專利名稱：制備取代的四氫萘和取代的二氫化茚衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備取代的四氫萘和取代的二氫化茚衍生物的新型方法。取代的四氫萘和取代的二氫化茚衍生物是PPARα促效藥，可用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平，改進(jìn)中密度脂蛋白(IDL)的水平，以及降低甘油三酸酯、低密度脂蛋白(LDL)、致動脈粥樣化的分子和游離脂肪酸(FFA)的血清水平。該取代的四氫萘和取代的二氫化茚化合物還可用于治療高甘油三酯血癥，提高HDL的水平，降低LDL的水平，和/或降低總膽固醇。本發(fā)明進(jìn)一步涉及在取代的四氫萘和取代的二氫化茚衍生物的制備中的中間體的新型制備方法。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及制備取代的四氫萘和取代的二氫化茚衍生物的新型方法。該取代的四氫萘和取代的二氫化茚衍生物和它們用于治療PPARα-介導(dǎo)的疾病的用途，其中所述疾病包括但不限于血脂異常，心血管病癥，耐糖量受損，血胰島素增多，高血糖癥，胰島素抵抗，早期、中期或后期II型糖尿病(NIDDM)，它們的并發(fā)癥和/或綜合癥X，已公開在美國專利申請10/688,380(2003年10月17日提出)，美國專利申請10/688,379(2003年10月17日提出)和美國專利申請10/688,572(2003年10月17日提出)，它們以全部內(nèi)容被引入這里供參考。
本發(fā)明涉及制備通式(L)的化合物的方法 其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9個碳原子；或者，R4是-(直鏈C1-5亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括
讓通式(III)的化合物反應(yīng)，得到通式(IV)的相應(yīng)化合物，其中Pg1是對于ClSO3H惰性的氮保護(hù)基團(tuán)； 讓通式(IV)的化合物與通式(V)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中R4a是R4但氫除外和其中J是Br，Cl或I，得到通式(VI)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(VI)的化合物與ClSO3H反應(yīng)，得到通式(VII)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(IV)的化合物與ClSO3H反應(yīng)，得到其中R4是氫的通式(VII)的相應(yīng)化合物；
讓通式(VII)的化合物與能夠還原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基團(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物和通式(IX)的相應(yīng)化合物的混合物； 讓通式(VIII)的化合物，分離的或與通式(IX)的化合物混合的，與其中W是Br、Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XI)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(IX)的化合物，分離的或與通式(VIII)的化合物混合的，與能夠還原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(VIII)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XI)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XI)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(L)的相應(yīng)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(L)的化合物的方法 其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10，或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9個碳原子；或者，R4是-(直鏈C1-5亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的化合物反應(yīng)，得到通式(IV)的相應(yīng)化合物，其中Pg1是對于ClSO3H惰性的氮保護(hù)基團(tuán)；
讓通式(IV)的化合物與通式(V)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中R4a是R4但氫除外和其中J是Br，Cl或I，得到通式(VI)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(VI)的化合物與ClSO3H反應(yīng)，得到通式(VII)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(IV)的化合物與ClSO3H反應(yīng)，得到其中R4是氫的通式(VII)的相應(yīng)化合物； 讓通式(VII)的化合物與能夠還原在通式(VII)的化合物上的氯磺?；鶊F(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物和通式(IX)的相應(yīng)化合物的混合物；
將通式(VIII)的化合物，分離的或與通式(IX)的化合物混合的，去保護(hù)，得到通式(XIII)的相應(yīng)化合物；或者，將通式(IX)的化合物，分離的或與通式(VIII)的化合物混合的，去保護(hù)而得到通式(XII)的相應(yīng)化合物；然后用能夠還原在通式(XII)的化合物上的二硫化物的還原劑還原通式(XII)的化合物，得到通式(XIII)的相應(yīng)化合物；仍或者，讓通式(IX)的化合物，分離的或與通式(VIII)的化合物混合的，與能夠還原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物；和然后將通式(VIII)的化合物去保護(hù)，得到通式(XIII)的相應(yīng)化合物；
讓通式(XIII)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(L)的相應(yīng)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(L)的化合物的方法 其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4是-(C1-5直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9個碳原子；或者，R4是-(直鏈C1-5亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的化合物反應(yīng)，得到通式(IV)的相應(yīng)化合物，其中Pg1是對于ClSO3H惰性的氮保護(hù)基團(tuán)； 讓通式(IV)的化合物與ClSO3H進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIIa)的相應(yīng)化合物；
讓通式(VIIa)的化合物與能夠還原在通式(VIIa)的化合物上的氯磺酰基團(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIIIa)的相應(yīng)化合物和通式(IXa)的相應(yīng)化合物的混合物；
將通式(VIIIa)的化合物，分離的或與通式(IXa)的化合物混合的，去保護(hù)，得到通式(XIIIa)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(XIIIa)的化合物與其中W是Cl，Br或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(La)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(IXa)的化合物，分離的或與通式(VIIIa)的化合物混合的，與能夠還原在通式(IXa)的化合物上的二硫化物的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIIIa)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(VIIIa)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIa)的相應(yīng)化合物；和然后讓通式(XIa)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(La)的相應(yīng)化合物；仍或者，將通式(IXa)的化合物，分離的或與通式(VIIIa)的化合物混合的，去保護(hù)而得到通式(XIIa)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(XIIa)的化合物與能夠還原在通式(XIIa)的化合物上的二硫化物的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIIIa)的相應(yīng)化合物；和然后讓通式(XIIIa)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(La)的相應(yīng)化合物； 讓通式(La)的化合物與其中R4a是R4但氫除外和其中J是Br，Cl或I的通式(V)的合適取代的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lb)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(La)的化合物與能夠?qū)?C(O)-R4b基團(tuán)連接于通式(La)的化合物的氮上的一種合適取代的酰化劑，其中R4b選自(C1-4直鏈亞烷基)R15或(直鏈C1-4亞烷基)R16，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XVIII)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(XVIII)的化合物與能夠還原在通式(XVIII)的化合物上的酰胺的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lb)的相應(yīng)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(Lc)的化合物的方法
其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8個碳原子；或者，R4b是-(直鏈C1-4亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；
其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的合適取代的化合物與能夠?qū)?C(O)-R4b基團(tuán)連接于通式(III)的化合物的氮上的合適取代的?；瘎┰趬A存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIV)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XIV)的化合物與ClSO3H進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XV)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XV)的化合物與能夠還原在通式(XV)的化合物上的氯磺?；鶊F(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XVI)的相應(yīng)化合物和通式(XVII)的相應(yīng)化合物的混合物； 讓通式(XVI)的化合物，分離的或與通式(XVII)的化合物混合的，與能夠還原在通式(XVI)的化合物上的酰胺的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIIIb)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(XVII)的化合物，分離的或與通式(XVI)的化合物混合的，與能夠還原在通式(XVII)的化合物上的酰胺和二硫化物的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIIIb)的相應(yīng)化合物；
讓通式(XIIIb)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lc)的相應(yīng)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(Lc)的化合物的方法 其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；
n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8個碳原子；或者，R4b是-(直鏈C1-4亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的合適取代的化合物與能夠?qū)?C(O)-R4b基團(tuán)連接于通式(III)的化合物的氮上的合適取代的?；瘎┰趬A存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIV)的相應(yīng)化合物；
讓通式(XIV)的化合物與ClSO3H進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XV)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XV)的化合物與能夠還原在通式(XV)的化合物上的氯磺?；鶊F(tuán)和酰胺基團(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIIIb)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XIIIb)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lc)的相應(yīng)化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中是通式(Ld)的化合物的制備方法 其中Qa是OH或OPg2，其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)。在本發(fā)明的另一個實施方案中是其中Qa是OPg2的通式(Ld)的化合物的制備方法，其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(I)的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺的新型方法，其中R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9個碳原子；或者，R4是-(直鏈C1-5亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；c是0到1的整數(shù)；R5和R7中的每一個獨立地選自H，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR11R12或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；R6選自C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR13R14或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；或者，R5和R6或R6和R7可以連在一起是飽和或不飽和的二價結(jié)構(gòu)部分，后者選自C3-4亞烷基(例如-(CH2)3或-(CH2)4-)，C3-4亞鏈烯基(例如-CH＝CH-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-)或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整數(shù)和q是1到3的整數(shù)；其中總和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14獨立地是H或C1-6烷基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(L)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；得到通式(I)的相應(yīng)化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中是通式(II)的化合物的制備方法 也稱為2-[[2-[乙基[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基]硫基]-2-甲基-丙酸或2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚滿-5-基硫基}-2-甲基-丙酸。
在本發(fā)明的另一個實施方案中是通式(IIa)的化合物的制備方法 也稱為2-[[(2R)-2-[乙基[[[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]氨基]-2，3-二氫-1H-茚-5-基]硫基]-2-甲基-丙酸或2-{(2R)-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚滿-5-基硫基}-2-甲基-丙酸。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(Le)的化合物的方法
