專利名稱：C環(huán)連接有五元雜環(huán)的青藤堿衍生物和合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及C環(huán)連接有五元雜環(huán)的青藤堿衍生物和合成方法，即C環(huán)連接有咪唑環(huán)或咪唑啉(硫)酮環(huán)的青藤堿衍生物、以不同類型的醛、醋酸銨和青藤堿的水解產(chǎn)物合成C環(huán)連接有咪唑環(huán)的青藤堿衍生物和以脲類化合物和青藤堿水解產(chǎn)物合成C環(huán)連接有咪唑啉(硫)酮的青藤堿衍生物的方法。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)中藥是治病救人、保障人民身體健康的物質(zhì)基礎(chǔ)，是中國勞動人民長期同疾病作斗爭的極為豐富的經(jīng)驗總結(jié)，對中華民族的繁榮昌盛有著極大的貢獻(xiàn)。
隨著社會的發(fā)展及人類疾病譜的改變，醫(yī)療模式已由單純的疾病治療轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防、保健、治療、康復(fù)相結(jié)合的模式，各種替代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在發(fā)揮重要作用的同時，人類“回歸自然，回歸綠色”的呼聲也越來越高。而中醫(yī)藥則強調(diào)人與自然結(jié)合，正好符合了人們面向未來、追求綠色消費的潮流，重視傳統(tǒng)中藥已經(jīng)成為重要趨勢，傳統(tǒng)中藥在全球日益受到更多的關(guān)注。不僅亞洲國家人民對傳統(tǒng)中藥的接受程度高(如日本達(dá)49％，新加坡達(dá)45％)，歐美等發(fā)達(dá)國家對傳統(tǒng)中藥的接受程度也在不斷提高。
在需求的帶動下，全世界市場逐年擴大，并每年以10-20％的速度遞增。近年來，除東南亞各國和地區(qū)傳統(tǒng)中藥仍保持旺盛的需求外，北美、西歐市場也日趨活躍，非洲、阿拉伯傳統(tǒng)中藥市場也在逐漸擴大。當(dāng)前，中藥科技的發(fā)展呈現(xiàn)出新的趨勢，傳統(tǒng)中藥正在向現(xiàn)代中藥轉(zhuǎn)變，1996年7月由國家科委正式提出并倡導(dǎo)“中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)行動計劃”，目前正在深入展開和實施，從而促進(jìn)了我國中醫(yī)藥事業(yè)向更高、更新、更深入的層次發(fā)展，其宗旨是通過運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，促進(jìn)中醫(yī)藥這個最具有我國民族文化特色的代表性學(xué)科和最具有特色的傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)向現(xiàn)代化、產(chǎn)業(yè)化、國際化方向發(fā)展。伴隨著中藥現(xiàn)代化的迅速發(fā)展，各種先進(jìn)的現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于中藥研究、開發(fā)、生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)。現(xiàn)代制劑技術(shù)已廣泛用于傳統(tǒng)中藥劑型的改造。中藥制劑已由過去的丸、散、膏、丹向控釋、緩釋、靶向等現(xiàn)代制劑發(fā)展；各種先進(jìn)的提取、分離技術(shù)在中藥生產(chǎn)中越來越普遍，中藥生產(chǎn)的現(xiàn)代化越來越高。中藥與現(xiàn)代科技的結(jié)合正越來越緊密，傳統(tǒng)中藥正在向現(xiàn)代中藥轉(zhuǎn)變(中華綜合臨床醫(yī)學(xué)雜志第八期)。中草藥是天然組合化學(xué)庫，在數(shù)千種中草藥中存在著大約數(shù)百萬種化合物，這些化合物的結(jié)構(gòu)類型幾乎囊括了所有的化合物的結(jié)構(gòu)類型，是最完好的天然組合化學(xué)庫。目前經(jīng)提取、分離、純化、確定結(jié)構(gòu)的中草藥成分有10000種左右。對便宜易得的中藥成份進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，從而得到更高效的藥物是一條非常可行的中藥深化發(fā)展的道路。本發(fā)明就是對青藤堿進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，以期得到更高效、低毒的青藤堿衍生物。
清風(fēng)藤是一常見中藥，″清風(fēng)藤″名稱始見于宋《圖經(jīng)本草》和《本草綱目》都有較詳細(xì)記載。有祛風(fēng)濕通經(jīng)絡(luò)，止痛功能。用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、四肢疼痛麻木及損傷瘡腫等癥。主要分布于陜西、河南、湖北、江蘇、安徽、浙江、江西、福建等省。青風(fēng)藤莖膠及根含青藤堿(sinomenine)、青風(fēng)藤堿(sinoacutine)、雙青藤堿(disinomenine)、乙基青藤堿(ethylsinomenine，即異青藤堿isosinomenine)、四氫表小檗堿sinactine)、尖防己堿(acutumine)、N-去甲尖防己堿(acutumidine)、土藤堿(tuduranine)、木蘭堿(magnoflorine)，另含微量的光千金藤堿(stepherine)、白蘭花堿(michelalbine)、dl-紫丁香樹脂酚(dl-syringaresinol)以及β-谷甾醇、豆甾醇等。
