專利名稱：螺[1,3－二氫茚－4′－哌啶－1－羧酸]模板化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類螺環(huán)化合物的制備方法，特別是涉及一種螺[1，3-二氫茚-4′-哌啶-1-羧酸]模板化合物的制備方法。
背景技術：
含有螺[1，3-二氫茚-4′-哌啶-1-羧酸]結構的螺環(huán)化合物已被證明具有各種各樣的生理活性，專利US5578593和US6420376中曾報道過以結構1類化合物(從上述螺環(huán)模板衍生而來)具有刺激體內(nèi)生長激素的內(nèi)生或分泌的生理活性，可用來治療體內(nèi)生長激素過少的相關疾病，如侏儒癥等，并能有針對性地刺激某些動物的生長，從而得到肉多、絨毛豐滿的動物等。
文獻Bioorg.Med.Chem.Lett 1997，7(17)，2319中也曾報道，以該模板化合物為中心結構的化合物2也具有促進生物體內(nèi)生長激素分泌的功能。
關于螺[1，3-二氫茚-4′-哌啶-1-羧酸]類模板化合物的合成方法，文獻報道見于(Bioorg.Med.Chem.Lett 1997，7(17)，2319-2324；US6420376)。該方法是用螺[茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶]通過硼氫化反應得到醇后，氧化得到相應的酮，酮在堿的作用下與N，N-二(三氟甲?；?苯胺反應生成三氟甲磺酸酯，然后在鈀催化下插羰酯化得到丙稀酯，氫化，水解后合成出目標化合物。如Scheme 1所示
該合成方法存在如下不足路線非常之長，造成總收率很低。所用的9-BBN，PhN(Tf)2，KHMDS等試劑的價格昂貴。文獻報道的該合成方法不具備大規(guī)模制備的可行性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術問題是對一種螺[茚-4′-哌啶-1-羧酸]類模板化合物的合成方法進行改進，以期提供一種高效、條件溫和、具備大規(guī)模制備價值的螺[茚-4′-哌啶-1-羧酸]模板化合物的合成方法。
本發(fā)明的技術方案本發(fā)明的螺[1，3-二氫茚-4′-哌啶-1-羧酸]模板化合物合成工藝如下
本發(fā)明同樣以螺[茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶]A為起始原料，以溴素加成后得二溴代物B，然后在堿的作用下消去一分子溴化氫得到烯溴C，用金屬鋰化物處理后通入二氧化碳得到α，β-不飽和酸D，最后氫化得目標化合物。同時也可以通過羰基化反應由烯溴C得到α，β-不飽和酯E，然后氫化、水解得到目標化合物。
上述工藝中，第二步消除所用的堿為NaOH、KOH、Ba(OH)2、DBU(1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯-5)中的一種。從C到D所用的金屬試劑為甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、異丙基溴化鎂中的一種。反應溫度從-78℃到室溫；從C到E羰基化反應的催化劑為Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2中的一種。本發(fā)明所述工藝中，縮短了文獻工藝，避免使用昂貴的試劑以及苛刻的反應條件，大大降低了產(chǎn)品的合成成本。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明涉及一種螺[茚-4′-哌啶-1-羧酸]類模板化合物的合成方法改進，提供了一種反應路線短，避免使用昂貴的試劑，可放大規(guī)模生產(chǎn)，成本低廉的合成方法。螺[茚-4′-哌啶-1-羧酸]類化合物可結合“組合化學”技術平臺，在短時間內(nèi)合成出大量針對已知螺[茚-4′-哌啶-1-羧酸]類化合物結構改性的化合物庫，進一步篩選有助于得到生物活性更好的藥物前體化合物。
具體實施例方式以下實例有助于了解本發(fā)明內(nèi)容，但本發(fā)明包括但不局限于下列有關內(nèi)容。
實施例1 螺[1，3-二氫茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸]的合成第一步螺[1，3-二氫茚-1，2-二溴-4′-叔丁基氧羰基哌啶]B的合成將螺[茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶](A，100g，0.35mol)溶于經(jīng)無水Na2SO4干燥后的THF(1500mL)中，冰浴冷卻至0℃，于5℃左右滴加溴素(68.2g，0.43mol)，約30分鐘加完。滴完后在0～5℃反應1.5小時。爾后將反應液于攪拌下緩緩倒入含有NaHCO3(20g)和NaHSO3(5g)的水溶液(400mL)中，30分鐘后加入乙酸乙酯(700mL)。分離有機層后，水層用乙酸乙酯萃取(400mL×2)。合并有機層及萃取液，用飽和食鹽水洗滌二次，無水MgSO4干燥、濃縮干后直接用于下一步反應。
第二步螺[茚-1-溴-4′-叔丁基氧羰基哌啶]C的合成將第一步所得粗產(chǎn)品溶于乙醇(1600mL)，攪拌下加KOH(56g，1mol)，加熱回流3小時。冷卻后過濾，濾餅用CH2Cl2洗兩次。濾液濃縮后柱層析純化。得白色固體99.6g(兩步收率78％)。
