專利名稱：制備異黃酮類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異黃酮類化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
結(jié)構(gòu)通式(I)的異黃酮類化合物 式中R2＝OH，OMe，OR；R1，R3＝H，OH，OMe，OR，R為四個(gè)碳及四個(gè)碳以下的低級烷烴。
一般都具有抗癌，抗氧化作用、雌激素樣作用，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，防止心血管疾病等作用。目前，生物化工中普遍是從大豆及各種植物中提取制備。在合成工藝中主要是以1，3，5(或1，3)-三(二)羥基苯為原料與苯乙腈、苯乙酸及其羥基或烷氧基衍生物反應(yīng)生成相應(yīng)的脫氧安息香，然后環(huán)合得到相應(yīng)的異黃酮。但其缺點(diǎn)在于一方面，由于原料價(jià)格昂貴，另一方面由于酚羥基自身的活性較高，使得各步收率及總收率都較低。一般第一步收率只有40-50％，第二步環(huán)合收率一般在50-80％左右。因此原有工藝并不適合大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。而且若用苯乙腈、苯乙酸的對烷氧基衍生物與1，3，5(或1，3)-三(二)羥基苯反應(yīng)還要再多一步脫烷基過程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的合成結(jié)構(gòu)通式(I)的異黃酮類化合物的方法，以降低產(chǎn)品成本，使之更利于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的制備結(jié)構(gòu)通式(I)的異黃酮類化合物的方法
式中R2＝OH，OMe，OR；R1，R3＝H，OH，OMe，OR，R為四個(gè)碳及四個(gè)碳以下的低級烷烴。
其特征是包括以下步驟第一步將1，3，5-(或1，3-)三(二)烷氧基苯與對烷氧基苯乙腈或苯乙腈或?qū)αu基苯乙腈放入反應(yīng)器，加入醚或呋喃或芳烴有機(jī)溶劑，在ZnCl2的催化下，通入氯化氫氣體，進(jìn)行苯環(huán)上的親電取代反應(yīng)，然后在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，水解生成相應(yīng)的脫氧安息香；或?qū)?，3，5-(或1，3-)三(二)烷氧基苯與苯乙酰氯或其烷氧基衍生物或羥基衍生物在AlCl3催化劑存在下，在鹵代烴溶劑中反應(yīng)，直接生成相應(yīng)的脫氧安息香；第二步將脫氧安息香放入鹵代烴溶劑中，加入脫烷基催化劑，脫烷基催化劑的用量為脫氧安息香用量的0.5-5當(dāng)量，生成相應(yīng)的2-羥基脫氧安息香；第三步將2-羥基脫氧安息香與增碳試劑倒入反應(yīng)溶劑中，在催化劑作用下，進(jìn)行增碳關(guān)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60-160℃，生成烷氧基異黃酮；第四步在烷氧基異黃酮中加入脫烷基試劑進(jìn)行脫烷基反應(yīng)，脫去烷基得到異黃酮類化合物。
上述第一步水解所用的相轉(zhuǎn)移催化劑可以是三乙基苯甲基氯化銨、三乙基苯甲基溴化銨、四正丁基硫氫酸銨、三甲基十六烷基溴化銨、三甲基十六烷基氯化銨、四正丁基溴化銨或聚乙二醇等。
本發(fā)明中，所說的鹵代烴溶劑可以采用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二溴甲烷、1，2-二溴乙烷或氯仿等。
上述第二步中所用的脫烷基催化劑，通常為無水AlCl3。
上述第三步中所說的增碳試劑可以是HC(OEt)3(原甲酸三乙酯)、HC(OCH3)3(原甲酸三甲酯)。所說的反應(yīng)溶劑可以是吡啶，DMF或苯等。增碳關(guān)環(huán)反應(yīng)所用的催化劑為嗎啉或嗎啉-乙酸。
上述第四步脫烷基反應(yīng)所用的脫烷基試劑，一般為濃度5-99％的氫溴酸。
本發(fā)明中，為進(jìn)一步提高產(chǎn)率，可在第四步脫烷基反應(yīng)中再加入相轉(zhuǎn)移催化劑三乙基苯甲基氯化銨、三乙基苯甲基溴化銨、四正丁基硫氫酸銨、三甲基十六烷基溴化銨、三甲基十六烷基氯化銨、四正丁基溴化銨或聚乙二醇等。
本發(fā)明方法的具體合成路線如下路線一(其中的第一步為1，3，5-(或1，3-)三(二)烷氧基苯與對烷氧基苯乙腈或苯乙腈或?qū)αu基苯乙腈反應(yīng)) 路線二(其中的第一步為1，3，5-(或1，3-)三(二)烷氧基苯與苯乙酰氯或其烷氧基衍生物或羥基衍生物反應(yīng))