青藤堿青風(fēng)藤堿 尖防己堿 R＝CH3N-去甲尖防己堿 R＝H青藤堿(sinomenine)是從青風(fēng)藤(Sinomenium acutum)中分離得到的異喹啉類生物堿。由于生物堿類化合物大多具有生物活性，又具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，所以生物堿一直吸引著有機化學(xué)家們的興趣而經(jīng)久不衰(網(wǎng)上搜的)。青藤堿具有抗炎、免疫、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等生理活性。已有正清風(fēng)痛寧片、鹽酸青藤堿注射液、毛青藤總堿片等制劑應(yīng)用于臨床，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等各種風(fēng)濕病以及心率失常取得較好療效(劉強，等，中草藥，1997，28(4)247-249)。但其用藥量偏大，由過敏副作用。因此，本專利對青藤堿進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化研究，以尋找高效、低毒的新一類青藤堿衍生物。
青藤堿鹽酸鹽可在10％鹽酸中水解得到化和物1(藥學(xué)學(xué)報ActaPharmaceutica Sinica 2004，39(3)；180-183)，化學(xué)反應(yīng)式如下 青藤堿的水解產(chǎn)物(化合物1)的C環(huán)有α-二酮結(jié)構(gòu)，而α-二酮、醛和醋酸銨縮合是合成咪唑環(huán)最常用的方法(Grimmett，M.R.In Comprehensive heterocyclicChemistry；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Eds.；PergamonNew York，1984；Vol.5p457)，化學(xué)反應(yīng)式如下
同時，α-二酮與脲、硫脲可與α-二酮反應(yīng)生成咪唑啉-2-酮(imidazolin-2-oneor imidazolin-2-thione)或咪唑啉-2-硫酮，該文獻(xiàn)同時指出氮取代硫脲也可以與α-二酮反應(yīng)生成有多取代基的咪唑啉-2-硫酮，(Grimmett，M.R.In Comprehensiveheterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Eds.；PergamonNewYork，1984；Vol.5p478-482)，化學(xué)反應(yīng)式如下 這樣，以青藤堿的水解產(chǎn)物(化合物1)為先導(dǎo)物，利用上述兩種方法，可以期望得到兩類新的青藤堿衍生物，一是連接有咪唑環(huán)的青藤堿衍生物，一是連接有咪唑啉(硫)酮環(huán)的青藤堿衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的就是提供一種C環(huán)連接上帶有不同取代基的五元雜環(huán)的青藤堿衍生物本發(fā)明的另一目的是提供制備上述青藤堿衍生物的方法。
本發(fā)明的青藤堿衍生物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1＝OH，R2＝H，或R1和 R3和R4＝C1-14的烷基或不飽和烴；R5＝H，O，S，C1～10的烷基， 帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或六元的芳環(huán)、含氮雜環(huán)、含氧雜環(huán)或含硫雜環(huán)，所述的取代基是C1～10的烴基、鹵素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羥基，→代表雙鍵或單鍵。
本發(fā)明的化合物還可以進(jìn)一步描述為如下結(jié)構(gòu)的化合物 或 其中R1＝OH，R2＝H，或R1和 R3和R4＝C1-14的烷基或不飽和烴，R6＝H，C1～10的烷基， 帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或六元的芳環(huán)、含氮雜環(huán)、含氧雜環(huán)或含硫雜環(huán)，所述的取代基是C1～10的烴基、鹵素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羥基，X＝O或S。本發(fā)明的化合物還可以以下列化合物為例