其中Qb選自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基沒有被氨基取代；包括 (a)讓通式(Ld)的化合物與(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸，在醇中或在丙酮中，在約35℃到約0℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行反應(yīng)；得到相應(yīng)(R，S)非對映體鹽，通式(XX)的化合物； (b)讓(R，S)非對映體鹽，通式(XX)的化合物，與無機堿進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Le)的相應(yīng)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(Le)的化合物的方法 其中Qb選自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基沒有被氨基取代；包括 (a)讓通式(Ld)的化合物與(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸在丙酮中在大于約35℃的溫度下，優(yōu)選在大于約45℃的溫度下；或在THF中在大約室溫下，進(jìn)行反應(yīng)而得到相應(yīng)(R，R)非對映體鹽，通式(XXI)的化合物。
(b)讓(R，R)非對映體鹽，通式(XXI)的化合物，與無機堿進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Le)的相應(yīng)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(Le)的化合物的方法 其中Qb選自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基沒有被氨基取代；包括
(a)讓通式(Ld)的化合物與(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸在丙酮中在大于約35℃的溫度下，優(yōu)選在大于約45℃的溫度下；或在THF中在大約室溫下，進(jìn)行反應(yīng)而得到相應(yīng)(S，S)非對映體鹽，通式(XXII)的化合物。
(b)讓(S，S)非對映體鹽，通式(XXI)的化合物，與無機堿進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lf)的相應(yīng)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(Lf)的化合物的方法 其中Qb選自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基沒有被氨基取代；包括
(a)讓通式(Ld)的化合物與(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸，在醇中或在丙酮中，在約35℃到約0℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行反應(yīng)；得到相應(yīng)(S，R)非對映體鹽，通式(XXIII)的化合物； (b)讓(S，R)非對映體鹽，通式(XXIII)的化合物，與無機堿進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lf)的相應(yīng)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式(IIa)的化合物的新型結(jié)晶鹽，更具體地說，通式(IIa)的化合物的N，N’-二芐基乙二胺(芐星)鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式(IIa)的化合物的N，N′-二芐基乙二胺鹽，其中通式(IIa)的化合物與N，N’-二芐基乙二胺的比率是1∶1。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式(IIa)的化合物的芐星鹽的制備方法。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及根據(jù)本文所述方法中的任何一種制備的化合物。
本發(fā)明的實例是包括藥物學(xué)上可接受的載體和根據(jù)本文所述方法中的任何一種所制備的化合物的藥物組合物。本發(fā)明的實例是通過混合根據(jù)本文所述方法中的任何一種制備的化合物與藥物學(xué)上可接受的載體所得到的藥物組合物。用于舉例說明本發(fā)明的是制備藥物組合物的方法，該方法包括混合根據(jù)本文所述方法中的任何一種制備的化合物與藥物學(xué)上可接受的載體。
在一個實施方案中，該藥物組合物包括以下化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺。
在另一個實施方案中，該藥物組合物包括以下化合物 舉例說明本發(fā)明的是在需要其的受治者中治療PPARα-介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對于受治者施用治療有效量的根據(jù)本文所述方法中的任何一種所制備的化合物或如上所述的藥物組合物。進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的是在需要其的受治者中提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平，改進(jìn)中密度脂蛋白(IDL)的水平，降低甘油三酸酯、低密度脂蛋白(LDL)、致動脈粥樣化的分子和游離脂肪酸(FFA)的血清水平，治療高甘油三酯血癥，提高HDL的水平，降低LDL的水平，和/或降低總膽固醇的方法，該方法包括對于受治者施用治療有效量的根據(jù)本文所述方法中的任何一種所制備的化合物或如上所述的藥物組合物。
進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的是在需要其的受治者中治療血脂異常，心血管病癥，耐糖量受損，血胰島素增多，高血糖癥，胰島素抵抗，早期、中期或后期II型糖尿病(NIDDM)，它們的并發(fā)癥或綜合癥X的方法，該方法包括對于受治者施用治療有效量的根據(jù)本文所述方法中的任何一種所制備的化合物或如上所述的藥物組合物。
進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的是一些方法，該方法用于治療，預(yù)防或抑制下面病癥或疾病中的一種或多種的發(fā)展I期高脂血癥；臨床前高脂血癥；II期高脂血癥；高血壓；CAD(冠狀動脈病)；冠心?。桓吒视腿パY；降低低密度脂蛋白(LDL)，IDL，和/或小密度LDL和其它致動脈粥樣化的分子，或引起動脈粥樣硬化并發(fā)癥的分子的血清水平，因此減少心血管并發(fā)癥；提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平；降低甘油三酸酯，LDL，和/或游離脂肪酸的血清水平；和/或降低FPG/HbA1c。
本發(fā)明的另一個實例是根據(jù)本文所述方法中的任何一種所制備的化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于在需要其的受治者中治療(a)血脂異常，(b)心血管病癥，(c)耐糖量受損，(d)血胰島素增多，(e)高血糖癥，(f)胰島素抵抗，(g)早期II型糖尿病(NIDDM)，(h)中期II型糖尿病(NIDDM)，(i)后期II型糖尿病(NIDDM)，(j)II型糖尿病的并發(fā)癥或(k)綜合癥X。
本發(fā)明的詳細(xì)說明“烷基”包括有至少一個氫被除去而形成基團(tuán)的任選取代的直鏈和支鏈烴。烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，1-甲基丙基，戊基，異戊基，仲戊基，己基，庚基，辛基，等等。如本文中所用的，烷基還包括環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，和環(huán)己基。
“鏈烯基”包括具有至少一個碳-碳雙鍵(sp2)的如同上述的任選取代的直鏈和支鏈烴基。鏈烯基包括乙烯基(或乙烯基)，丙-1-烯基，丙-2-烯基(或烯丙基)，異丙烯基(或1-甲基乙烯基)，丁-1-烯基，丁-2-烯基，丁二烯基，戊烯基，己-2，4-二烯基，等等。具有雙鍵和叁鍵的混合的烴基，如2-戊烯-4-炔基，在本文中被分作炔基。如本文中所用的，鏈烯基也包括環(huán)烯基。順式和反式或(E)和(Z)形式包括在本發(fā)明內(nèi)。
“炔基”包括具有至少一個碳-碳叁鍵(sp)的如同上述的任選取代的直鏈和支鏈烴基。炔基包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，和戊炔基。具有雙鍵和叁鍵的混合的烴基，如2-戊烯-4-炔基，在本文中被分作炔基。炔基不包括環(huán)炔基。
“烷氧基”包括具有將烷基連接到分子的剩余部分上的末端氧的任選取代的直鏈或支鏈烷基。烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基等等。
“氨基烷基”，“硫烷基”，和“磺基烷基”類似于烷氧基，只是分別用NH(或NR)，S和SO2代替烷氧基的末端氧原子。雜烷基包括烷氧基，氨基烷基，硫烷基，等等。
“芳基”包括苯基，萘基，聯(lián)苯基，四氫萘基，茚基，等等，它們中的任何一種是任選地被取代的。芳基也包括諸如芐基，苯乙基，和苯基丙基之類的芳基烷基。芳基包括含有任選取代的6-元碳環(huán)型芳族環(huán)的環(huán)體系，該體系可以是二環(huán)，橋基，和/或稠合的。該體系可以包括芳族的，或部分地或完全地飽和的環(huán)。環(huán)體系的例子包括茚基，并環(huán)戊二烯，1，4-二氫萘基，2，3-二氫化茚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并呋喃基，異喹啉基，等等。
“雜環(huán)基”包括在環(huán)中具有碳原子和至少一個雜原子(O，S，N)或雜原子結(jié)構(gòu)部分(SO2，CO，CONH，COO)的任選取代的芳族和非芳族環(huán)。除非另有說明，否則雜環(huán)基可具有經(jīng)由碳原子將其連接于分子的剩余部分上的價態(tài)，如3-呋喃基或2-咪唑基，或經(jīng)由雜原子，如N-哌啶基或1-吡唑基。優(yōu)選單環(huán)雜環(huán)基具有5-7個環(huán)上原子，或5-6個環(huán)上原子；在環(huán)中可以有1-5個雜原子或雜原子結(jié)構(gòu)部分，和優(yōu)選1-3個，或1-2個。雜環(huán)基可以是飽和的，不飽和的，芳族(例如，雜芳基)，非芳族的，或稠合的。
雜環(huán)基也包括稠合的(例如，雙環(huán)的)環(huán)，如任選地與任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)五-或六-元芳族環(huán)稠合的那些。例如，“雜芳基”包括與任選取代的五-或六-元碳環(huán)的或雜環(huán)芳族環(huán)稠合的含有1，2或3個氮原子的任選取代的六元雜芳族環(huán)。與所述五-或六-元芳族環(huán)稠合的該雜環(huán)五-或六-元芳族環(huán)可以含有1，2或3個氮原子，當(dāng)它是六元環(huán)時，或1，2或3個選自氧、氮和硫中的雜原子，當(dāng)它是五元環(huán)時。
雜環(huán)基的例子包括噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，異苯并呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，異_唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲嗪基，異吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹啉基，呋咱基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，二氫吲哚基，和嗎啉基。例如，優(yōu)選的雜環(huán)基或雜環(huán)基包括嗎啉基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶基，環(huán)己基亞胺基，噻吩基，和更優(yōu)選，哌啶基或嗎啉基。
舉例說明雜芳基的實例是噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，_唑基，噻唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并_唑基，苯并噻唑基。
“?；敝高B接于氫原子(即，甲?；?或連接于任選取代的烷基或鏈烯基鏈，或雜環(huán)基上的羰基結(jié)構(gòu)部分。
“鹵代”或“鹵素”包括氟，氯，溴和碘，和優(yōu)選氟或氯作為在烷基上的取代基，有一個或多個鹵素原子，如三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲基硫基，二氟甲氧基，或氟甲基硫基。
“鏈烷二基”或“亞烷基”表示直鏈或支鏈型的任選取代的二價鏈烷烴基團(tuán)，例如亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基或亞己基。
“鏈烯二基”表示，類似于以上，直鏈或支鏈型任選取代的二價鏈烯烴基團(tuán)，例如亞丙烯基，亞丁烯基，亞戊烯基或亞己烯基。在此類基團(tuán)中，連接氮的碳原子優(yōu)選應(yīng)該是飽和的。
“芳酰基”指連接于任選取代的芳基或雜芳基上的羰基結(jié)構(gòu)部分，其中芳基和雜芳基具有以上提供的定義。尤其，苯甲?；潜交驶?。
如本文中所定義，兩個基團(tuán)，與它們所鍵接到的原子一起形成任選取代的4-至7-元，5-至7-元，或5-至6-元環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)，該環(huán)可以是飽和的，不飽和的或芳族的。該環(huán)可以是如在本發(fā)明的概述節(jié)段中所定義的。
“對映異構(gòu)體過量”或“ee”通常表示為百分率，描述了一種對映異構(gòu)體相對于另一種的過量。百分對映異構(gòu)體過量，ee＝100(Xr-Xs)/(Xr+Xs)，其中Xr＞Xs。或者，ee＝100(2X-1)，其中X是在混合物中占優(yōu)勢的對映異構(gòu)體的摩爾分?jǐn)?shù)。請注意，Xr和Xs表示(R)-對映異構(gòu)體和(S)-對映異構(gòu)體分別在混合物中的摩爾分?jǐn)?shù)。
“藥物學(xué)上可接受的鹽，酯，和酰胺”包括在合理的利益/風(fēng)險比率的范圍內(nèi)的、藥理學(xué)有效的和適合于與患者的組織接觸但沒有過多的毒性、刺激或過敏反應(yīng)的羧酸鹽，氨基酸加合鹽，酯，和酰胺。這些鹽，酯，和酰胺可以是，例如，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基，芳基，C2-10雜芳基，或C2-10非芳族雜環(huán)鹽，酯，和酰胺。鹽，游離酸，和酯比在通式(I)的左側(cè)上的末端羧酸鹽/羧酸基團(tuán)上的酰胺是更優(yōu)選的。代表性鹽包括氫溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，硼酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘甲酸鹽，甲磺酸鹽，葡庚糖酸鹽，乳糖酸鹽，和月桂基磺酸鹽。這些可以包括堿金屬和堿土陽離子如鈉，鉀，鈣，和鎂，以及無毒的銨，季銨，和胺陽離子如四甲基銨，甲胺，三甲胺，和乙胺。例如參見S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977，661-19，它被引入本文供參考。本發(fā)明的代表性藥物學(xué)上可接受的酰胺包括從氨，伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺衍生的那些酰胺。仲胺包括含有至少一個氮原子和任選的1-2個附加雜原子的5-或6-元雜環(huán)或雜芳族環(huán)結(jié)構(gòu)部分。優(yōu)選的酰胺是從氨，C1-3烷基伯胺，和二(C1-2烷基)胺衍生的。本發(fā)明的代表性的藥物學(xué)上可接受的酯包括C1-7烷基，C5-7環(huán)烷基，苯基，和苯基(C1-6)烷基酯。優(yōu)選的酯包括甲基和乙基酯。
如本文中所用的，全部的烴基，不論飽和的，不飽和的或芳族的，和不論是否是環(huán)狀的，直鏈，或支化的，以及類似地對于全部雜環(huán)基，各基團(tuán)包括該類型的被取代的基團(tuán)，和由上下文指定的一價，二價和多價基團(tuán)。該上下文將表明，該取代基是有至少兩個氫原子被除去(二價)或有更多氫原子被除去(多價)的亞烷基或烴基。
在本文定義的基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段被理解為包括取代的基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段。烴基包括含有碳和氫的一價基團(tuán)如烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，和環(huán)烯基(不管芳族的還是不飽和的)，以及相應(yīng)的二價(或多價)基團(tuán)如亞烷基，亞鏈烯基，亞苯基，等等。雜烴基包括含有碳，任選氫，和至少一個雜原子的一價和二價(或多價)基團(tuán)。一價雜烴基的例子包括?；Ｑ趸?，烷氧基?；?，雜環(huán)基，雜芳基，芳?；?，苯甲?；榛被?，羥烷基，等等。使用“烷基”作為例子，“烷基”應(yīng)該理解為包括具有一個或多個取代基(如1-5個，1-3個，或2-4個取代基)的被取代的烷基。該取代基可以是相同的(二羥基，二甲基)或不同的(氯氟-，氯芐基-或氨基甲基-取代的)。被取代的烷基的例子包括鹵代烷基(如氟甲基，氯甲基，二氟甲基，全氯甲基，2-溴乙基，三氟甲基，和3-碘環(huán)戊基)，羥烷基(如羥甲基，羥乙基，2-羥丙基)，氨基烷基(如氨基甲基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，和2-氨基丙基)，烷基烷基，等等。二(C1-6烷基)氨基除了包括具有兩個相同的烷基的二烷基氨基如二甲基氨基或二乙基氨基之外，還包括獨立選擇的烷基，以形成例如甲基丙基氨基和異丙基甲基氨基。