IR6R7R8aOHOH OH 染料木素bH OH OH 大豆甙元cOHOH HdOHOMe OMeeOHOMe OHfH OMe OHgOHOMe HII R R4R5IIIR R4R5aOMe OMe OMe a OMeOMeOMebOMe H OMe b OMeH OMecOMe OMe H c OMeOMeHIV R R4R5aOMe OMe OMebOMe H OMecOMe OMe HR4，R5＝H，OMe，OR；R6＝H，OH；R7＝OH，OMe，OR；R8＝H，OH，OMe，OR，R為四個(gè)碳及四個(gè)碳以下的低級烷烴。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下本發(fā)明所用原料易得，價(jià)廉，收率高，危險(xiǎn)性小，適合工業(yè)化生產(chǎn)；第一步反應(yīng)中，與對烷氧基苯乙腈(或苯乙腈，對羥基苯乙腈)反應(yīng)的收率由47％提高到70％以上，與對烷氧基苯乙酰氯(或苯乙酰氯，對羥基苯乙酰氯)反應(yīng)的收率可達(dá)90％以上；第二步生成相應(yīng)2-羥基脫氧安息香的收率可達(dá)94％以上；第三步反應(yīng)中可使環(huán)合收率達(dá)到84％以上；第四步反應(yīng)中，本發(fā)明使用的脫烷基試劑，可一次性脫去全部烷基得到最終產(chǎn)品Ia，Ib，Ic，收率可達(dá)97％以上，也可部分脫去烷基得到Id，Ie，If，Ig。而在相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中，一般使用HI、HI/AcOH、HBr/AcOH等作為脫烷基試劑，但除了HI可一次性脫去全部烷基外，其他試劑均為部分脫烷基試劑，不能一次性脫去全部烷基。而HI價(jià)格昂貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例如下實(shí)施例1將40g(0.238mol)1，3，5-三甲氧基苯、34g(0.231mol)對甲氧基苯乙腈、14gZnCl2、200ml乙醚溶劑加入反應(yīng)器，通HCl氣體，降溫，反應(yīng)，TLC分析至反應(yīng)物基本消失，加入三甲基十六烷基溴化銨，水解，得到粗品IIa54.2g，產(chǎn)率為74.23％；實(shí)施例2將31.6gIIa(0.1mol)、13.4gAlCl3(0.1mol)、180ml1，2-二氯乙烷加入反應(yīng)器，油浴加熱，反應(yīng)，TLC分析至有單一產(chǎn)物生成。將反應(yīng)液倒入冰水中，分液，濃縮，得粗產(chǎn)品IIIa 28.7g，粗品收率為95.03％，根據(jù)需要可用甲醇重結(jié)晶；實(shí)施例3取11.1gIIIa(36.75mmol)、10.9g原甲酸三乙酯(73.5mmol)、3ml嗎啉、80mlDMF加入反應(yīng)器，油浴加熱，反應(yīng)，TLC分析至有單一產(chǎn)物生成，停止反應(yīng)，冷卻，抽濾，得粗品IVa 9.68g，收率為84.46％，根據(jù)需要可用乙醇重結(jié)晶；實(shí)施例4取7gIVa(22.4mmol)、3.6g三乙基苯甲基氯化銨、120mlHBr試劑加入反應(yīng)器，油浴加熱，反應(yīng)，TLC分析至有單一產(chǎn)物生成，降溫、抽濾，得粗品Ia 5.9g，收率為97.4％，必要時(shí)可用甲醇重結(jié)晶。
實(shí)施例5將180.0mmol對甲氧基苯乙酰氯溶于鹵代烷二氯甲烷中，降溫，加入1，3-二甲氧基苯178.6mmol，三氯化鋁180mmol，然后，室溫?cái)嚢?，反?yīng)，TLC分析至反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒入冰水中，分液，濃縮有機(jī)相，得粗品IIb，粗品收率為94.05％；實(shí)施例6將IIb0.1mol、AlCl3 0.1mol、180ml二氯甲烷加入反應(yīng)器，其他操作同實(shí)施例2，粗品IIIb收率為94.4％，必要時(shí)可用甲醇重結(jié)晶；實(shí)施例7將實(shí)施例3中的IIIa改為IIIb，其他操作相同，粗品IVb收率為86.7％，必要時(shí)可用乙醇重結(jié)晶；實(shí)施例8將實(shí)施例4中IVa改為IVb、三乙基苯甲基氯化銨改為四正丁基溴化銨，其他操作相同，得粗品Ib，收率為97.6％，必要時(shí)可用甲醇重結(jié)晶。
權(quán)利要求