本發(fā)明連接有五元雜環(huán)的青藤堿衍生物制備方法，在有機溶劑中和室溫～回流溫度下，采用(1)或(2)的兩種方法分別制得(1).青藤堿的水解產(chǎn)物、醛和醋酸銨反應(yīng)1～20小時；所述的青藤堿的水解產(chǎn)物、醛和醋酸銨摩爾比為1∶1～2∶1～20；(2).青藤堿的水解產(chǎn)物、脲或硫脲和有機酸或無機酸反應(yīng)時間為5-20小時，所述的青藤堿的水解產(chǎn)物、脲或硫脲和有機酸或無機酸的摩爾比為1∶2～3∶3～5?；瘜W(xué)反應(yīng)式分別如下
反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間有關(guān)，反應(yīng)溫度高，反應(yīng)速度快。當(dāng)青藤堿的水解產(chǎn)物、醋酸銨和醛反應(yīng)時，建議反應(yīng)溫度為室溫到70℃，反應(yīng)時間為1～20小時。當(dāng)青藤堿的水解產(chǎn)物、脲或硫脲和有機酸或無機酸反應(yīng)時，建議反應(yīng)溫度為回流溫度，反應(yīng)時間為5-20小時。
所述的青藤堿的水解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下 所述的脲或硫脲的結(jié)構(gòu)式如下 所述的醛分子式為R6CHO，其中R1、R2、R3、R4和R6如上所述。
以上所指的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙純、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)。
以上所指的有機酸為甲酸、乙酸、三氟醋酸或草酸；無機酸為鹽酸或硫酸。
本發(fā)明的方法成功地將青藤堿的C環(huán)連接上帶有取代基或不帶取代基的咪唑環(huán)或咪唑啉(硫)酮環(huán)的同時，還可將青藤堿轉(zhuǎn)化為具有(+)嗎啡結(jié)構(gòu)的化合物，且兩步轉(zhuǎn)化可一鍋完成；所得化合物結(jié)構(gòu)新穎，是很好的進(jìn)行生物活性測試的目標(biāo)產(chǎn)物；該反應(yīng)還具有反應(yīng)條件溫和、簡便而專一的特點，并可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
通過下述實施例將有助于理接解本發(fā)明，但并不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1 3.04g醋酸銨(39mmol)溶于30ml乙醇中，加入1.24g化合物1(3.94mmol)，接著加入0.63g苯甲醛(5.9mmol)，室溫攪拌10小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得1.0g產(chǎn)物，產(chǎn)率79％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1，300MHz)7.72(2H，m)，7.34(2H，m)，7.26(1H，m)，6.62(2H，2d，J＝8.4)4.79(1H，d，J＝15.6)，3.77(3H，s)，3.09(1H，m)，2.98(2H，m)，2.49(5H，m)2.42(3H，s)，2.19(1H，dt，J＝3.0，12.3)，1.99(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝4.8，12.9)。
IR(KBr)3508，2909，2840，1623，1602，1481，1458，1437，1400，1278，1225，1105，1063，1054，1022，856，771，701，695cm-1。
MS(ESI，m/z)402.4(M+H+)。
實施例2
2.94g醋酸銨(36mmol)溶于30ml乙醇或乙醚中，加入1.15g化合物1(3.6mmol)，接著加入032g丙醛(5.5mmol)，室溫攪拌12小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得0.84g產(chǎn)物，產(chǎn)率75％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1，300MHz)6.62(2H，2d，J＝8.4)，4.69(1H，d，J＝15.9)，3.79(3H，s)，3.03(3H，m)，2.59(2H，q，J＝7.5)，2.48(2H，m)，2.40(3H，s)，2.38(2H，m)，2.23(2H，m)，2.00(1H.m)，1.20(3H，t，J＝7.5)，1.81(1H，dt，J＝4.5，12.9)。
IR(KBr)3516，2913，2892，1631，1606，1478，1437，1342，1275，1227，1143，1103，1060，1053，1024，791，754cm-1。
MS(ESI，m/z)354.4(M+H+)。