僅僅穩(wěn)定的化合物是預(yù)期的。例如，當(dāng)有NR11R12基團(tuán)和R能夠是鏈烯基時，雙鍵與氮相距至少一個碳以便避免烯胺形成。類似地，當(dāng)-(CH2)p-N-(CH2)q-可以是不飽和的時，合適的氫原子被包括或省略，如在-(CH2)-N＝(CH)-(CH2)-或-(CH2)-NH-(CH)＝(CH)-中所示。
除非另作說明，當(dāng)列舉取代基如X和R3時，二氫化茚和四氫萘的下列編號分別適用。
和 如本文中所用的，除非另作說明，術(shù)語“非質(zhì)子溶劑”指不得到質(zhì)子的任何溶劑。合適的實例包括，但不限于DMF，二分離的或與通式烷，THF，乙腈，吡啶，二氯乙烷，二氯甲烷，MTBE，甲苯，等等。
如本文中所用的，除非另作說明，術(shù)語“氮保護(hù)基團(tuán)”是指可連接于氮原子上保護(hù)該氮原子使之不參加反應(yīng)并且可在反應(yīng)之后容易消去的基團(tuán)。合適的氮保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于通式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基團(tuán)，其中R例如是甲基，乙基，叔丁基，芐基，苯基乙基，CH2＝CH-CH2-，等等；通式-C(O)-R′的酰胺基團(tuán)，其中R′例如是甲基，苯基，三氟甲基，等等；通式-SO2-R”的N-磺?；苌锘鶊F(tuán)，其中R”例如是甲苯基，苯基，三氟甲基，2，2，5，7，8-五甲基色滿-6-基-，2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯，等等。其它合適的氮保護(hù)基團(tuán)可以在例如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991的教科書中見到。
如本文中所用的，除非另作說明，術(shù)語“羧酸保護(hù)基團(tuán)”指可以連接于羧酸的-C(O)O-部分上保護(hù)該羧酸使之不參加反應(yīng)并且可在反應(yīng)之后容易消去的基團(tuán)。合適的羧酸保護(hù)基團(tuán)包括，但不限于C1-7烷基，C5-7環(huán)烷基，苯基，苯基C1-6烷基，等等。其它合適的羧酸保護(hù)基團(tuán)可以在例如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，1991的教科書中見到。
在通式(I)的化合物的制備方法中，本發(fā)明應(yīng)用于通式(L)化合物的對映異構(gòu)體的基本上不含S對映異構(gòu)體的混合物將導(dǎo)致生產(chǎn)出基本上不含S對映異構(gòu)體的通式(I)的對映異構(gòu)體的混合物。類似地，在通式(I)的化合物的制備方法中，本發(fā)明應(yīng)用于通式(L)化合物的對映異構(gòu)體的基本上不含R對映異構(gòu)體的混合物將導(dǎo)致生產(chǎn)出基本上不含R對映異構(gòu)體的通式(I)的對映異構(gòu)體的混合物。優(yōu)選，通式(I)的期望對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體過量是至少約90％ee，更優(yōu)選，至少約96％ee，最優(yōu)選，約99％ee。
為了提供更簡潔的描述，在本文給出的一些數(shù)量表達(dá)式?jīng)]有用術(shù)語“約”來修飾?？梢岳斫獾氖?，不論該術(shù)語“約”是否明確地使用或不使用，在本文給出的每一個量是指實際給定值，并且也是指以本領(lǐng)域中的基本常識為基礎(chǔ)合理地推斷的相對于該給定值的近似值，其中包括由于對于此類給定值的實驗和/或測量條件所帶來的近似值。
本領(lǐng)域中技術(shù)人員將認(rèn)識到其中本發(fā)明的反應(yīng)步驟可以在各種溶劑或溶劑體系中進(jìn)行，所述反應(yīng)步驟也可在合適溶劑或溶劑體系的混合物中進(jìn)行。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的制備化合物的方法得到立體異構(gòu)體的混合物時，這些異構(gòu)體可通過普通方法如制備色譜法來分離。化合物能夠以消旋形式制備，或各對映異構(gòu)體通過對映異構(gòu)有擇合成或通過拆分來制備?；衔锢缈梢酝ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被拆分為它們的組分對映異構(gòu)體，如通過與旋光活性酸形成鹽、隨后分級結(jié)晶和游離堿再生來形成非對映體對?；衔镆部赏ㄟ^形成非對映體的酯或酰胺，隨后色譜分離和除去手性助劑來拆分?；蛘撸衔锟梢酝ㄟ^使用手性HPLC柱來拆分。
在本發(fā)明的化合物的制備方法中的任何一種之中，可需要和/或希望保護(hù)在所涉及的任何分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。這可通過普通的保護(hù)基團(tuán)來實現(xiàn)，如描述在Protective Groups in OrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中的那些。保護(hù)基團(tuán)可以在適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)階段中使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來除去。
就取代基而言，術(shù)語“獨立地”是指，當(dāng)一個以上的此類取代基是可能的時，此類取代基可以是彼此相同的或不同的。
當(dāng)具體的基團(tuán)是“取代的”(例如，苯基，芳基，芳烷基，雜芳基)時，該基團(tuán)可具有一個或多個取代基，優(yōu)選1-3個取代基，更優(yōu)選1-2個取代基，獨立地選自取代基的列表。
在本文使用的術(shù)語“受治者”指成為治療、觀察或?qū)嶒灥膶ο蟮膭游?，?yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
在本文使用的術(shù)語“治療有效量”指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生尋求的在組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性化合物或藥劑的量，該響應(yīng)包括所要治療的疾病或病癥的癥狀的減輕。
在本文使用的術(shù)語“組合物”希望包括含有特定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地從規(guī)定成分按特定量的結(jié)合所得到的任何產(chǎn)品。
在說明書，特別地在反應(yīng)歷程和實施例中使用的縮寫如下
在本發(fā)明的一個實施方案中，在通式(I)的化合物中，(a)R1和R2中的一個是甲基或乙基；(b)R1和R2中的每一個是甲基；(c)R1和R2連在一起是環(huán)丁基或環(huán)戊基；(d)R3是H；(e)R4是H或C2-7烷基；(e)R4是H或C2-5烷基；(f)R4是乙基；(g)R4是H；(h)n是1；(i)n是2；(j)R5和R7中的至少一個是H；(k)R6是C1-4烷基，鹵代甲氧基，或鹵代硫代甲氧基(即-S-(鹵甲基))；(l)R6是叔丁基，異丙基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟硫代甲氧基(即-S-CF3)，二氟甲氧基，或二甲基氨基；(m)R3是H，R4是C2-7烷基；(n)R4是C2-5烷基；(o)R6是環(huán)丙基甲基，異丙基，異丁基，甲基乙基氨基，或二乙基氨基；(p)在二氫化茚或四氫萘的C-2位上的(S)對映異構(gòu)體；(q)在二氫化茚或四氫萘的C-2位上的(R)對映異構(gòu)體；(r)其中R15是C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亞烷基)，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基，或C3-8炔基；(s)R6是三氟甲基硫基或三氟甲氧基；或(t)以上基團(tuán)的任何結(jié)合。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，通式(I)的化合物選自2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[1-乙基-3-(4-羥苯基)脲基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[(4-氨基苯基)-1-乙基-脲基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸和2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸。
在本發(fā)明的另一個實施方案中通式(I)的化合物選自2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{6-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚滿-5-基硫基}-2-甲基丙酸；2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲基硫基苯基)脲基]茚滿-5-基硫基}-2-甲基丙酸；和2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚滿-5-基硫基}丙酸。
在本發(fā)明的一個實施方案中c是0。在本發(fā)明的另一個實施方案中n是1和X在5-位上鍵接。在本發(fā)明的又一個實施方案中，n是2和X在6-或7-位上，優(yōu)選在6-位上鍵接。
在本發(fā)明的一個實施方案中，其中n是1，R3是氫或不是氫，并在4-，6-或7-位上鍵接，則-X-C(R1R2)-C(O)-Q基團(tuán)在5-位上鍵接。在本發(fā)明的另一個實施方案中，其中n是1，R3是氫或不是氫，并在4-，6-或7-位上鍵接，則-X-C(R1R2)-C(O)-OH基團(tuán)在5-位上鍵接。
在本發(fā)明的一個實施方案中，其中n是1，R3不是氫，并在5-位上鍵接，則-X-C(R1R2)-C(O)-Q基團(tuán)在6-位上鍵接。在本發(fā)明的另一個實施方案中，其中n是1，R3不是氫，并在5-位上鍵接，則-X-C(R1R2)-C(O)-OH基團(tuán)在6-位上鍵接。
在本發(fā)明的一個實施方案中Q是OPg2或N(Pg3Pg4)，其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)，后者容易由本領(lǐng)域中技術(shù)人員理解為包括但不限于，C1-7烷基，C5-7環(huán)烷基，苯基，苯基C1-6烷基，等等；和Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或者Pg3和Pg4與它們所鍵接的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)，優(yōu)選含有至少一個氮原子和任選的1-2個附加雜原子的5-或6-元雜環(huán)或雜芳族環(huán)結(jié)構(gòu)部分。在本發(fā)明的另一個實施方案中Q是OPg2，其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)。
在本發(fā)明的一個實施方案中Q選自羥基，未被取代的C1-6烷氧基，氨基，未被取代的C1-4烷基氨基和二(未取代的C1-4烷基)氨基。在本發(fā)明的另一個實施方案中Q選自羥基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，氨基，甲基氨基和二甲基氨基。在本發(fā)明的又一個實施方案中Q是C1-6烷氧基，其中該C1-6烷氧基沒有被氨基取代。在本發(fā)明的又一個實施方案中，Q選自甲氧基，乙氧基和叔丁氧基。
本發(fā)明涉及制備通式(L)的化合物的方法
其中Q，X，R1，R2，R3，n和R4如本文中所定義。通式(L)的化合物可用作在通式(I)的化合物的制備中的中間體。
通式(L)的化合物可以根據(jù)在反應(yīng)歷程1中給出的方法來制備。

反應(yīng)歷程1因此，通式(III)的合適取代的化合物，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物，根據(jù)已知的方法進(jìn)行反應(yīng)(例如，被保護(hù))，得到通式(IV)的相應(yīng)化合物，其中Pg1是對于ClSO3H惰性的氮保護(hù)基團(tuán)，如Alloc(CH2＝CHCH2-O-C(O)-)，乙?；?CH3-C(O)-)，(C1-4烷基)-C(O)-，等等。例如，通式(III)的化合物與合適選擇的保護(hù)劑如Alloc-Cl(CH2＝CHCH2-O-C(O)-Cl)，Alloc2O(CH2＝CHCH2-OC(O)-O-C(O)O-CH2CH＝CH2)，AcCl(CH3-C(O)-Cl)，Ac2O(CH3-C(O)-O-C(O)-CH3)，等等反應(yīng)。其中通式(III)的化合物與Alloc-Cl，或Alloc2O反應(yīng)，相應(yīng)保護(hù)基團(tuán)Pg1是Alloc。優(yōu)選，Pg1選自Alloc或乙?；?。
通式(IV)的化合物與通式(V)的合適取代的化合物，其中R4a是除氫以外的R4和其中J是Br，Cl，或I，一種已知的化合物或由已知方法制備的化合物，在堿如NaH、正丁基鋰、LDA、LHMDS和類似物的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如THF、二_烷、MTBE和類似物中進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VI)的相應(yīng)化合物。通式(VI)的化合物然后與ClSO3H，任選在對于ClSO3H惰性的極性有機溶劑如DCM，DCE，乙腈，DMF中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VII)的相應(yīng)化合物。
或者，通式(IV)的化合物與ClSO3H，任選在對于ClSO3H惰性的極性有機溶劑如DCM，DCE，乙腈，DMF中，進(jìn)行反應(yīng)而得到其中R4是氫的通式(VII)的相應(yīng)化合物。
通式(VII)的化合物與能夠還原在通式(VII)的化合物上的氯磺?；倪€原劑，如Zn和類似物，在酸如HCl、H2SO4和類似物存在下，在非質(zhì)子溶劑如乙腈、THF、二_烷和類似物中；或與Zn在(CH3)2SiCl2和DMA存在下，在非質(zhì)子有機溶劑如THF、二_烷、乙腈、1，2-二氯乙烷和類似物中；進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物和通式(IX)的相應(yīng)化合物的混合物。
或者，在通式(VII)中化合物中Pg1是甲苯磺?；騇Tr時，通式(VII)的化合物與能夠還原在通式(VII)的化合物上的氯磺?；倪€原劑，如LiAlH4和類似物，在對于還原劑惰性的有機溶劑如THF、二_烷和類似物中，在從約室溫到約回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物。
通式(VIII)的化合物，分離的或與通式(IX)的化合物組成混合物的，與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物，一種已知的化合物或由已知的方法制備的化合物，在對于通式(X)的化合物惰性的有機堿如TEA、DIPEA、吡啶和類似物存在下或在對于通式(X)的化合物惰性的無機堿如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和類似物存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如THF、二_烷、DMF、乙腈和類似物中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XI)的相應(yīng)化合物。
或者，通式(IX)的化合物，分離的或與通式(VIII)的化合物組成混合物的與能夠還原在通式(VIII)的化合物上的二硫化物的還原劑如LiAlH4、LiBH4、NaBH4和類似物，在對于還原劑惰性的有機溶劑如THF、二_烷和類似物中，在從約室溫到約回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物，后者優(yōu)選是未分離的。通式(VIII)的化合物然后與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物，一種已知的化合物或由已知的方法制備的化合物，在對于通式(X)的化合物惰性的有機堿如TEA、DIPEA、吡啶和類似物存在下或在對于通式(X)的化合物惰性的無機堿如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和類似物存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如THF、二_烷、DMF、乙腈和類似物中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XI)的相應(yīng)化合物。