1.制備結(jié)構(gòu)通式(I)的異黃酮類化合物的方法 式中R2＝OH，OMe，OR；R1，R3＝H，OH，OMe，OR，R為四個(gè)碳及四個(gè)碳以下的低級烷烴。其特征是包括以下步驟第一步 將1，3，5-(或1，3-)三(二)烷氧基苯與對烷氧基苯乙腈或苯乙腈或?qū)αu基苯乙腈放入反應(yīng)器，加入醚或呋喃或芳烴有機(jī)溶劑，在ZnCl2的催化下，通入氯化氫氣體，進(jìn)行苯環(huán)上的親電取代反應(yīng)，然后在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，水解生成相應(yīng)的脫氧安息香；或?qū)?，3，5-(或1，3-)三(二)烷氧基苯與苯乙酰氯或其烷氧基衍生物或羥基衍生物在AlCl3催化劑存在下，在鹵代烴溶劑中反應(yīng)，直接生成相應(yīng)的脫氧安息香；第二步 將脫氧安息香放入鹵代烴溶劑中，加入脫烷基催化劑，脫烷基催化劑的用量為脫氧安息香用量的0.5-5當(dāng)量，生成相應(yīng)的2-羥基脫氧安息香；第三步 將2-羥基脫氧安息香與增碳試劑倒入反應(yīng)溶劑中，在催化劑作用下，進(jìn)行增碳關(guān)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60-160℃，生成烷氧基異黃酮；第四步 在烷氧基異黃酮中加入脫烷基試劑進(jìn)行脫烷基反應(yīng)，脫去烷基得到異黃酮類化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備異黃酮類化合物的方法，其特征在于第一步水解所用的相轉(zhuǎn)移催化劑是三乙基苯甲基氯化銨、三乙基苯甲基溴化銨、四正丁基硫氫酸銨、三甲基十六烷基溴化銨、三甲基十六烷基氯化銨、四正丁基溴化銨或聚乙二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備異黃酮類化合物的方法，其特征在于所說的鹵代烴溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二溴甲烷、1，2-二溴乙烷或氯仿。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備異黃酮類化合物的方法，其特征在于第二步中所用的脫烷基催化劑為無水AlCl3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備異黃酮類化合物的方法，其特征在于第三步中所說的增碳試劑為HC(OEt)3、HC(OCH3)3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備異黃酮類化合物的方法，其特征在于第三步中所說的反應(yīng)溶劑為吡啶、DMF或苯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備異黃酮類化合物的方法，其特征在于第三步增碳關(guān)環(huán)反應(yīng)所用的催化劑為嗎啉或嗎啉-乙酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備異黃酮類化合物的方法，其特征在于第四步脫烷基反應(yīng)所用的脫烷基試劑為濃度5-99％的氫溴酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備異黃酮類化合物的方法，其特征在于第四步脫烷基反應(yīng)再加入相轉(zhuǎn)移催化劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備異黃酮類化合物的方法，其特征在于所說的相轉(zhuǎn)移催化劑是三乙基苯甲基氯化銨、三乙基苯甲基溴化銨、四正丁基硫氫酸銨、三甲基十六烷基溴化銨、三甲基十六烷基氯化銨、四正丁基溴化銨或聚乙二醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備結(jié)構(gòu)通式(I)的異黃酮類化合物的新方法，該方法包括以下步驟第一步赫氏(Hoesch)反應(yīng)生成相應(yīng)的脫氧安息香；第二步脫烷生成相應(yīng)的2－羥基脫氧安息香；第三步增碳關(guān)環(huán)反應(yīng)，生成烷氧基異黃酮；第四步脫烷基反應(yīng)，得到異黃酮類化合物。本發(fā)明方法所用原料易得，價(jià)廉，產(chǎn)品質(zhì)優(yōu)，收率高，危險(xiǎn)性小，克服了原有工藝的不穩(wěn)定性，適合工業(yè)化生產(chǎn)。式Ⅰ中R
文檔編號C07D311/00GK1544430SQ20031010867
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月12日
發(fā)明者吳純鑫, 陳英奇, 翁志學(xué) 申請人:浙江大學(xué)