實施例3 2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.67g 4-氯苯甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌6小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得0.84g產(chǎn)物，產(chǎn)率75％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)10.44(1H，Brs.)，7.63(2H，d，J＝9.0)，7.20(2H，d，J＝9.0)，6.62(2H，2d，J＝8.4)，5.91(1H，brs.)，4.71(1H，d，J＝16.2)，3.76(3H，s)，3.06(2H，m)，2.86(1H，m)，2.59(4H，m)，2.42(3H，s)，2.32(1H，m)，2.14(1H，dt，J＝3.0，12.3)，1.95(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝4.5，12.3)。
IR(KBr)3508，2907，2840，1621，1526，1481，1437，1380，1279，1225，1104，1064，1053，1053，834，754cm-1。
MS(ESI，m/z)436.2(M+H+)。
實施例4 2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml苯中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.88g 2-溴苯甲醛(4.8mmol)，70℃攪拌1小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得1.2g產(chǎn)物，產(chǎn)率84％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)9.95(1H，Brs.)，8.16(1H，d，J＝1.5)，7.55(1H，d，J＝8.1)，7.30(1H，dt，J＝1.5，7.5)，7.10(1H，dt，J＝1.5，7.5)，6.63(2H，2d，J＝8.7)，6.05(1H，brs.)，4.78(1H，d，J＝16.2)，3.78(3H，s)，3.16(1H，m)，3.02(2H，m)，2.58(4H，m)，2.48(3H，s)2.401H，m)，2.10(1H，dt，J＝3.3，11.7)，2.01(1H，m)1.93(1H，dt，J＝4.5，12.6)。
IR(KBr)3504，3432，2908，2841，1616，1481，1437，1278，1225，1063，1052，1025，983，856，757cm-1。
MS(ESI，m/z)480.1(M+H+)。
實施例5
2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.74g 1-萘甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌20小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得1.07g產(chǎn)物，產(chǎn)率75％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)8.61(1H，d，J＝9.0)，7.75(2H.m)，7.42(4H，m)，6.63(2H，2d，J＝8.1)，6.14(1H，brs.)，4.74(1H，d，J＝15.9)，3.71(3H，s)，2.96(3H，m)，2.47(3H，s)，2.41(5H，m)，2.17(1H，dt，J＝2.7，9.6)，1.94(1H，m)，1.85(1H，dt，J＝4.5，13.2)。
IR(KBr)3502，2907，2840，1618，1481，1437，1401，1380，1278，1225，1063，1053，802，776，753cm-1。
MS(ESI，m/z)452.2(M+H+)。
實施例6 2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.83g 2-三氟甲基苯甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌14小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得1.05g產(chǎn)物，產(chǎn)率71％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)9.15(1H，Brs.)，7.96(1H，d，J＝7.5)，7.68(1H，d，J＝7.5)，7.53(1H，t，J＝7.5)，7.40(1H，t，J＝7.5)，6.63(2H，2d，J＝8.1)，6.06(1H，brs.)，4.74(1H，d，J＝15.6)，3.78(3H，s)，2.98(3H，m)，2.55(4H，m)，2.47(3H，s)，2.39(1H，m)，2.21(1H，dt，J＝3.0，12.0)，1.97(1H，m)，1.92(1H，dt，J＝4.5，12.0)。
IR(KBr)3512，2844，1606，1580，1482，1493，1315，1280，1126，1054，755cm-1。
MS(ESI，m/z)470.3(M+H+)。