通式(XI)的化合物進(jìn)行反應(yīng)得到通式(L)的相應(yīng)化合物。例如，通式(XI)的化合物根據(jù)已知的方法進(jìn)行去保護(hù)，如在Protective Groupsin Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green與P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，1991中所述，得到通式(L)的相應(yīng)化合物。
通式(L)的化合物可以或者根據(jù)在反應(yīng)歷程2中給出的方法來制備。

反應(yīng)歷程2因此，通式(III)的合適取代的化合物，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物，根據(jù)已知的方法進(jìn)行反應(yīng)(例如，被保護(hù))，得到通式(IV)的相應(yīng)化合物，其中Pg1是對于ClSO3H惰性的氮保護(hù)基團(tuán)，如Alloc(CH2＝CHCH2-O-C(O)-)，乙?；?CH3-C(O)-)，(C1-4烷基)-C(O)-，等等。例如，通式(III)的化合物與合適選擇的保護(hù)劑如Alloc-Cl(CH2＝CHCH2-O-C(O)-Cl)，Alloc2O(CH2＝CHCH2-OC(O)-O-C(O)O-CH2CH＝CH2)，AcCl(CH3-C(O)-Cl)，Ac2O(CH3-C(O)-O-C(O)-CH3)，等等。其中通式(III)的化合物與Alloc-Cl，或Alloc2O反應(yīng)，相應(yīng)保護(hù)基團(tuán)Pg1是Alloc。優(yōu)選，Pg1選自Alloc或乙酰基。
通式(IV)的化合物與通式(V)的合適取代的化合物，其中R4a是除氫以外的R4和其中J是Br，Cl，或I，一種已知的化合物或由已知方法制備的化合物，在堿如NaH、正丁基鋰、LDA、LHMDS和類似物的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如THF、二_烷、MTBE和類似物中進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VI)的相應(yīng)化合物。通式(VI)的化合物然后與ClSO3H，任選在對于ClSO3H惰性的極性有機溶劑如DCM，DCE，乙腈，DMF中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VII)的相應(yīng)化合物。
或者，通式(IV)的化合物與ClSO3H，任選在對于ClSO3H惰性的極性有機溶劑如DCM，DCE，乙腈，DMF中，進(jìn)行反應(yīng)而得到其中R4是氫的通式(VII)的相應(yīng)化合物。
通式(VII)的化合物與能夠還原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基的還原劑，如Zn和類似物，在酸如HCl、H2SO4和類似物存在下，在非質(zhì)子溶劑如乙腈、THF、二_烷和類似物中；或與Zn在(CH3)2SiCl2和DMA存在下，在非質(zhì)子有機溶劑如THF、二_烷、乙腈、1，2-二氯乙烷和類似物中；進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物和通式(IX)的相應(yīng)化合物的混合物。
或者，在通式(VII)的化合物中Pg1是甲苯磺酰基或MTr時，通式(VII)的化合物與能夠還原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基的還原劑，如LiAlH4和類似物，在對于還原劑惰性的有機溶劑如THF、二_烷和類似物中，在從約室溫到約回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物。
通式(VIII)的化合物，分離的或與通式(IX)的化合物組成混合物的，根據(jù)已知的方法來去保護(hù)，如在Protective Groups in OrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green與P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991中所述，得到通式(XIII)的相應(yīng)化合物。
或者，通式(IX)的化合物，分離的或與通式(VIII)的化合物組成混合物，與能夠還原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的還原劑如LiAlH4、LiBH4、NaBH4和類似物，在對于還原劑惰性的有機溶劑如THF、二_烷和類似物中，在從約室溫到約回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物，后者優(yōu)選是未分離的。通式(VIII)的化合物然后根據(jù)已知的方法去保護(hù)，如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green與P.G.M.Wuts，Protective Groupsin OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991中所述，得到通式(XIII)的相應(yīng)化合物。
仍或者，通式(IX)的化合物，分離的或與通式(VIII)的化合物組成混合物的，根據(jù)已知的方法來去保護(hù)，如在Protective Groups inOrganic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green與P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，1991中所述，得到通式(XII)的相應(yīng)化合物。通式(XII)的化合物然后與能夠還原在通式(XII)的化合物上的二硫化物的還原劑如LiAlH4、LiBH4、NaBH4和類似物，在對于還原劑惰性的有機溶劑如THF、二_烷和類似物中，在從約室溫到約回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XIII)的相應(yīng)化合物。
通式(XIII)的化合物然后與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物，一種已知的化合物或由已知的方法制備的化合物，在對于通式(X)的化合物惰性的有機堿如TEA、DIPEA、吡啶和類似物存在下或在對于通式(X)的化合物惰性的無機堿如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和類似物存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如THF、二_烷、DMF、乙腈和類似物中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(L)的相應(yīng)化合物。
其中R4不是氫的通式(L)的化合物可以或者根據(jù)在反應(yīng)歷程3中給出的方法來制備。


反應(yīng)歷程3因此，通式(III)的合適取代的化合物，一種已知化合物或由已知方法制備的化合物，根據(jù)已知的方法進(jìn)行反應(yīng)(例如，被保護(hù))，得到通式(IV)的相應(yīng)化合物，其中Pg1是對于ClSO3H惰性的氮保護(hù)基團(tuán)，如Alloc(CH2＝CHCH2-O-C(O)-)，乙?；?CH3-C(O)-)，(C1-4烷基)-C(O)-，等等。例如，通式(III)的化合物與合適選擇的保護(hù)劑如Alloc-Cl(CH2＝CHCH2-O-C(O)-Cl)，Alloc2O(CH2＝CHCH2-OC(O)-O-C(O)O-CH2CH＝CH2)，AcCl(CH3-C(O)-Cl)，Ac2O(CH3-C(O)-O-C(O)-CH3)，等等反應(yīng)。其中通式(III)的化合物與Alloc-Cl，或Alloc2O反應(yīng)，相應(yīng)保護(hù)基團(tuán)Pg1是Alloc。優(yōu)選，Pg1選自Alloc或乙?；?。
通式(IV)的化合物與ClSO3H，任選在對于ClSO3H惰性的極性有機溶劑如DCM，DCE，乙腈，DMF中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VIIa)的相應(yīng)化合物(即其中R4是氫的通式(VII)的相應(yīng)化合物)。
通式(VIIa)的化合物與能夠還原在通式(VIIa)的化合物上的氯磺?；倪€原劑，如Zn和類似物，在酸如HCl、H2SO4和類似物存在下，在非質(zhì)子溶劑如乙腈、THF、二_烷和類似物中；或與Zn在(CH3)2SiCl2和DMA存在下，在非質(zhì)子有機溶劑如THF、二_烷、乙腈、1，2-二氯乙烷和類似物中；進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VIIIa)的相應(yīng)化合物(即其中R4是氫的通式(VIII)的相應(yīng)化合物)和通式(IXa)的相應(yīng)化合物(即其中R4是氫的通式(IXa)的相應(yīng)化合物)的混合物。
通式(VIIIa)的化合物，分離的或與通式(IXa)的化合物組成混合物的，根據(jù)已知的方法來去保護(hù)，如在Protective Groups in OrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green與P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991中所述，得到通式(XIIIa)的相應(yīng)化合物(即其中R4是氫的通式(XIII)的相應(yīng)化合物)。通式(XIIIa)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物，一種已知的化合物或由已知的方法制備的化合物，在對于通式(X)的化合物惰性的有機堿如TEA、DIPEA、吡啶和類似物存在下或在對于通式(X)的化合物惰性的無機堿如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和類似物存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如THF、二_烷、DMF、乙腈和類似物中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(La)的相應(yīng)化合物(即其中R4是氫的通式(L)的相應(yīng)化合物)。
或者，通式(IXa)的化合物，分離的或與通式(VIIIa)的化合物組成混合物的，與能夠還原在通式(IXa)的化合物上的二硫化物的還原劑如LiAlH4、LiBH4、NaBH4和類似物，在對于還原劑惰性的有機溶劑如THF、二_烷和類似物中，在從約室溫到約回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VIIIa)的相應(yīng)化合物。通式(VIIIa)的化合物然后與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物，一種已知的化合物或由已知的方法制備的化合物，在對于通式(X)的化合物惰性的有機堿如TEA、DIPEA、吡啶和類似物存在下或在對于通式(X)的化合物惰性的無機堿如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和類似物存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如THF、二_烷、DMF、乙腈和類似物中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XIa)的相應(yīng)化合物(即其中R4是氫的通式(XI)的相應(yīng)化合物)。通式(XIa)的化合物然后進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(La)的相應(yīng)化合物。例如，通式(XIa)的化合物根據(jù)已知的方法進(jìn)行去保護(hù)，如在Protective Groups in OrganicChemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green與P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991中所述，得到通式(La)的相應(yīng)化合物。
仍或者，通式(IXa)的化合物，分離的或與通式(VIIIa)的化合物組成混合物的，根據(jù)已知的方法來去保護(hù)，如在Protective Groups inOrganic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenun Pressm 1973和T.W.Green與P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，1991中所述，得到通式(XIIa)的相應(yīng)化合物(即其中R4是氫的通式(XII)的相應(yīng)化合物)。通式(XIIa)的化合物然后與能夠還原在通式(XIIa)的化合物上的二硫化物的還原劑如LiAlH4、LiBH4、NaBH4和類似物，在對于還原劑惰性的有機溶劑如THF、二_烷和類似物中，在從約室溫到約回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XIIIa)的相應(yīng)化合物(即其中R4是氫的通式(XIII)的相應(yīng)化合物)。通式(XIIIa)的化合物然后與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物，一種已知的化合物或由已知的方法制備的化合物，在對于通式(X)的化合物惰性的有機堿如TEA、DIPEA、吡啶和類似物存在下或在對于通式(X)的化合物惰性的無機堿如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和類似物存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如THF、二_烷、DMF、乙腈和類似物中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(La)的相應(yīng)化合物。
通式(La)的化合物與通式(V)的合適取代的化合物，其中R4a是除氫以外的R4和其中J是Br，Cl，或I，一種已知的化合物或由已知方法制備的化合物，在堿如NaH、正丁基鋰、LDA、LHMDS和類似物的存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如THF、二_烷、MTBE和類似物中進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lb)的相應(yīng)化合物。
或者，通式(La)的化合物與能夠?qū)?C(O)-R4b基團(tuán)連接到通式(La)的化合物的氮上的合適取代的?；瘎渲蠷4b選自(C1-4直鏈亞烷基)R15或(直鏈C1-4亞烷基)R16在有機堿如TEA、DIPEA、吡啶和類似物存在下，或在無機堿如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和類似物存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如THF，二_烷，DMF，乙腈和類似物中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XVIII)的相應(yīng)化合物；通式(XVIII)的化合物然后與能夠還原在通式(XVIII)的化合物上的酰胺的還原劑如硼烷和類似物，在非質(zhì)子有機溶劑如THF，二_烷，MTBE和類似物中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(Lb)的相應(yīng)化合物。
其中R4不是氫，(C1直鏈亞烷基)R15或(直鏈C1亞烷基)R16的通式(L)的化合物可以根據(jù)在反應(yīng)歷程4中示出的方法來制備。

反應(yīng)歷程4因此，通式(III)的合適取代的化合物，一種已知的化合物或由已知的方法制備的化合物，與能夠?qū)?C(O)O-R4b基團(tuán)連接于通式(III)的化合物的氮上的合適取代的?；瘎?，其中R4b選自(C1-4直鏈亞烷基)R15或(直鏈C1-4亞烷基)R16，例如通式Cl-C(O)-R4b的酰氯，通式R4b-C(O)-O-C(O)-R4b的對稱酸酐，和類似物，在有機堿，優(yōu)選叔胺堿如TEA、DIPEA、吡啶和類似物的存在下，在非質(zhì)子溶劑如THF、DMF、二_烷、乙酸乙酯和類似物中；或在有機或無機堿如NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、TEA、DIPEA、吡啶和類似物的存在下，在非質(zhì)子溶劑和水的混合物中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XIV)的相應(yīng)化合物。
通式(XIV)的化合物然后與ClSO3H，任選在對于ClSO3H惰性的極性有機溶劑如DCM，DCE，乙腈，DMF中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XV)的相應(yīng)化合物。
通式(XV)的化合物與能夠還原在通式(XV)的化合物上的氯磺?；倪€原劑，如Zn和類似物，在酸如HCl、H2SO4和類似物存在下，任選在非質(zhì)子溶劑如乙腈、THF、二_烷和類似物中；或與Zn在(CH3)2SiCl2和DMA存在下，在非質(zhì)子有機溶劑如THF、二_烷、乙腈、1，2-二氯乙烷和類似物中；進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XVI)的化合物和通式(XVII)的化合物的混合物。
