專利名稱：合成培哚普利及其藥學(xué)可接受鹽的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成下式(I)培哚普利及其藥學(xué)可接受鹽的方法 培哚普利及其藥學(xué)可接受的鹽、更具體地講是其叔丁基胺鹽具有重要的藥理學(xué)性質(zhì)。
它們的主要性質(zhì)是抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(或激肽酶II)，因此，一方面它們能夠阻止十肽血管緊張素I轉(zhuǎn)化成八肽血管緊張素II(血管收縮劑)，另一方面它們能夠防止緩激肽(血管舒張藥)降解成失活肽。
這兩種作用有助于培哚普利在心血管疾病、特別是動脈高血壓和心臟供血不足中發(fā)揮有益的作用。
歐洲專利EP 0 049 658中描述了培哚普利、其制備方法及其在治療中的用途。
鑒于這種化合物的藥學(xué)價值，重要的是能夠采用易轉(zhuǎn)換成工業(yè)規(guī)模的、競爭力強的合成方法，使用價格合理的原料以高產(chǎn)率和極佳純度獲得培哚普利。
專利EP 0 308 341描述了通過使(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-甲酸芐酯與N-[(S)-1-羧基丁基]-(S)-丙氨酸乙酯偶合，接著采用催化氫化反應(yīng)使該雜環(huán)的羧基去保護，從而合成出培哚普利的方法。
本申請人現(xiàn)在已研制一種新的合成培哚普利的方法。
更具體地講，本發(fā)明涉及一種合成培哚普利及其藥學(xué)可接受鹽的方法，其特征在于在堿存在下，使下式(II)化合物
式中R1代表芐基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，與具有S構(gòu)型的下式(III)化合物進行反應(yīng) 式中X代表鹵素原子，而R2代表氨基官能團的保護基團，在氨基官能團去保護后得到下式(IV)化合物 式中R1如前面所定義，然后在氫氣壓力下，在披鉑炭的存在下，使式(IV)化合物與2-氧代-戊酸乙酯反應(yīng)得到下式(V)化合物 式中R1如前面所定義，它在去保護后得到式(I)化合物。
在本發(fā)明可使用的氨基官能團保護基團中，作為非限制性實例可以列舉叔-丁氧基羰基、芐氧基羰基基團和芐基。
優(yōu)選R1代表芐基。在這種情況下，氨基官能團保護基團優(yōu)選地是叔-丁氧基羰基。
在式(II)與(III)化合物反應(yīng)可使用的堿中，作為非限制性實例可以列舉有機胺，例如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或二異丙基乙胺，及無機堿，例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3。
優(yōu)選地在乙酸乙酯、乙酸中或在醇溶劑中，在大氣壓與20-60℃溫度下進行式(IV)化合物與2-氧代戊酸乙酯的反應(yīng)。
實施例(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氫-1H-吲哚-2-甲酸叔丁基胺鹽步驟A(2S)-1-{(2S)-2-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-丙?；鶀-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸芐酯向一個反應(yīng)器中裝入200g(2S)-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸芐酯、1.5升二氯甲烷，然后將反應(yīng)混合物的溫度調(diào)到0℃，再添加107ml三乙胺，然后添加162g(2S)-2-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-丙酰氯。然后將反應(yīng)混合物的溫度調(diào)到室溫。在這個溫度下攪拌1h后，先用水、再用乙酸水溶液洗滌該混合物。由此得到的(2S)-1-{(2S)-2-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-丙?；鶀-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸芐酯溶液可原樣用于后續(xù)步驟。
步驟B(2S)-1-{(2S)-2-氨基丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸芐酯向一個反應(yīng)器中裝入在前面步驟得到的溶液，然后添加133g三氟乙酸。在室溫下攪拌1小時30分鐘后，先用水、再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合物，再蒸去這些溶劑，得到(2S)-1-{(2S)-2-氨基丙?；鶀-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸芐酯。
步驟C(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氫-1H-吲哚-2-甲酸芐酯向一個氫化器中裝入200g在前面步驟得到的化合物和88g 2-氧代戊酸乙酯在乙酸乙酯中的溶液，然后裝入5g 10％Pt/C。在大氣壓與40℃下氫化直到吸收理論量的氫。
過濾除去催化劑，然后冷卻到0-5℃，經(jīng)過濾回收得到的固體，洗滌濾餅，再干燥直至恒重。
由此得到(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-甲酸芐酯，其產(chǎn)率是85％。
步驟D(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氫-1H-吲哚-2-甲酸向一個氫化器中裝入200g在前面步驟得到的化合物在乙醇中的溶液，然后裝入5g 10％Pd/C。在大氣壓與30℃下氫化直到吸收理論量的氫。
過濾除去催化劑，再蒸去溶劑。
由此得到(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-甲酸，其產(chǎn)率是85％。
步驟E(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙?；鶀-八氫-1H-吲哚-2-甲酸叔丁基胺鹽將在前面步驟得到的化合物(200g)溶于2.8升乙腈中，然后添加40g叔-丁胺和0.4升乙酸乙酯。
得到的懸浮液升溫回流直到完全溶解，然后趁熱過濾得到的溶液，再在攪拌下冷卻直到溫度15-20℃。得到的沉淀經(jīng)過濾后，再用乙腈再制漿，干燥，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到期望產(chǎn)物，其產(chǎn)率是95％，對映異構(gòu)體純度是99％。
權(quán)利要求
1.合成下式(I)化合物及其藥學(xué)可接受鹽的方法 其特征在于在堿存在下，使下式(II)化合物 式中R1代表芐基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基基團，與具有S構(gòu)型的下式(III)化合物進行反應(yīng) 式中X代表鹵素原子，而R2代表氨基官能團保護基團，在氨基官能團去保護后得到下式(IV)化合物 式中R1如前面所定義，在披鉑炭存在下，在氫氣壓力下，使式(IV)化合物與2-氧代-戊酸乙酯反應(yīng)得到下式(V)化合物 式中R1如前面所定義，它在去保護后得到式(I)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于氨基官能團保護基團是叔-丁氧基羰基、芐氧基羰基基團或芐基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于R1代表芐基，而氨基官能團保護基團是叔-丁氧基羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的合成方法，其特征在于式(II)與(III)化合物反應(yīng)使用的堿是選自三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉和二異丙基乙胺的有機胺，或無機堿，例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的合成方法，其特征在于在乙酸乙酯、乙酸中或在醇溶劑中進行式(IV)化合物與2-氧代戊酸乙酯的反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的合成方法，其特征在于在大氣壓下進行式(IV)化合物與2-氧代戊酸乙酯的反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的合成方法，其特征在于在20-60℃溫度下進行式(IV)化合物與2-氧代戊酸乙酯的反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的合成方法，其中培哚普利呈叔丁基胺鹽形式。
全文摘要
本發(fā)明公開合成式(I)培哚普利化合物及其藥學(xué)可接受鹽的方法。
文檔編號C07K5/02GK1835965SQ200480023532
公開日2006年9月20日 申請日期2004年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月29日
發(fā)明者T·迪比費, J-P·勒庫夫 申請人:瑟維爾實驗室