實施例7 2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml乙腈或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.61g 正辛醛(4.8mmol)，室溫攪拌15小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得1.07g產(chǎn)物，產(chǎn)率80％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)6.62(2H，2d，J＝8.7)，4.70(1H，d，J＝15.6)，3.79(3H，s)，3.08(1H，m)，2.97(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7.5)，2.57(2H，m)，2.44(3H，s)，2.37(3H，m)，2.17(1H，dt，J＝3.0，11.7)，1.95(1H，m)，1.85(1H，dt，J＝4.5，12.9)，1.64(2H，m)，1.22(8H，m)，0.83(3H，m)。
IR(KBr)3517，2926，2852，1670，1482，1438，1280，1226，1064，1054，856，755cm-1。
MS(ESI，m/z)424.2(M+H+)。
實施例8
2.45g醋酸銨 溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.79g 3，4-二甲氧基苯甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌20小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得1.1g產(chǎn)物，產(chǎn)率85％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.39(1H，d，J＝1.5)，7.29(1H，dd，J＝1.5，8.4)，6.75(1H，d，J＝8.4)，6.59(2H，2d，J＝8.4)，5.88(1H，brs.)，4.71(1H，d，J＝15.9)，3.83(3H，s)，3.65(3H，s)，3.49(3H，s)，3.06(1H，m)，2.90(2H，m)，2.48(5H，m)，2.43(3H，s)，2.16(1H，dt，J＝3.0，12.0)，1.93(1H，m)，1.86(1H，dt，J＝4.5，12.6)。
IR(KBr)3502，2908，2838，1624，1482，1438，1278，1258，1225，1024，755cm-1。
MS(ESI，m/z)462.2(M+H+)。
實施例9 2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.79g 2，4-二甲氧基苯甲醛(4.8mmol)，，室溫攪拌15小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得1.09g產(chǎn)物，產(chǎn)率75％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)8.16(1H，d，J＝8.4)，6.63(2H，2d，J＝8.4)，6.55(1H，dd，J＝2.4，8.4)，6.49(1H，d，J＝2.4)，4.75(1H，d，J＝15.9)，3.93(3H，s)，3.81(3H，s)，3.76(3H，s)，3.15(1H，m)，2.98(2H，m)，2.54(5H，m)，2.47(3H，s)，2.21(1H，dt，J＝3.0，12.0)，2.03(1H，m)，1.92(1H，dt，J＝4.5，12.3)。
IR(KBr)3445，2907，2838，1615，1583，1481，1436，1280，1208，1160，1026，753cm-1。
MS(ESI，m/z)462.2(M+H+)。
實施例10
2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.64g 4-乙基苯甲醛(4.8mmol)，，室溫攪拌20小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得1.01g產(chǎn)物，產(chǎn)率74％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1H NMR(CDCl3，300MHz)7.67(2H，d，J＝8.2)，7.10(2H，d，J＝8.2s)，，6.57(2H，2d，J＝8.3)，6.06(1H，Brs.，)，4.73(1H，d，J＝15.9)，3.73(3H，s)，3.07(1H，m)，2.95(2H，m)，2.60(2H，q，J＝7.5)，2.56(4H，m)，2.48(3H，s)，2.32(1H，m)，2.18(1H，dt，J＝3.3，12.0)，1.94(1H，m)，1.87(1H，dt，J＝4.8，12.9)，1.20(3H，t，j＝7.5)IR(KBr)3508，2962，2909，2841，1624，1611，1481，1438，1279，1225，1063，1053，839，754cm-1MS(ESI，m/z)430.2(M+H+)。