本領(lǐng)域中技術(shù)人員將認(rèn)識到，當(dāng)通式(XV)的化合物與能夠還原在通式(XV)的化合物上的氯磺?；王０坊倪€原劑如LiAlH4和類似物，在對于還原劑惰性的有機溶劑如THF、二_烷和類似物中，在從約室溫到約回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)時，則通式(XV)的化合物在一個步驟中進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XIIIb)的相應(yīng)化合物。
通式(XVI)的化合物，分離的或與通式(XVII)的化合物組成混合物的，與能夠還原在通式(XVI)的化合物上的酰胺的還原劑如LiAlH4、硼烷和類似物，在對于還原劑惰性的非質(zhì)子溶劑如THF、二_烷和類似物中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XIIIb)的相應(yīng)化合物(即其中R4不是氫的通式(XIII)的相應(yīng)化合物)。當(dāng)還原劑是LiAlH4時，化合物在從約室溫到約回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下被還原。
或者，通式(XVII)的化合物，分離的或與通式(XVI)的化合物組成混合物的，與能夠還原在通式(XVII)的化合物上的酰胺和在通式(XVII)的化合物上的二硫化物的還原劑如LiAlH4、硼烷和類似物，在對于還原劑惰性的非質(zhì)子溶劑如THF、二_烷和類似物中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XIIIb)的相應(yīng)化合物。當(dāng)還原劑是LiAlH4時，化合物在從約室溫到約回流溫度之間的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下被還原。
通式(XIIIb)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物，一種已知的化合物或由已知的方法制備的化合物，在對于通式(X)的化合物惰性的有機堿如TEA、DIPEA、吡啶和類似物存在下或在對于通式(X)的化合物惰性的無機堿如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和類似物存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如THF、二_烷、DMF、乙腈、甲醇、乙醇和類似物中，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(Lc)的相應(yīng)化合物(即其中R4選自(C2-5直鏈亞烷基)R15或(直鏈C2-5亞烷基)R16的通式(L)的相應(yīng)化合物)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(I)的化合物的方法 其中R1，R2，X，R3，n，R4，c，R5，R6和R7如本文中所定義。通式(I)的化合物可用作PPARα促效藥，更具體地說用作選擇性的PPARα促效藥。PPARα促效藥用于治療，預(yù)防或抑制下面病癥或疾病中的一種或多種的發(fā)展I期高脂血癥；臨床前高脂血癥；II期高脂血癥；高血壓；CAD(冠狀動脈病)；冠心??；高甘油三酯血癥；降低低密度脂蛋白(LDL)，IDL，和/或小密度LDL和其它致動脈粥樣化的分子，或引起動脈粥樣硬化并發(fā)癥的分子的血清水平，因此減少心血管并發(fā)癥；提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平；降低甘油三酸酯，LDL，和/或游離脂肪酸的血清水平；和/或降低FPG/HbA1c。
更具體地說，根據(jù)已知方法，通式(I)的化合物可以由通式(L)的合適取代的化合物與合適取代的異氰酸酯即通式(XIX)的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制備。
本領(lǐng)域中技術(shù)人員將認(rèn)識到，在通式(L)的化合物與合適取代的異氰酸酯即通式(XIX)的化合物進(jìn)行反應(yīng)時，可能需要或希望根據(jù)已知的方法來保護(hù)在通式(L)的化合物上的反應(yīng)性基團(tuán)。例如，可能需要或希望分別保護(hù)在當(dāng)Q是OH或NH2時的通式(L)的化合物上的羧酸或酰胺。本領(lǐng)域中技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識到，在Q是OPg2，NH或N(Pg3Pg4)的通式(L)的化合物中，通式(L)的化合物與合適取代的異氰酸酯即通式(XIX)的化合物根據(jù)已知的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到中間體，后者然后根據(jù)已知方法進(jìn)行去保護(hù)而得到通式(I)的相應(yīng)化合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中是其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，Q是OH或OPg2，-X-C(R1R2)-C(O)-Q在5-位上鍵接，R3是氫，n是1和R4是乙基的通式(L)的化合物的制備方法。在本發(fā)明的另一個實施方案中是其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，Q是OPg2，Pg2是叔丁基，-X-C(R1R2)-C(O)-Q在5-位上鍵接，R3是氫，n是1和R4是乙基的通式(L)的化合物的制備方法。
在本發(fā)明的另一個實施方案中是通式(I)的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺的制備方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，其中-X-C(R1R2)-C(O)-OH在5-位上鍵接，R3是氫，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氫，R6是三氟甲氧基和R7是氫。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備通式(Le)的化合物的方法
其中Qb選自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基沒有被氨基取代。優(yōu)選，Qb是未被取代的C1-6烷氧基，更優(yōu)選，Qb選自甲氧基，乙氧基和叔丁氧基。
更具體地說，通式(Le)的化合物可以根據(jù)在反應(yīng)歷程5中給出的方法來制備。
反應(yīng)歷程5因此，通式(Ld)的化合物與(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸，在醇類如甲醇、乙醇和類似物(優(yōu)選乙醇)中；或在丙酮中，在從約35℃到約0℃的范圍內(nèi)的溫度下，進(jìn)行反應(yīng)得到相應(yīng)(R，S)非對映體鹽，即通式(XX)的化合物。
(R，S)非對映體鹽，即通式(XX)的化合物，與無機堿如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3和類似物，進(jìn)行反應(yīng)得到通式(Le)的相應(yīng)化合物。
優(yōu)選，通式(Le)的化合物是用在約70％ee到約90％ee范圍內(nèi)的對映異構(gòu)體過量來制備的。本領(lǐng)域中技術(shù)人員將認(rèn)識到，在希望有更大的％ee時，通式(Le)的化合物的非對映異構(gòu)體鹽可以進(jìn)一步在有機溶劑如甲醇，乙醇，丙酮和類似物中重新打漿或從該有機溶劑中重結(jié)晶。
通式(Le)的化合物可以或者根據(jù)在反應(yīng)歷程6中給出的方法來制備。
反應(yīng)歷程6因此，通式(Ld)的化合物與(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸，在丙酮中，在大于約35℃的溫度下，優(yōu)選在大于約45℃的溫度下；或在THF中在大約室溫下；進(jìn)行反應(yīng)而得到相應(yīng)(R，R)非對映體鹽，通式(XXI)的化合物。
(R，R)非對映體鹽，即通式(XXI)的化合物，與無機堿如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3和類似物，進(jìn)行反應(yīng)得到通式(Le)的相應(yīng)化合物。
優(yōu)選，通式(Le)的化合物是用在約70％ee到約90％ee范圍內(nèi)的對映異構(gòu)體過量來制備的。本領(lǐng)域中技術(shù)人員將認(rèn)識到，在希望有更大的％ee時，通式(Le)的化合物的非對映異構(gòu)體鹽可以進(jìn)一步在有機溶劑如甲醇，乙醇，丙酮和類似物中重新打漿或從該有機溶劑中重結(jié)晶。
本領(lǐng)域中技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識到，通式(Ld)的化合物的S-對映異構(gòu)體，即通式(Lf)的化合物， 可以類似地通過通式(Ld)的化合物與(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸，在醇類如甲醇，乙醇和類似物(優(yōu)選乙醇)中；或在丙酮中，在約35℃到約0℃范圍內(nèi)的溫度下；進(jìn)行反應(yīng)得到相應(yīng)(S，R)非對映體鹽，后者然后與無機堿如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3和類似物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lf)的相應(yīng)化合物。
或者，通式(Ld)的化合物的S-對映異構(gòu)體(即通式(Lf)的化合物)可以通過通式(Ld)的化合物與(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸，在丙酮中在大于約35℃的溫度下，優(yōu)選在大于約45℃的溫度下；或在THF中在大約室溫下；進(jìn)行反應(yīng)得到相應(yīng)(S，S)非對映體鹽，后者然后與無機堿如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3和類似物反應(yīng)，得到通式(Lf)的相應(yīng)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式(IIa)的化合物的新型結(jié)晶鹽， 更具體地說，通式(IIa)的化合物的結(jié)晶N，N′-二芐基乙二胺(芐星)鹽。在本發(fā)明的一個實施方案中是通式(IIa)的化合物的結(jié)晶N，N’-二芐基乙二胺鹽，其中通式(IIa)的化合物與N，N′-二芐基乙二胺的比率是1∶1。
通式(IIa)的化合物的結(jié)晶芐星鹽可以通過它的X射線衍射峰的主峰來表征，如在下面的表1中所列。X射線衍射圖測量如下。通式(IIa)的化合物的結(jié)晶芐星鹽被裝回到普通的X射線夾持器中。使用X-Celerator檢測器，在0.0165°2θ的步長和每步驟的時間為10.16秒的條件下，對樣品從3至35°2θ掃描。該有效掃描速度是0.2067°/s。使用45kV和40mA的儀器電壓和電流設(shè)定值。
表1XRD-通式(IIa)的化合物芐星鹽
向2-(2-乙基氨基-茚滿-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯(182g，0.544mol)的溶液中添加4-(三氟甲氧基)苯基異氰酸酯(115g，0.556mol)和反應(yīng)溫度維持在約15-20℃。在添加后，該透明溶液在大約15-20℃下攪拌15分鐘。該溶液直接用于下一步。
分析樣品是通過少量粗溶液的簡單濃縮獲得，作為白色固體。
熔點95.4-97.8℃。
旋光度[α]20D＝+3.4(c 1.0，MeOH)。
MS(APCl)m/z 280.2(30％)，306.2(100％)，437.3(50％)，483.1(20％).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.61(d，J＝9.2 Hz，2H)，7.27(m，5H)，4.91(p，J＝8.2Hz，1H)，3.37(q，J＝6.8Hz，2H)，3.08(m，4H)，1.38(s，9H)，1.36(s，6H)，1.09(t，J＝6.8Hz，3H).
13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ15.5，26.1，27.8，36.6，38.4，51.2，56.8，80.7，120.6(q，J＝225Hz，OCF3)，121.4，121.5，124.9，129.1，132.8，135.3，140.2，142.3，143.0，143.3，154.9，172.5，F(xiàn)TIR(KBr)3297，2974，2933，1724，1636，1605，1511，1419，1369，1270，1229，1198，1148，1122，845，817，756，561cm-1.
C27H33F3N2O4S的元素分析計算值C，60.21；H，6.18；N，5.20；F，10.58；S，5.95實測值C，59.87；H，6.22；N，5.08；F，10.86；S，5.94。
實施例10(R)-(+)-2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚滿-5-基硫基}-2-甲基-丙酸
向2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚滿-5-基硫基}-2-甲基-丙酸叔丁基酯(288g，0.534mol)的溶液中添加硫酸(535g，5.34mol)在乙酸異丙酯(0.7L)中的溶液，同時維持反應(yīng)溫度在大約15-20℃。在添加之后透明溶液在15℃下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中添加冷水(0.94L)。在除去酸性水層的后，洗滌乙酸異丙酯，直至水層的pH達(dá)到3為止。溶液不用分離用于下一步。
分析樣品是通過少量粗溶液的簡單濃縮獲得，作為白色泡沫。
熔點57℃。
旋光度[α]20D＝+7.7(c 1.0，MeOH)。
MS(APCl)m/z483.1(MH+).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.43(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.61(d，J＝9.5，2H)，7.27(m，5H)，4.91(p，J＝8.4Hz，1H)，3.39(m，2H)，3.08(m，4H)，1.38(s，6H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H).
13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ175.2，154.9，143.2，143.0，142.3，140.2，135.1，132.6，129.4，125.0，121.5，121.3，120.6(q，J＝255Hz，OCF3)，56.8，51.0，38.4，36.5，26.0，15.5.
FTIR(KBr)3395，2977，2935，1703，1641，1511，1420，1265，1200，1161，1016，841，815，755cm-1.
C23H25F3N2O4S的元素分析計算值C，57.25；H，5.22；N，5.81；F，11.81；S，6.65。
實測值C，57.00；H，5.47；N，5.41；F，11.75；S，6.23。
實施例11(R)-(+)-2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚滿-5-基硫基}-2-甲基-丙酸，N，N′-二芐基乙二胺鹽 晶種(seed)制備將N，N′-二芐基乙二胺(0.26g，1.08mmol)添加到2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚滿-5-基硫基}-2-甲基-丙酸(0.52g，1.08mmol)的叔丁基甲基醚溶液中。將iPrOAc添加到所得到的渾濁的溶液中。溶液在冰箱中擱置一夜(～20小時)。所沉淀的固體物由過濾收集。所分離固體的1HNMR分析和熔點測量證實了1∶1摩爾比的酸和N，N′-二芐基乙二胺的鹽的形成。
鹽制備將2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-茚滿-5-基硫基}-2-甲基-丙酸(218.51g，0.453mol)在乙酸異丙酯(859mL)中的溶液冷卻到約-5℃至0℃，然后經(jīng)過1小時添加N，N′-二芐基乙二胺(112g，0.453mol)。內(nèi)部反應(yīng)溫度維持低于0℃。添加庚烷(513mL)，直至溶液變渾濁為止。在攪拌的同時添加該晶種。渾濁的混合物在一小時內(nèi)變化為均勻懸浮液。然后添加附加的庚烷(60mL)。在攪拌1小時后，添加更多的庚烷(180mL)。懸浮液在0℃下攪拌一夜(18小時)。
固體被過濾出來和用iPrOAc/庚烷(1/2，90mL)的冷卻混合物漂洗。固體在環(huán)境溫度下空氣干燥一夜，得到具有99.1％ee的固體。
熔點99-102℃。
旋光度[α]20D＝+7.7(c 1.0，MeOH)。
MS(APCl)m/z 483.8(MH+).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，7.63(m，2H)，7.28(m，15H)，6.99(br s，3H)，4.91(p，J＝8.5Hz，1H)，3.80(s，4H)，3.37(q，J＝6.9Hz，2H)，3.05(d，J＝7.6Hz，4H)，2.77(s，4H)，1.33(s，6H)，1.09(t，J＝6.9Hz，3H).
13C NMR(300MHz，DMSO-d6)δ176.6，154.9，142.9，142.1，141.9，140.3，138.8，134.7，132.2，131.3，128.8，128.5，127.4，124.7，121.4，121.4，120.2(q，J＝255Hz，OCF3)，56.8，52.9，52.2，46.7，38.3，36.5，36.4，27.3，15.5.
