法哌酯用于治療注意力缺陷多動癥的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及用α-苯基(哌啶-2-基)甲醇或其藥學上可接受的鹽和酯、具體地是乙酸酯衍生物、更具體地是右法哌酯治療注意力缺陷多動癥(ADHD)。另外，本發(fā)明涉及合成α-苯基(哌啶-2-基)甲醇的(S,S)對映異構(gòu)體的方法以及合成右法哌酯的方法。
【專利說明】法脈酯用于治療注意力缺陷多動癥的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及注意力缺陷多動癥的治療。

【背景技術(shù)】
[0002] 注意力缺陷多動癥（ADHD)是行為活動過度、注意遲鈍和沖動的組合。診斷基于 精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (DSM-IV TR)中定義的臨床標準。ADHD首先是不由教育、教學或社會經(jīng)濟剝奪引起的行為 表現(xiàn)的夸張、持久且連續(xù)顯現(xiàn)。
[0003] 這種病癥在兒童精神病理學中是會診的常見原因。根據(jù)研究，它在普通兒童群體 中的流行率為2%到5%。注意遲鈍的體征可能持續(xù)到兒童期之后，并且造成社交、人際關(guān) 系和情感表達困難。高達60%的患有ADHD的兒童在成人期繼續(xù)顯現(xiàn)特征性癥狀，但典型表 現(xiàn)對應于完全不同的標準（工作、人際關(guān)系、父母身份等）。研究顯示，這種病癥在成人期是 臨床顯著的，具有職業(yè)、家庭和情感表達方面的功能障礙。而且，合并癥多，并且可以使診斷 和治療變復雜。
[0004] 利他林? ( Ritalin?)(鹽酸哌醋甲酯）是目前最常開處方用于治療ADHD的藥 物，但它并不是沒有嚴重的副作用。
[0005] 當前仍需要優(yōu)選比利他林具有較低毒性的有效治療ADHD的藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明涉及α-苯基（哌啶-2-基）甲醇或其藥學上可接受的鹽或酯，其用于治 療 ADHD。
[0007] 優(yōu)選地，使用蘇式Ct -苯基（哌陡-2-基）甲醇乙酸酯（法哌酯，phacetoperane) 或其藥學上可接受的鹽。
[0008] 在一個具體實施方案中，所述法哌酯呈其右旋形式。
[0009] 在另一個具體實施方案中，所述法哌酯呈其左旋形式。
[0010] 另外，本發(fā)明提供合成α-苯基（哌啶-2-基）甲醇的（S，S)對映異構(gòu)體的方法 以及合成右法哌酯（dextrophacetoperane)的方法。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0011] 圖1是T形迷宮測試的不意圖：c0、cl和c2是閘門的界限。
[0012] 圖2顯示幼齡大鼠的行為測試的條形圖比較，所述幼齡大鼠經(jīng)受作為ADHD模型的 T形迷宮測試。它示出了"藥物治療前"階段（左側(cè)柱）、"藥物治療"階段（中間柱）和"藥 物治療后"階段（右側(cè)柱）的結(jié)果。大鼠選擇大但推遲30s的獎賞的次數(shù)是沖動水平的指 示（選擇次數(shù)越多，認為動物越不沖動）。將法哌酯與哌醋甲酯進行比較。

【具體實施方式】
[0013] 定義
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"治療"表示ADHD或其一種癥狀、具體地是注意力缺乏、活動過 度或沖動的治療性或預防性治療。這個術(shù)語包括疾病癥狀的改善。
[0015] 患有ADHD的"患者"是人類：兒童、青少年或成人。更具體地，患者是智力正常的 個體，通過智商測試評估高于80 (通過諸如WISC-IV的智力評估）。因此，個體并不表現(xiàn)任 何精神損害或發(fā)育延緩，包括與精神發(fā)育延緩（智力遲鈍）有關(guān)的行為或運動障礙，例如神 經(jīng)學來源的智力發(fā)育不全或運動機能亢奮。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，具有兩個不對稱碳的化合物的"赤式非對映異構(gòu)體"包括所述化合物 的（R，s)對映異構(gòu)體和（S，R)對映異構(gòu)體以及其外消旋混合物。
[0017] 具有兩個不對稱碳的化合物的"蘇式非對映異構(gòu)體"包括所述化合物的（R，R)對 映異構(gòu)體和（s，s)對映異構(gòu)體以及其外消旋混合物。
[0018] 在本發(fā)明中，式⑷化合物：
[0019]

【權(quán)利要求】
1. a-苯基（哌啶-2-基）甲醇或其藥學上可接受的鹽和酯，其用于治療注意力缺陷多 動癥（ADHD)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1使用的蘇式乙酸a-苯基（哌啶-2-基）甲基酯（法哌酯）或其藥 學上可接受的鹽，其用于治療ADHD。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2使用的蘇式乙酸a-苯基（哌啶-2-基）甲基酯（法哌酯）或其藥 學上可接受的鹽，其用于治療ADHD，所述法哌酯呈其右旋形式。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2使用的蘇式乙酸a-苯基（哌啶-2-基）甲基酯（法哌酯）或其藥 學上可接受的鹽，其用于治療ADHD，所述法哌酯呈其左旋形式。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項使用的a-苯基（哌啶-2-基）甲醇或其藥學上可接 受的鹽和酯、具體地是乙酸酯衍生物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療成人ADHD。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項使用的a-苯基（哌啶-2-基）甲醇或其藥學上可接 受的鹽和酯、具體地是乙酸酯衍生物或其藥學上可接受的鹽，其呈適合經(jīng)由經(jīng)口途徑施用 的形式。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6使用的a-苯基（哌啶-2-基）甲醇或其藥學上可接受的鹽和酯、 具體地是乙酸酯衍生物或其藥學上可接受的鹽，其呈適合延長釋放的形式。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6使用的a-苯基（哌啶-2-基）甲醇或其藥學上可接受的鹽和酯、 具體地是乙酸酯衍生物或其藥學上可接受的鹽，其呈適合立即釋放的微顆粒與適合延長釋 放的微顆粒的組合或混合物的形式。
9. 制備呈（S，S)對映異構(gòu)體形式的式（VI)化合物的方法，
其中，R1表示氫或保護基團， 所述方法包括用三仲丁基硼氫化物的堿金屬鹽還原式（V)化合物
10?制備乙酸a -苯基（哌啶-2-基）甲基酯的（S，S)對映異構(gòu)體（右法哌酯）或其 藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括以下步驟： _根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法制備所述呈（S，S)對映異構(gòu)體形式的式（VI)化合物，和 _乙?；鍪剑╒I)化合物，當R1是保護基團時，任選地隨后進行哌啶基團的胺官能 團的脫保護。
【文檔編號】A61K31/4458GK104363909SQ201280067749
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月29日
【發(fā)明者】埃里克·高諾法, 布魯諾·菲加代爾 申請人:公共事業(yè)救濟局-巴黎醫(yī)院