實施例11 2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.64g 2-噻吩甲醛(4.8mmol)，，室溫攪拌10小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得1.09g產(chǎn)物，產(chǎn)率78％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.25(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝0.9，5.1)，6.92(1H，J＝3.6，5.1)，6.60(2H，2d，J＝8.1)，6.04(1H，brs.)，4.72(1H，d，J＝15.9)，3.75(3H，s)，3.09(1H，m)，2.92(2H，m)，2.75(2H，m)，2.45(3H，s)，2.40(3H，m)，2.20(1H，dt，J＝3.6，12.0)，1.95(1H，m)，1.89(1H，dt，J＝4.5，12.9)。
IR(KBr)3503，2908，2841，1618，1481，1437，1279，1225，1063，1053，850，754，701cm-1。
MS(ESI，m/z)408.2(M+H+)。
實施例12 2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.89g 3，5-二甲氧基4-羥基苯甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌15小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得1.09g產(chǎn)物，產(chǎn)率72％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1，300MHz)7.38(2H，s)，6.63(2H，2d，J＝8.4)，4.79(1H，d，J＝15.6)，3.87(6H，s)，3.78(3H，s)，3.18(1H，m)，3.02(2H，m)，2.49(3H，s)，2.46(5H，m)，2.27(1H，dt，J＝3.0，12.3)，2.03(1H，m)，1.91(1H，dt，J＝4.5，12.3)。
IR(KBr)3503，2912，2840，1608，1482，1465，1438，1280，1224，1116，1053，754cm-1。
MS(ESI，m/z)478.3(M+H+)。
實施例13
2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.72g 4-硝基苯甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌20小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得1.15g產(chǎn)物，產(chǎn)率82％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1)8.59(1H，t，J＝2.1)，8.13(1H，m)，8.05(1H，m)，7.15(1H，t，J＝8.4)，6.64(2H，2d，J＝8.1)，4.84(1H，d，J＝15.9)，3.78(3H，s)，3.17(1H，m)，3.03(2H，m)，2.55(5H，m)，2.48(3H，s)，2.26(1H，dt，J＝3.0，12.0)，2.07(1H，m)，1.89(1H，dt，J＝4.5，12.9)。
IR(KBr)3609，2908，2841，1610，1539，1481，1438，1349，1278，1226，1063，1053，809，704cm-1。
MS(ESI，m/z)447.2(M+H+)。
實施例14 2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.46g 糠醛(4.8mmol)，室溫攪拌10小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得1.06g產(chǎn)物，產(chǎn)率85％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.31(1H，d，J＝1.8)，6.71(1H，d，J＝3.0)，6.59(2H，2d，J＝8.1)，6.39(1H，dd，J＝1.8，3.0)，6.06(1H，brs.)，4.72(1H，d，J＝15.9)，3.75(3H，s)，3.12(1H，m)，2.99(2H，m)，2.48(5H，m)，2.45(3H，s)，2.18(1H，dt，J＝3.3，12.6)，1.97(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝4.5，12.6)。
IR(KBr)3503，2909，2841，1604，1481，1438，1279，1224，1063，1053，1013，753cm-1。
MS(ESI，m/z)392.3(M+H+)。
實施例15 2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.5.1g 3-吡啶甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌10小時，直接濃縮柱層析，得1.1g產(chǎn)物，產(chǎn)率86％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)9.23(1H，s)，8.45(1H，d，J＝3.3)，8.35(1H，d，J＝7.8)，7.31(1H，m)，6.65(1H，d，J＝6.9)，6.55(1H，d，J＝6.9)，5.19(1H，J＝16.5)，3.73(3H，s)，3.52(1H，m)，3.27(1H，m)，2.96(2H，d，J＝18.3)，2.59(8H，m)，2.185(3H，m)ppm。