FTIR(KBr)3310(寬)，2972，2849，1638，1606，1539，1510，1458，1418，1389，1351，1264，1244，1199，1162，842，816，748，698.81，668cm-1.
C39H45F3N4O4S的元素分析計算值C 64.80；H6.27；N，7.75；F 7.88；S，4.44實測值C，64.65；H，6.35；N，7.61；F，8.12，S，4.51。
實施例12(S)-(+)-2-(2-乙基氨基-茚滿-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯，(S)-(-)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸鹽 將外消旋2-(2-乙基氨基-茚滿-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯(0.30mmol)和(S)-(-)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸(0.30mmol)混合到THF(2mL)中并被加熱至50℃成為透明溶液。反應(yīng)混合物然后冷卻到環(huán)境溫度并攪拌一夜。白色結(jié)晶固體沉淀下來并且由手性HPLC測得是在48％ee下的富集非對映體鹽(S)-(+)-2-(2-乙基氨基-茚滿-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯和(S)-(-)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸。
實施例13(S)-(+)-2-(2-乙基氨基-茚滿-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯，(S)-(-)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸鹽
將外消旋2-(2-乙基氨基-茚滿-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯(17g，51mmol)和(S)-(-)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸(4.6g，25mmol)各自獨立地溶于丙酮(55mL)中。然后混合溶液并在環(huán)境溫度下攪拌一夜。所得到的稠厚懸浮液被加熱至55℃保持6個小時，在40℃保持18個小時，然后被加熱到50℃并過濾得到固體物，該固體物被測得富含非對映體鹽(S)-(+)-2-(2-乙基氨基-茚滿-5-基硫基)-2-甲基-丙酸叔丁基酯和(S)-(-)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸，22％ee。富集鹽從丙酮中兩次再結(jié)晶，以94％ee測得標(biāo)題化合物鹽(S，S)鹽。
94％ee樣品的1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.26(m，3H)，6.62(m，4H)，4.35(q，J＝6.8Hz，1H)，3.14(m，2H)，3.74(p，J＝7.2Hz，1H)，2.87(dd，J＝6.7Hz，16.3Hz，2H)，2.76(q，J＝7.3Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.35(s，6H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)。
如上所述在第一次再結(jié)晶之后分離的80％ee樣品的熔點是157-159℃(DSC)實施例142-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸 步驟A.7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基胺向7-甲氧基-2-四氫萘酮(12.4g；70.7mmol)溶于MeOH(350mL)中所得到的溶液中添加乙酸銨(82g；1.06mol)，反應(yīng)在室溫下攪拌30min。向反應(yīng)中添加氰基硼氫鈉(21.5g；353mmol)，反應(yīng)回流1小時。在反應(yīng)完成之后，反應(yīng)被冷卻和在減壓下除去溶劑。該殘留物用稀EtOAc稀釋和添加1N NaOH以驟冷反應(yīng)。分離水相，有機相用H2O、鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾，并且在減壓下除去溶劑，得到7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基胺，為深色油料。
MS，m/z178(M+1)C11H15NO。
步驟B.N-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)-乙酰胺向7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基胺(2.54g；14.3mmol)在CH2Cl2(20mL)中的攪拌懸浮液中添加DIEA(3.4mL)，冷卻反應(yīng)混合物到0℃。在0℃下滴加乙酰氯(1.22mL；17.1mmol)，反應(yīng)升至室溫，然后攪拌18小時。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用H2O洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾并在減壓下除去溶劑，得到粗固體。用快速色層分離法(SiO2)，用己烷-EtOAc洗脫來提純，得到N-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)-乙酰胺，為白色固體。
MS，m/z220(M+1)C13H17NO2。
步驟C.6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-磺酰氯向已冷卻至-10℃的氯磺酸(15mL)中添加N-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)-乙酰胺(1.44g；6.6mmol)。反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌15min和通過傾倒在冰-水上來小心地驟冷。水相用CH2Cl2(3X)萃取，有機萃取液被合并，在Na2SO4上干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)，得到6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-磺酰氯，為白色固體。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，6.78(s，1H)，5.53-5.56(m，1H)，4.22-4.31(m，1H)，4.00(s，3H)，3.18-3.26(dd，1H)，2.86-2.90(m，2H)，2.67-2.76(dd，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.00(s，1H)，1.73-1.82(m，2H)。
MS，m/z318(M+1)C13H16ClNO4S。
步驟D.N-(6-巰基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)乙酰胺向鋅粉(1.16g；17.7mmol)和二甲基二氯化硅(2.4mL；17.7mmol)在MeCN(40mL)中的懸浮液中添加處于室溫下的6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-磺酰氯(1.13g；3.55mmol)在MeCN/DCE(40/10mL)中的溶液。反應(yīng)懸浮液然后在81℃下加熱4小時，冷卻到室溫，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。粗殘留物由反相半制備性HPLC，用MeCN-H2O梯度洗脫來提純，得到白色固體形式的N-(6-巰基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基)乙酰胺和褐色固體形式的N-[6-(6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基二硫基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基]乙酰胺。
MS，m/z252(M+1；S-H)C13H17NO2S&501(M+1；S-S)C26H32N2O4S2。
步驟E.2-(6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁基酯向N-[6-(6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基二硫基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-基]乙酰胺(0.368g；0.73mmol)在甲醇(10mL)中的懸浮液中添加DMF(3mL)、K2CO3(0.31g；2.26mmol)、2-溴異丁酸叔丁基酯(0.66mL；2.95mmol)和NaBH4(0.28g；7.34mmol)，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。反應(yīng)混合物被分配在EtOAc和H2O之間，水相用EtOAc萃取，有機萃取物被合并，用H2O、鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾并在減壓下除去溶劑得到粗油，該粗油由反相半制備性HPLC，用MeCN-H2O梯度洗脫來提純，得到油形式的2-(6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁基酯。
MS，m/z338(M+1)C21H31NO4S。
步驟F.2-(6-乙基氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁基酯在室溫下向2-(6-乙酰氨基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁基酯(0.68g；1.74mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加1.0M硼烷-THF(15mL)的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后小心地用MeOH(10mL)驟冷，并且溶劑在減壓下蒸發(fā)。殘余油進(jìn)一步與甲醇(3x)共沸蒸餾，得到油形式的2-(6-乙基氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁基酯和它的硼烷配合物的混合物。
MS，m/z380(M+1)C21H33NO3S。
步驟G.2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁基酯向2-(6-乙基氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基)-2-甲基丙酸叔丁基酯和硼烷配合物(0.054g；0.141mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中所得到的混合物中添加4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯(0.063mL；0.284mmol)，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，粗殘留物由反相半制備性HPLC，用MeCN-H2O梯度洗脫來提純，得到油形式的2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁基酯。
MS，m/z527((M-C4H8)+1)C29H37F3N2O5S。
步驟H.2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸向溶于CH2Cl2(1.5mL)中的2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁基酯(0.02g；0.03mmol)添加TFA(1.5mL)，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。在減壓下除去溶劑和粗殘留物由反相半制備性HPLC，用MeCN-H2O梯度洗脫來提純，得到白色固體形式的2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.45-7.48(d，2H)，7.15-7.18(m，3H)，6.71(s，1H)，4.43-4.79(m，1H)，3.75(s，3H)，3.43-3.45(m，2H)，2.88-3.08(m，4H)，1.99-2.03(m，2H)，1.38(s，6H)，1.25-1.52(t，3H)。
MS，m/z526(M+1)C25H29F3N2O5S。
下面的化合物類似地根據(jù)在以上實施例14中所述的程序來制備，選擇和調(diào)換合適的試劑和反應(yīng)條件。
實施例152-{6-[3-(4-叔丁基苯基)1-乙基脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸
在以上步驟G中通過用4-叔丁基苯基異氰酸酯替代4-三氟甲氧基苯基異氰酸酯，作為油而制得。
MS，m/z499(M+1)C28H38N2O4S。
實施例162-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸 在以上步驟A中，通過用7-氟-2-四氫萘酮替代7-甲氧基-2-四氫萘酮作為白色固體而制得。
1HNMR(300MHZ，CDCL3)δ7.46-7.51(M，2H)，7.25-7.28(D，1H)，7.17-7.20(D，2H)，6.92-6.95(D，1H)，4.43(M，1H)，3.42-3.49(M，2H)，2.90-3.11(M，4H)，2.02-2.07(M，2H)，1.45(S，6H)，1.25-1.31(T，3H)。
MS，m/z515(M+1)C24H26F4N2O4S。
實施例172-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸
在以上步驟A中，通過用7-氯-2-四氫萘酮替代7-甲氧基-2-四氫萘酮作為白色固體而制得。
MS，m/z532(M+1)C24H26ClF3N2O4S。
實施例182-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸 在以上步驟A中，通過用7-溴-2-四氫萘酮替代7-甲氧基-2-四氫萘酮作為白色固體而制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.48(m，3H)，7.36(s，1H)，7.15-7.18(d，2H)，4.41-4.79(m，1H)，3.40-3.47(m，2H)，2.90-3.07(m，4H)，2.01-2.03(m，2H)，1.45(s，6H)，1.24-1.29(t，3H)。
MS，m/z576(M+1)C24H26BrF3N2O4S。
實施例192-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸
在以上步驟A中，通過用7-甲基-2-四氫萘酮替代7-甲氧基-2-四氫萘酮作為白色固體而制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.48(m，2H)，7.22(s，1H)，7.15-7.18(d，2H)，7.02(s，1H)，4.41-4.79(m，1H)，3.40-3.47(m，2H)，2.85-3.03(m，4H)，2.39(s，3H)，2.01-2.03(m，2H)，1.41(s，6H)，1.24-1.29(t，3H)。
MS，m/z511(M+1)C25H29F3N2O4S。
實施例202-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基-5，6，7，8，-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸 在以上步驟A中，通過用7-甲基-2-四氫萘酮替代7-甲氧基-2-四氫萘酮作為白色固體而制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.48(d，2H)，7.37(s，1H)，7.12-7.18(m，3H)，4.44(m，1H)，3.43-3.48(m，2H)，2.97-3.21(m，4H)，2.03-2.05(m，2H)，1.42(s，6H)，1.25-1.30(t，3H)。
MS，m/z580(M+1)C25H26F6N2O5S。
實施例212-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-苯基-5，6，7，8，四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸 步驟A.2-(6-乙酰氨基-3-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁基酯向已溶于甲苯(1.5mL)中的2-(6-乙酰氨基-3-溴-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸叔丁基酯(0.135g；0.30mmol)中添加苯基硼酸(0.178g；1.46mmol)，Pd(PPh3)4(15mg；0.013mmol)和2MNa2CO3(0.61mL)，然后反應(yīng)混合物在95℃下加熱18小時。反應(yīng)混合物被冷卻，用EtOAc稀釋，用H2O(2X)、鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾和在減壓下除去溶劑得到粗殘留物，由快速色層分離法(SiO2)用庚烷-EtOAc梯度(50→100％)洗脫來提純，得到透明油形式的2-(6-乙酰氨基-3-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基-丙酸叔丁基酯。
MS，m/z383((M-C4H8)+1)C26H33NO3S。
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-苯基-5，6，7，8-四氫萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸，實施例21的化合物是另外通過在步驟F、G和H中選擇和更換合適試劑，這視情況而定，根據(jù)在實施例14中描述的程序，來作為白色固體制得。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.48(d，2H)，7.29-7.38(m，6H)，7.15-7.18(d，2H)，7.10(s，1H)，4.46(m，1H)，3.44-3.49(m，2H)，2.98-3.06(m，4H)，2.04-2.06(m，2H)，1.26-1.30(t，3H)，1.14(s，6H)。
MS，M/Z573(M+1)C25H29F3N2O5S。
雖然上述說明書教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，和為了舉例說明的目的提供了實施例，但是應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實施包括歸納在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)的全部常規(guī)變化、調(diào)整和/或改進(jìn)及它們的等同物。
權(quán)利要求
1.制備通式(L)的化合物的方法 其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9個碳原子；或者，R4是-(直鏈C1-5亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的化合物反應(yīng)，得到通式(IV)的相應(yīng)化合物，其中Pg1是對于ClSO3H惰性的氮保護(hù)基團(tuán)； 讓通式(IV)的化合物與通式(V)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中R4a是R4但氫除外和其中J是Br，Cl或I，得到通式(VI)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(VI)的化合物與ClSO3H反應(yīng)，得到通式(VII)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(IV)的化合物與ClSO3H反應(yīng)，得到其中R4是氫的通式(VII)的相應(yīng)化合物； 讓通式(VII)的化合物與能夠還原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基團(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物和通式(IX)的相應(yīng)化合物的混合物； 讓通式(VIII)的化合物，分離的或與通式(IX)的化合物混合的，與其中W是Br、Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XI)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(IX)的化合物，分離的或與通式(VIII)的化合物混合的，與能夠還原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(VIII)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XI)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XI)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(L)的相應(yīng)化合物。
2.通式(I)的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺的制備方法，其中R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9個碳原子；或者，R4是-(直鏈C1-5亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；c是0到1的整數(shù)；R5和R7中的每一個獨立地選自H，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR11R12或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；R6選自C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR13R14或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；或者，R5和R6或R6和R7可以連在一起是飽和或不飽和的二價結(jié)構(gòu)部分，后者選自C3-4亞烷基，C3-4亞鏈烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整數(shù)和q是1到3的整數(shù)；其中總和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14獨立地是H或C1-6烷基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括權(quán)利要求1的方法和進(jìn)一步包括 讓通式(L)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(I)的相應(yīng)化合物。
