n是1、2或3；-(CH2)n-雜芳基，其中n是1、2、3，并且雜芳基被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；-C(O)-CH2-雜芳基；和-C(O)-CH2-雜芳基，其中雜芳基被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；R2選自低級烷基、低級鹵代烷基；苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；萘基，所述萘基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；-COOH；-C(O)-NR4R5；其中R4和R5是低級烷基，或者與它們所連的氮原子一起形成4-、5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有選自O、N或S的另外的雜原子；及其藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1選自苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；萘基，所述萘基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；-(CHR3)m-苯基，其中m是1或2，并且苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代，并且其中R3是氫；-(CH2)n-雜芳基，其中n是1或2；-(CH2)n-雜芳基，其中n是1或2，并且雜芳基被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代，-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；-C(O)-CH2-雜芳基；和-C(O)-CH2-雜芳基，其中雜芳基被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1選自苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；萘基，所述萘基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；和-(CHR3)m-苯基，其中m是1或2，并且苯基是未取代的或被低級烷氧基單、雙或三取代，并且其中R3是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項的式I化合物，其中R1是被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1是-(CH2)n-雜芳基，其中n是1或2；或-(CH2)n-雜芳基，其中n是1或2，并且雜芳基被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1是-C(O)-CH2-苯基，其中苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷氧基、苯基或苯氧基獨立地單、雙或三取代；或者-C(O)-CH2-雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項的式I化合物，其中R2選自低級烷基；苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；雜芳基，所述雜芳基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代；和-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與它們所連的氮原子一起形成5元的雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有選自O、N或S的另外的雜原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項的式I化合物，其中R2是正丁基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項的式I化合物，其中R2是苯基，所述苯基是未取代的或被低級烷基、鹵素、鹵代烷基和低級烷氧基獨立地單、雙或三取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項的式I化合物，其中R2是吡啶基和噻吩基，其中吡啶基和噻吩基是未取代的或被低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或低級烷氧基獨立地單、雙或三取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項的式I化合物，其中R2是-C(O)-NR4R5，其中R4和R5與它們所連的氮原子一起形成5元的雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有選自O、N或S的另外的雜原子。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11的式I化合物，其選自(順式)-3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(反式)-3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(順式)-3-丁基-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(反式)-3-丁基-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(順式)-3-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺，(反式)-3-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺，(順式)-3-丁基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基-1基)-乙基]哌啶-4-基胺，(反式)-3-丁基-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基-1基)-乙基]哌啶-4-基胺，(順式)-3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺，(反式)-3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-3-丁基-1-(5，6，7，8-四氫-萘-1基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-萘-1-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-對-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-1-對-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-4-甲基-1-苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-4-甲基-1-苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-環(huán)己基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-1-(6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-二苯甲基-4-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(反式)-3-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(順式)-3-苯基-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(反式)-3-苯基-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-甲基-1′-苯乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶-4′-基-胺，(順式)-3-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-3-(3-氯-苯基)-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-3-(3-甲基-苯基)-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(順式)-3-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基-胺，(反式)-1-芐基-3-噻吩-2-基-哌啶-4-基胺(順式)-3-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-間-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-對-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1′-(3，4-二甲氧基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶-4′-基-胺，((3R，4S)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，[(3S，4R)-4-氨基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙酮，1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-噻吩-2-基-乙酮，3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-[2(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-3-甲酸，3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氫吡咯-1-基)-3-基-甲酮，3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氫吡咯-1-基)-3-基-甲酮，及其藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12的式I化合物，其選自(順式)-3-丁基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(順式)-3-丁基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基胺，(順式)-3-丁基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(4-苯氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺，(順式)-3-丁基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(反式)-3-丁基-1-萘-2-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-萘-1-基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-對-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-(3，5-二氯-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-4-甲基-1-苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-丁基-1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-丁基-1-(6-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式)-3-苯基-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-甲基-1′-苯乙基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶-4′-基-胺，(順式)-3-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-3-(3-氯-苯基)-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-3-(3-甲基-苯基)-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(順式)-3-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基-胺，(反式)-3-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-3-鄰-甲苯基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-間-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，(順式/反式)-1′-(3，4-二甲氧基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氫-[2，3′]聯(lián)吡啶-4′-基-胺，((3R，4S)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，[(3S，4R)-4-氨基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙酮，1-[(3S，4R)-4-氨基-3-(噻唑烷-3-羰基)-哌啶-1-基]-2-噻吩-2-基-乙酮，3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氫吡咯-1-基)-3-基-甲酮，3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-(2，5-二氫吡咯-1-基)-3-基-甲酮，及其藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～13的式I化合物，其選自(順式)-3-(3-氯-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-3-(3-氯-苯基)-1-芐基-哌啶-4-基-胺，(順式/反式)-3-(3-氯-苯基)-1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌啶-4-基-胺，(順式)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-間-甲苯基-哌啶-4-基-胺鹽酸鹽，((3S，4R)-4-氨基-1-苯乙基-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，((3S，4R)-4-氨基-1-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌啶-3-基)-噻唑烷-3-基-甲酮，3-[(3S，4R)和(3R，4S)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，3-[(3S，4S)和(3R，4R)-4-氨基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-噻唑烷-3-基-甲酮，及其藥用鹽。
15.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1～14中任一項的式I化合物的方法，該方法包括或者a)將式II化合物， 其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義，用羥胺或其鹽轉(zhuǎn)化成式III的肟， 其中R1和R2如權(quán)利要求1中定義，并且通過催化氫化或者備選地，通過用金屬氫化物還原，進一步將式III的肟還原成式I化合物，或者b)將式IV的4-氨基哌啶衍生物去保護， 其中R1和R2如上定義，并且RP是氨基保護基。
16.采用根據(jù)權(quán)利要求15的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1～14中任一項的式I化合物。
17.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1～14中任何一項的化合物以及藥用載體和/或輔劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1～14中任何一項的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1～14中任何一項的化合物，所述化合物用作治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病的治療活性物質(zhì)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1～14中任一項的化合物，所述化合物用作治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病的治療活性物質(zhì)，所述疾病如糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低、肥胖和/或代謝綜合征或β-細胞保護。
21.一種治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病的方法，所述疾病如糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低、肥胖和/或代謝綜合征或β-細胞保護，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1～14中任何一項的化合物向人或動物給藥。
22.根據(jù)權(quán)利要求1～14中任何一項的化合物在治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病中的應用。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的應用，用于治療和/或預防糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低、肥胖和/或代謝綜合征或β-細胞保護。
24.根據(jù)權(quán)利要求1～14中任何一項的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療和/或預防與DPP-IV有關的疾病。
25.根據(jù)權(quán)利要求1～14中任一項的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療和/或預防糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病和/或葡萄糖耐量減低、肥胖和/或代謝綜合征或β-細胞保護。
26.基本上如上所述的新型化合物、工藝和方法，以及這些化合物的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽，其中R
文檔編號A61K31/45GK101090888SQ200580043832
公開日2007年12月19日 申請日期2005年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月20日
發(fā)明者馬科斯·伯林格, 丹尼爾·洪齊格, 伯德·庫恩, 伯德·米歇爾·勒夫勒, 托馬斯·呂貝斯, 法比耶納·里克蘭 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司