MS(ESI，m/z)403.2(M+H+)。
實施例16 2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.7ml 40％乙醛水溶液(6.2mmol)，室溫攪拌9小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得0.72g產(chǎn)物，產(chǎn)率67％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)6.65(2H，m)，4.68(1H，d，J＝15.6)，3.77(3H，s)，2.97(3H，m)，2.36(5H，m)，2.43(3H，s)，2.28(3H，m)，2.16(1H，dt，J＝2.7，12.6)，1.97(1H，m)，1.84(1H，dt，J＝4.2，12.6)ppm。
MS(ESI，m/z)340.2(M+H+)。
實施例17 2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.75g 2-喹啉甲醛(4.8mmol)，室溫攪拌10小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得0.99g產(chǎn)物，產(chǎn)率68％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)10.65(1H，brs.)，8.14(2H，m)，7.95(1H，m)，7.77(1H，dt，J＝0.9，8.1)，7.64(1H，m)，7.46(1H，m)，6.59(2H，s)，5.96(1H，brs.)，4.67(1H，d，J＝15.9)，3.73(3H，s)，2.44(8H，m)，2.21(1H，dt，J＝3.3，12.3)，2.02(1H，m)ppm。
MS(ESI，m/z)453.3(M+H+)。
實施例18 2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著加入0.41g異戊醛(4.8mmol)，室溫攪拌12小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用二氯甲烷(3×30)萃取，合并有機相，合并有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮柱層析得1.12g產(chǎn)物，產(chǎn)率76％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)6.62(2H，m)，4.67(1H，d，J＝15.9)，3.79(3H，s)，2.37(3H，m)，2.44(9H，m)，2.26(1H，m)，2.26(1H，dt，J＝3.0，12.3)，1.96(3H，m)，0.86(6H，m)ppm。
MS(ESI，m/z)382.3(M+H+)。
實施例19 0.21g 2，5-二甲氧基四氫呋喃溶0.7ml 0.025N HCl于0℃反應(yīng)16小時，直接用于下步反應(yīng)。
2.45g醋酸銨(31mmol)溶于25ml氯仿或乙醇中，加入1.0g化合物1(3.1mmol)，接著慢慢滴加上步反應(yīng)體系，室溫攪拌10小時，濃縮，加入30ml水和30ml二氯甲烷于分液漏斗中震蕩分層，除去有機相，將水相堿化至pH值為8-9，然后用0ml二氯甲烷萃取，去除有機相，水相用二氯甲烷和甲醇(10∶1)的混合溶劑萃取(3×30ml)，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，得0.62g產(chǎn)物，產(chǎn)率58％。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD＝10∶1)6.63(4H，m)，4.71(2H，d，J＝15.0)，3.80(6H，s)，2.77(10H，m)，2.23(24H，m)ppm。
MS(ESI，m/z)677.4(M+H+)。
實施例20
0.5g化合物1(1.59mmol)和0.24g硫脲(3.18mmol)溶于20ml乙醇中，滴加0.05ml三氟醋酸，加熱回流15小時，冷至室溫，濃縮，加入20ml碳酸氫鈉飽和溶液，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并有機相并依次用水、飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得0.4g產(chǎn)物，產(chǎn)率71％。
1H NMR(CDCl3)13.03(1H，s)，6.72(2H，s)，5.28(1H，s)，4.39(1H，brs.)，3.77(3H，s)，3.09(2H，m)，2.75(3H，m)，2.49(3H，s)，2.44(1H，m)，2.05(3H，m)。