3.通式(I)的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺的制備方法，其中R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9個碳原子；或者，R4是-(直鏈C1-5亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；c是0到1的整數(shù)；R5和R7中的每一個獨立地選自H，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR11R12或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；R6選自C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR13R14或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；或者，R5和R6或R6和R7可以連在一起是飽和或不飽和的二價結(jié)構(gòu)部分，后者選自C3-4亞烷基，C3-4亞鏈烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整數(shù)和q是1到3的整數(shù)；其中總和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14獨立地是H或C1-6烷基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的化合物反應(yīng)，得到通式(IV)的相應(yīng)化合物，其中Pg1是對于ClSO3H惰性的氮保護(hù)基團(tuán)； 讓通式(IV)的化合物與通式(V)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中R4a是R4但氫除外和其中J是Br，Cl或I，得到通式(VI)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(VI)的化合物與ClSO3H反應(yīng)，得到通式(VII)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(IV)的化合物與ClSO3H反應(yīng)，得到其中R4是氫的通式(VII)的相應(yīng)化合物； 讓通式(VII)的化合物與能夠還原在通式(VII)的化合物上的氯磺?；鶊F(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物和通式(IX)的相應(yīng)化合物的混合物； 讓通式(VIII)的化合物，分離的或與通式(IX)的化合物混合的，與通式(X)的合適取代的化合物，其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地是選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；和其中W是Br，Cl或I，在堿存在下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XI)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(IX)的化合物，分離的或與通式(VIII)的化合物混合的，與能夠還原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的還原劑，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(VIII)的化合物與通式(X)的合適取代的化合物，其中Q選自O(shè)H、OPg2、NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；和其中W是Br，Cl或I，在堿存在下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XI)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XI)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(L)的相應(yīng)化合物； 讓通式(L)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(I)的相應(yīng)化合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中Q是OPg2，Pg2是叔丁基，X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-Q基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1和R4是乙基。
5.權(quán)利要求2的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氫，R6是三氟甲氧基和R7是氫。
6.權(quán)利要求3的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R3)-C(O)-OH基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氫，R6是三氟甲氧基和R7是氫。
7.制備通式(L)的化合物的方法 其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9個碳原子；或者，R4是-(直鏈C1-5亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的化合物反應(yīng)，得到通式(IV)的相應(yīng)化合物，其中Pg1是對于ClSO3H惰性的氮保護(hù)基團(tuán)； 讓通式(IV)的化合物與通式(V)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中R4a是R4但氫除外和其中J是Br，Cl或I，得到通式(VI)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(VI)的化合物與ClSO3H反應(yīng)，得到通式(VII)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(IV)的化合物與ClSO3H反應(yīng)，得到其中R4是氫的通式(VII)的相應(yīng)化合物； 讓通式(VII)的化合物與能夠還原在通式(VII)的化合物上的氯磺?；鶊F(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物和通式(IX)的相應(yīng)化合物的混合物； 將通式(VIII)的化合物，分離的或與通式(IX)的化合物混合的，去保護(hù)，得到通式(XIII)的相應(yīng)化合物；或者，將通式(IX)的化合物，分離的或與通式(VIII)的化合物混合的，去保護(hù)而得到通式(XII)的相應(yīng)化合物；然后用能夠還原在通式(XII)的化合物上的二硫化物的還原劑還原通式(XII)的化合物，得到通式(XIII)的相應(yīng)化合物；仍或者，讓通式(IX)的化合物，分離的或與通式(VIII)的化合物混合的，與能夠還原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物；和然后將通式(VIII)的化合物去保護(hù)，得到通式(XIII)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XIII)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(L)的相應(yīng)化合物。
8.通式(I)的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺的制備方法，其中R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9個碳原子；或者，R4是-(直鏈C1-5亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；c是0到1的整數(shù)；R5和R7中的每一個獨立地選自H，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR11R12或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；R6選自C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR13R14或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；或者，R5和R6或R6和R7可以連在一起是飽和或不飽和的二價結(jié)構(gòu)部分，后者選自C3-4亞烷基，C3-4亞鏈烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整數(shù)和q是1到3的整數(shù)；其中總和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14獨立地是H或C1-6烷基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括權(quán)利要求7的方法和進(jìn)一步包括 讓通式(L)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(I)的相應(yīng)化合物。
9.通式(I)的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺的制備方法，其中R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9個碳原子；或者，R4是-(直鏈C1-5亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；c是0到1的整數(shù)；R5和R7中的每一個獨立地選自H，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR11R12或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；R6選自C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR13R14或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；或者，R5和R6或R6和R7可以連在一起是飽和或不飽和的二價結(jié)構(gòu)部分，后者選自C3-4亞烷基，C3-4亞鏈烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整數(shù)和q是1到3的整數(shù)；其中總和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14獨立地是H或C1-6烷基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的化合物反應(yīng)，得到通式(IV)的相應(yīng)化合物，其中Pg1是對于ClSO3H惰性的氮保護(hù)基團(tuán)； 讓通式(IV)的化合物與通式(V)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中R4a是R4但氫除外和其中J是Br，Cl或I，得到通式(VI)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(VI)的化合物與ClSO3H反應(yīng)，得到通式(VII)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(IV)的化合物與ClSO3H反應(yīng)，得到其中R4是氫的通式(VII)的相應(yīng)化合物； 讓通式(VII)的化合物與能夠還原在通式(VII)的化合物上的氯磺酰基團(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物和通式(IX)的相應(yīng)化合物的混合物； 將通式(VIII)的化合物，分離的或與通式(IX)的化合物混合的，去保護(hù)，得到通式(XIII)的相應(yīng)化合物；或者，將通式(IX)的化合物，分離的或與通式(VIII)的化合物混合的，去保護(hù)而得到通式(XII)的相應(yīng)化合物；然后用能夠還原在通式(XII)的化合物上的二硫化物的還原劑還原通式(XII)的化合物，得到通式(XIII)的相應(yīng)化合物；仍或者，讓通式(IX)的化合物，分離的或與通式(VIII)的化合物混合的，與能夠還原在通式(IX)的化合物上的二硫化物的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIII)的相應(yīng)化合物；和然后將通式(VIII)的化合物去保護(hù)，得到通式(XIII)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XIII)的化合物與通式(X)的合適取代的化合物，其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；和其中W是Br，Cl或I；在堿存在下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(L)的相應(yīng)化合物； 讓通式(L)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(I)的相應(yīng)化合物。
10.權(quán)利要求7的方法，其中Q是OPg2，Pg2是叔丁基，X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-Q基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1和R4是乙基。
11.權(quán)利要求8的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氫，R6是三氟甲氧基和R7是氫。
12.權(quán)利要求9的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氫，R6是三氟甲氧基和R7是氫。
13.制備通式(L)的化合物的方法 其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4是-(C1-5直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9個碳原子；或者，R4是-(直鏈C1-5亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的化合物反應(yīng)，得到通式(IV)的相應(yīng)化合物，其中Pg1是對于ClSO3H惰性的氮保護(hù)基團(tuán)； 讓通式(IV)的化合物與ClSO3H進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIIa)的相應(yīng)化合物； 讓通式(VIIa)的化合物與能夠還原在通式(VIIa)的化合物上的氯磺酰基團(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIIIa)的相應(yīng)化合物和通式(IXa)的相應(yīng)化合物的混合物； 將通式(VIIIa)的化合物，分離的或與通式(IXa)的化合物混合的，去保護(hù)，得到通式(XIIIa)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(XIIIa)的化合物與其中W是Cl，Br或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(La)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(IXa)的化合物，分離的或與通式(VIIIa)的化合物混合的，與能夠還原在通式(IXa)的化合物上的二硫化物的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIIIa)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(VIIIa)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIa)的相應(yīng)化合物；和然后讓通式(XIa)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(La)的相應(yīng)化合物；仍或者，將通式(IXa)的化合物，分離的或與通式(VIIIa)的化合物混合的，去保護(hù)而得到通式(XIIa)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(XIIa)的化合物與能夠還原在通式(XIIa)的化合物上的二硫化物的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIIIa)的相應(yīng)化合物；和然后讓通式(XIIIa)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(La)的相應(yīng)化合物； 讓通式(La)的化合物與其中R4a是R4但氫除外和其中J是Br，Cl或I的通式(V)的合適取代的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lb)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(La)的化合物與能夠?qū)?C(O)-R4b基團(tuán)連接于通式(La)的化合物的氮上的一種合適取代的?；瘎渲蠷4b選自(C1-4直鏈亞烷基)R15或(直鏈C1-4亞烷基)R16，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XVIII)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(XVIII)的化合物與能夠還原在通式(XVIII)的化合物上的酰胺的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lb)的相應(yīng)化合物。
14.通式(I)的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺的制備方法，其中R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9個碳原子；或者，R4是-(直鏈C1-5亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；c是0到1的整數(shù)；R5和R7中的每一個獨立地選自H，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR11R12或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；R6選自C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR13R14或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；或者，R5和R6或R6和R7可以連在一起是飽和或不飽和的二價結(jié)構(gòu)部分，后者選自C3-4亞烷基，C3-4亞鏈烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整數(shù)和q是1到3的整數(shù)；其中總和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14獨立地是H或C1-6烷基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括權(quán)利要求13的方法和進(jìn)一步包括 讓通式(L)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(I)的相應(yīng)化合物。
15.通式(I)的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺的制備方法，其中R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4是H或-(C1-5直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4具有不多于9個碳原子；或者，R4是-(直鏈C1-5亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；c是0到1的整數(shù)；R5和R7中的每一個獨立地選自H，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR11R12或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；R6選自C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR13R14或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；或者，R5和R6或R6和R7可以連在一起是飽和或不飽和的二價結(jié)構(gòu)部分，后者選自C3-4亞烷基，C3-4亞鏈烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整數(shù)和q是1到3的整數(shù)；其中總和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14獨立地是H或C1-6烷基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的化合物反應(yīng)，得到通式(IV)的相應(yīng)化合物，其中Pg1是對于ClSO3H惰性的氮保護(hù)基團(tuán)； 讓通式(IV)的化合物與ClSO3H進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIIa)的相應(yīng)化合物； 讓通式(VIIa)的化合物與能夠還原在通式(VIIa)的化合物上的氯磺酰基團(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIIIa)的相應(yīng)化合物和通式(IXa)的相應(yīng)化合物的混合物； 將通式(VIIIa)的化合物，分離的或與通式(IXa)的化合物混合的，去保護(hù)，得到通式(XIIIa)的相應(yīng)化合物；和然后通式(XIIIa)的化合物與通式(X)的合適取代的化合物，其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；和其中W是Br，Cl或I；在堿存在下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(La)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(IXa)的化合物，分離的或與通式(VIIIa)的化合物混合的，與能夠還原在通式(IXa)的化合物上的二硫化物的還原劑，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(VIIIa)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(VIIIa)的化合物與通式(X)的合適取代的化合物，其中Q選自O(shè)H、OPg2、NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；和其中W是Br，Cl或I，在堿存在下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XIa)的相應(yīng)化合物；和然后讓通式(XIa)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(La)的相應(yīng)化合物；仍或者，將通式(IXa)的化合物，分離的或與通式(VIIIa)的化合物混合的，進(jìn)行去保護(hù)得到通式(XIIa)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(XIIa)的化合物與能夠還原在通式(XIIa)的化合物上的二硫化物的還原劑，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(XIIIa)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(XIIIa)的化合物與通式(X)的合適取代的化合物，其中Q選自O(shè)H、OPg2、NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；和其中W是Br，Cl或I，在堿存在下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(La)的相應(yīng)化合物； 讓通式(La)的化合物與其中R4a是R4但氫除外和其中J是Br，Cl或I的通式(V)的合適取代的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lb)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(La)的化合物與能夠?qū)?C(O)-R4b基團(tuán)連接于通式(La)的化合物的氮上的一種合適取代的?；瘎渲蠷4b選自(C1-4直鏈亞烷基)R15或(直鏈C1-4亞烷基)R16，在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XVIII)的相應(yīng)化合物；然后讓通式(XVIII)的化合物與能夠還原在通式(XVIII)的化合物上的酰胺的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lb)的相應(yīng)化合物； 讓通式(La)的化合物或通式(Lb)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(I)的相應(yīng)化合物。