IR(KBr)3065，2929，2838，1606，1500，1440，1278，1255，1200，1147，1060，1030，894，749cm-1。
MS(ESI，m/z)356.2(M+H+)。
實施例21 0.5g化合物1(1.59mmol)和0.33g 1，3-二甲基硫脲(3.18mmol)溶于20ml乙醇中，滴加0.05ml三氟醋酸，加熱回流11小時，冷至室溫，濃縮，加入20ml碳酸氫鈉飽和溶液，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并有機相并依次用水、飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮逐層析得0.48g產(chǎn)物，產(chǎn)率79％。
1H NMR(CDCl3)6.71(1H，d，J＝8.4)，6.66(2H，s)，5.41(1H，s)，3.82(3H，s)，3.72(3H，s)，3.42(3H，s)，3.27(1H，dd，J＝3.0，6.0)，3.10(1H，m)，2.56(4H，m)，2.48(3H，s)，2.38(1H，dt，J＝3.9，12.6)，1.96(3H，m)。
IR(KBr)2928，2910，2835，1605，1504，1450，1440，1359，1275，1172，1054，1030，893，877，853，796cm-1。
MS(ESI，m/z)384.2(M+H+)。
權(quán)利要求
1，一種C環(huán)連接有五元雜環(huán)的青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下 其中R1＝OH，R2＝H，或R1和R1＝ R3和R4＝C1-14的烷基或不飽和烴；R5＝H，O，S，C1～10的烷基， 帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或六元的芳環(huán)、含氮雜環(huán)、含氧雜環(huán)或含硫雜環(huán)，所述的取代基是C1～10的烴基、鹵素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羥基，→代表雙鍵或單鍵。
2，如權(quán)利要求1所述的一種C環(huán)連接有五元雜環(huán)的青藤堿衍生物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式 或 其中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1所述，R6＝H，C1～10的烷基， 帶有一～三個取代基或不帶取代基的五元或六元的芳環(huán)、含氮雜環(huán)、含氧雜環(huán)或含硫雜環(huán)，所述的取代基是C1～10的烴基、鹵素、C1～4的烷基或含氟烷基、硝基、腈基、甲氧基或羥基，X＝O或S。
3，如權(quán)利要求1所述的一種C環(huán)連接有五元雜環(huán)的青藤堿衍生物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式
4，如權(quán)利要求1所述的一種C環(huán)連接有五元雜環(huán)的青藤堿衍生物合成方法，其特征是在有機溶劑中和室溫～回流溫度下，采用(1)或(2)的方法制得(1).青藤堿的水解產(chǎn)物、醛和醋酸銨反應(yīng)1～20小時；所述的青藤堿的水解產(chǎn)物、醛和醋酸銨摩爾比為1∶1～2∶1～20；(2).青藤堿的水解產(chǎn)物、脲或硫脲和有機酸或無機酸反應(yīng)時間為5-20小時，所述的青藤堿的水解產(chǎn)物、脲或硫脲和有機酸或無機酸的摩爾比為1∶2～3∶3～5；所述的青藤堿的水解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如下 所述的脲或硫脲的結(jié)構(gòu)式如下 所述的醛分子式為R6CHO，其中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1所述，R6如權(quán)利要求2所述。
5，如權(quán)利要求3所述的一種C環(huán)連接有五元雜環(huán)的青藤堿衍生物合成方法，其特征是所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙純、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。
6，如權(quán)利要求3所述的一種C環(huán)連接有五元雜環(huán)的青藤堿衍生物合成方法，其特征是所述的酸是有機酸或無機酸，所述的為甲酸、乙酸、三氟醋酸或草酸；所述的無機酸為鹽酸或硫酸。
全文摘要
本發(fā)明是一種C環(huán)連接有五元雜環(huán)的青藤堿衍生物和合成方法。是具有如下結(jié)構(gòu)式(見式1)其中R
文檔編號C07D487/00GK1687070SQ200510024478
公開日2005年10月26日 申請日期2005年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月18日
發(fā)明者姚祝軍, 周海濱 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所