16.權(quán)利要求13的方法，其中Q是OPg2，Pg2是叔丁基，X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-Q基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1和R4是乙基。
17.權(quán)利要求14的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氫，R6是三氟甲氧基和R7是氫。
18.權(quán)利要求15的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氫，R6是三氟甲氧基和R7是氫。
19.制備通式(Lc)的化合物的方法 其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8個碳原子；或者，R4b是-(直鏈C1-4亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的合適取代的化合物與能夠?qū)?C(O)-R4b基團(tuán)連接于通式(III)的化合物的氮上的合適取代的?；瘎┰趬A存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIV)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XIV)的化合物與ClSO3H進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XV)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XV)的化合物與能夠還原在通式(XV)的化合物上的氯磺酰基團(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XVI)的相應(yīng)化合物和通式(XVII)的相應(yīng)化合物的混合物； 讓通式(XVI)的化合物，分離的或與通式(XVII)的化合物混合的，與能夠還原在通式(XVI)的化合物上的酰胺的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIIIb)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(XVII)的化合物，分離的或與通式(XVI)的化合物混合的，與能夠還原在通式(XVII)的化合物上的酰胺和二硫化物的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIIIb)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XIIIb)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lc)的相應(yīng)化合物。
20.通式(Ic)的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺的制備方法，其中R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8個碳原子；或者，R4b是-(直鏈C1-4亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；c是0到1的整數(shù)；R5和R7中的每一個獨立地選自H，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR11R12或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；R6選自C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR13R14或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；或者，R5和R6或R6和R7可以連在一起是飽和或不飽和的二價結(jié)構(gòu)部分，后者選自C3-4亞烷基，C3-4亞鏈烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整數(shù)和q是1到3的整數(shù)；其中總和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14獨立地是H或C1-6烷基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括權(quán)利要求19的方法和進(jìn)一步包括 讓通式(Lc)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Ic)的相應(yīng)化合物。
21.通式(I)的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺的制備方法，其中R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8個碳原子；或者，R4b是-(直鏈C1-4亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；c是0到1的整數(shù)；R5和R7中的每一個獨立地選自H，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR11R12或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；R6選自C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR13R14或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；或者，R5和R6或R6和R7可以連在一起是飽和或不飽和的二價結(jié)構(gòu)部分，后者選自C3-4亞烷基，C3-4亞鏈烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整數(shù)和q是1到3的整數(shù)；其中總和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14獨立地是H或C1-6烷基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的合適取代的化合物與能夠?qū)?C(O)-R4b基團(tuán)連接于通式(III)的化合物的氮上的合適取代的?；瘎┰趬A存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIV)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XIV)的化合物與ClSO3H進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XV)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XV)的化合物與能夠還原在通式(XV)的化合物上的氯磺?；鶊F(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XVI)的相應(yīng)化合物和通式(XVII)的相應(yīng)化合物的混合物； 讓通式(XVI)的化合物，分離的或與通式(XVII)的化合物混合的，與能夠還原在通式(XVI)的化合物上的酰胺的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIIIb)的相應(yīng)化合物；或者，讓通式(XVII)的化合物，分離的或與通式(XVI)的化合物混合的，與能夠還原在通式(XVII)的化合物上的酰胺和二硫化物的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIIIb)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XIIIb)的化合物與通式(X)的合適取代的化合物，其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；和其中W是Br，Cl或I；在堿存在下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(Lc)的相應(yīng)化合物； 讓通式(Lc)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Ic)的相應(yīng)化合物。
22.權(quán)利要求19的方法，其中Q是OPg2，Pg2是叔丁基，X是S，R1是甲基，R2是甲基，其中-X-C(R1R2)-C(O)-Q基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1和R4是乙基。
23.權(quán)利要求20的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氫，R6是三氟甲氧基和R7是氫。
24.權(quán)利要求21的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氫，R6是三氟甲氧基和R7是氫。
25.制備通式(Lc)的化合物的方法 其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8個碳原子；或者，R4b是-(直鏈C1-4亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的合適取代的化合物與能夠?qū)?C(O)-R4b基團(tuán)連接于通式(III)的化合物的氮上的合適取代的?；瘎┰趬A存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIV)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XIV)的化合物與ClSO3H進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XV)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XV)的化合物與能夠還原在通式(XV)的化合物上的氯磺?；鶊F(tuán)和酰胺基團(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIIIb)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XIIIb)的化合物與其中W是Br，Cl或I的通式(X)的合適取代的化合物在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lc)的相應(yīng)化合物。
26.通式(Ic)的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺的制備方法，其中R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8個碳原子；或者，R4b是-(直鏈C1-4亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；c是0到1的整數(shù)；R5和R7中的每一個獨立地選自H，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR11R12或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；R6選自C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR13R14或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；或者，R5和R6或R6和R7可以連在一起是飽和或不飽和的二價結(jié)構(gòu)部分，后者選自C3-4亞烷基，C3-4亞鏈烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整數(shù)和q是1到3的整數(shù)；其中總和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14獨立地是H或C1-6烷基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括權(quán)利要求25的方法和進(jìn)一步包括 讓通式(Lc)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Ic)的相應(yīng)化合物。
27.通式(I)的化合物 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺的制備方法，其中R1和R2中的每一個獨立地是H，C1-6烷基，(CH2)mNRaRb，(CH2)mOR8，(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8；其中Ra，Rb，和R8中的每一個獨立地是H或C1-6烷基；和m是1到6的整數(shù)；或者，R1和R2與它們所鍵接到的碳原子連在一起形成C3-7環(huán)烷基；n是1到2的整數(shù)；X是S；條件是，當(dāng)n是1時，X在5或6位上鍵接；和當(dāng)n是2時，X在6或7位上鍵接；附加的條件是，當(dāng)n是2和X在6位上鍵接時，則R3不是氫，在7位上鍵接；R3是H，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，鹵素，C1-6烷基，NR9R10，NHCOR10，CONHR10或COOR10；和R3是在X的鄰或間位；條件是R3不是CF3；各R9和R10獨立地是C1-6烷基；R4b是-(C1-4直鏈亞烷基)R15；其中R15是H，C1-7烷基，[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亞烷基)-，(C1-3烷氧基?；?(C1-6亞烷基)-，C1-6烷氧基，C3-7鏈烯基或C3-8炔基；其中R4b具有不多于8個碳原子；或者，R4b是-(直鏈C1-4亞烷基)R16；其中R16是C3-6環(huán)烷基或具有選自N，O和S中的1-2個雜原子的5-6元非芳族雜環(huán)基；c是0到1的整數(shù)；R5和R7中的每一個獨立地選自H，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR11，COOR11，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR11R12或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；R6選自C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，COR13，COOR13，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，羥基，苯基，NR13R14或具有選自N、O和S中的1-2個雜原子的5-6元雜環(huán)基；或者，R5和R6或R6和R7可以連在一起是飽和或不飽和的二價結(jié)構(gòu)部分，后者選自C3-4亞烷基，C3-4亞鏈烯基或(CH1-2)pN(CH1-2)q；p是0到2的整數(shù)和q是1到3的整數(shù)；其中總和(p+q)是至少2；各R11，R12，R13和R14獨立地是H或C1-6烷基；其中以上烴基和雜烴基結(jié)構(gòu)部分中的每一種可以任選地被獨立地選自F，Cl，Br，I，氨基，甲基，乙基，羥基或甲氧基中的1-3個取代基所取代；包括 讓通式(III)的合適取代的化合物與能夠?qū)?C(O)-R4b基團(tuán)連接于通式(III)的化合物的氮上的合適取代的?；瘎┰趬A存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIV)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XIV)的化合物與ClSO3H進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XV)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XV)的化合物與能夠還原在通式(XV)的化合物上的氯磺?；鶊F(tuán)和酰胺基團(tuán)的還原劑進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(XIIIb)的相應(yīng)化合物； 讓通式(XIIIb)的化合物與通式(X)的合適取代的化合物，其中Q選自O(shè)H，OPg2，NH2和N(Pg3Pg4)；其中Pg2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；和其中Pg3和Pg4各自獨立地選自氫，C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基或芳基；或Pg3和Pg4與它們所鍵接到的氮原子連在一起形成C3-10雜芳基或C3-10非芳族雜環(huán)；和其中W是Br，Cl或I；在堿存在下，進(jìn)行反應(yīng)而得到通式(Lc)的相應(yīng)化合物； 讓通式(Lc)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Ic)的相應(yīng)化合物。
28.權(quán)利要求25的方法，其中Q是OPg2，Pg2是叔丁基，X是S，R1是甲基，R2是甲基，其中-X-C(R1R2)-C(O)-Q基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1和R4是乙基。
29.權(quán)利要求26的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氫，R6是三氟甲氧基和R7是氫。
30.權(quán)利要求27的方法，其中X是S，R1是甲基，R2是甲基，-X-C(R1R2)-C(O)-OH基團(tuán)在5-位上鍵接，R3是氫，n是1，R4是乙基，c是0，R5是氫，R6是三氟甲氧基和R7是氫。
31.制備通式(Le)的化合物的方法 其中Qb選自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基沒有被氨基取代；包括 (a)讓通式(Ld)的化合物與(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸，在醇中或在丙酮中，在約35℃到約0℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行反應(yīng)；得到相應(yīng)(R，S)非對映體鹽，通式(XX)的化合物； (b)讓(R，S)非對映體鹽，通式(XX)的化合物，與無機堿進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Le)的相應(yīng)化合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中Qb是叔丁氧基。
33.制備通式(Le)的化合物的方法 其中Qb選自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基沒有被氨基取代；包括 (a)讓通式(Ld)的化合物與(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸，在丙酮中，在大于約35℃的溫度下；或在THF中在大約室溫下；進(jìn)行反應(yīng)而得到相應(yīng)(R，R)非對映體鹽，通式(XXI)的化合物； (b)讓(R，R)非對映體鹽，通式(XXI)的化合物，與無機堿進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Le)的相應(yīng)化合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中Qb是叔丁氧基。
35.制備通式(Lf)的化合物的方法 其中Qb選自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基沒有被氨基取代；包括 (a)讓通式(Ld)的化合物與(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸，在丙酮中，在大于約35℃的溫度下；或在THF中在大約室溫下；進(jìn)行反應(yīng)而得到相應(yīng)(S，S)非對映體鹽，通式(XXII)的化合物； (b)讓(S，S)非對映體鹽，通式(XXI)的化合物，與無機堿進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lf)的相應(yīng)化合物。
36.制備通式(Lf)的化合物的方法 其中Qb選自C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基沒有被氨基取代；包括 (a)讓通式(Ld)的化合物與(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸，在醇中或在丙酮中，在約35℃到約0℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行反應(yīng)；得到相應(yīng)(S，R)非對映體鹽，通式(XXIII)的化合物； (b)讓(S，R)非對映體鹽，通式(XXIII)的化合物，與無機堿進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(Lf)的相應(yīng)化合物。
37.通式(IIa)的化合物的結(jié)晶N，N′-二芐基乙二胺鹽
38.權(quán)利要求37的結(jié)晶鹽，其中通式(IIa)的化合物與N，N′-二芐基乙二胺的比率是1∶1。
39.通式(IIa)的化合物的結(jié)晶N，N′-二芐基乙二胺鹽
包括下列X射線衍射峰
。
40.通式(IIa)的化合物的N，N′-二芐基乙二胺鹽的制備方法
包括通式(IIa)的化合物與N，N′-二芐基乙二胺在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
41.權(quán)利要求40的方法，其中非質(zhì)子溶劑是異丙醇。
42.權(quán)利要求41的方法，其中通式(IIa)的化合物與N，N′-二芐基乙二胺在低于約5℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
43.通式(IIa)的化合物，包括以下結(jié)構(gòu) 或它的藥物學(xué)上可接受的鹽類、C1-6酯或C1-6酰胺。
44.權(quán)利要求43的化合物，其中該化合物具有至少約90％的對映異構(gòu)體過量。
45.權(quán)利要求43的化合物，其中該化合物具有至少約96％的對映異構(gòu)體過量。
46.權(quán)利要求43的化合物，其中該化合物具有至少約99％的對映異構(gòu)體過量。
47.包括以下結(jié)構(gòu)的化合物
48.權(quán)利要求47的化合物，其中該化合物具有至少約90％的對映異構(gòu)體過量。
49.權(quán)利要求47的化合物，其中該化合物具有至少約96％的對映異構(gòu)體過量。
50.權(quán)利要求47的化合物，其中該化合物具有至少約99％的對映異構(gòu)體過量。
51.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求43的化合物。
52.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求47的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備取代的四氫萘和取代的二氫化茚衍生物的新型方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及在取代的四氫萘和取代的二氫化茚衍生物的制備中的中間體的新型制備方法。
文檔編號C07C275/38GK101018766SQ200580020612
公開日2007年8月15日 申請日期2005年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月21日
發(fā)明者F.張－普拉斯基特, 鐘華, F·維拉尼 申請人:詹森藥業(yè)有限公司