第三步螺[茚4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸]D的合成將螺[茚-1-溴-4′-叔丁基氧羰基哌啶](C，60g，0.17mol)溶于干燥的THF(600mL)中。氮氣保護下，用干冰-丙酮冷卻至-78℃，然后在30分鐘內(nèi)，滴加正丁基鋰(2.5Min hexane，72mL，0.18mol)，加完后保溫1小時。干冰-丙酮冷卻下將上述反應液用連通器轉移至預先制備的CO2-THF溶液(600mL干燥的THF于干冰一丙酮冷卻下通入CO2氣體1小時，流速0.1m3/h)中，一邊通入小氣量CO2，一邊滴加，約90分鐘加完，保溫2小時后自然升溫過夜。次日，加入水(300mL)，NaOH(1M，250mL)溶液，攪勻后于旋轉蒸發(fā)儀上除去THF。剩余水層調(diào)pH9～10，用乙醚(150mL×3)洗滌，水層于冰水浴下用10％檸檬酸調(diào)pH4～5，然后用CH2Cl2萃取(150mL×4)。合并萃取液，用飽和食鹽水(150mL×2)洗滌，無水MgSO4干燥、濃縮后得產(chǎn)物46g，產(chǎn)率85％。
第四步螺[1，3-二氫茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸]的合成將螺[茚4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸](D，50g，0.152mol)溶于甲醇(600mL)中，加入10％Pd/C(3g)，于室溫、85Psi壓力下氫化16小時。過濾除去Pd/C，濾液濃縮后得49.5g產(chǎn)物，產(chǎn)率為99％。
實施例2
螺[1，3-二氫茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸]的合成第一步螺[1，3-二氫茚-1，2-二溴-4′-叔丁基氧羰基哌啶]B的合成將螺[茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶](A，100g，0.35mol)溶于經(jīng)無水Na2SO4干燥后的THF(1500mL)中，冰浴冷卻至0℃，于5℃左右滴加溴素(68.2g，0.43mol)，約30分鐘加完。滴完后在0～5℃反應1.5小時。爾后將反應液于攪拌下緩緩倒入含有NaHCO3(20g)和NaHSO3(5g)的水溶液(400mL)中，30分鐘后加入乙酸乙酯(700mL)。分離有機層后，水層用乙酸乙酯萃取(400mL×2)。合并有機層及萃取液，用飽和食鹽水洗滌二次，無水MgSO4干燥、濃縮干后直接用于下一步反應。
第二步螺[茚-1-溴-4′-叔丁基氧羰基哌啶] C的合成將第一步所得粗產(chǎn)品溶于乙醇(1600mL)，攪拌下加KOH(56g，1mol)，加熱回流3小時。冷卻后過濾，濾餅用CH2Cl2洗兩次。濾液濃縮后柱層析純化。得白色固體99.6g(兩步收率78％)。
第三步螺[茚4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸甲酯]E的合成醋酸鈀(0.225g，1mmol)和1，3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.83g，2mmol)加入到螺[茚-1-溴-4′-叔丁基氧羰基哌啶](C，18.4g，50mmol)和三乙胺(24.2g，0.22mol)的二甲基甲酰胺(400mL)-甲醇(100mL)溶液70℃，常壓下于一氧化碳氛圍下反應兩天。過濾出去催化劑，濃縮后柱層析得到13.8g(收率80.5％)。
第四步螺[1，3-二氫茚4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸甲酯]F的合成將螺[茚4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸甲酯](E，7g，20mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入10％Pd/C(0.5g)，于室溫、85Psi壓力下氫化16小時。過濾除去Pd/C，濾液濃縮后得6.9g產(chǎn)物，產(chǎn)率為98％。
第五步螺[1，3-二氫茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸]的合成螺[1，3-二氫茚4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸甲酯](F，5.2g，15mmol)，氫氧化鋰單水化物(1.26g，30mmol)溶于甲醇(50mL)-水(30mL)中。攪拌過夜后，減壓蒸去甲醇，殘留的水溶液用乙醚(20mL×2)洗滌。水相于0℃下，用10％檸檬酸調(diào)pH值至4左右。析出的固體過濾，洗滌，涼干得4.6g產(chǎn)品(收率92％)。
實施例3 螺[1，3二氫茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸]的合成第一步螺[1，3-二氫茚-1，2-二溴-4′-叔丁基氧羰基哌啶]B的合成將螺[茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶](A，100g，0.35mol)溶于經(jīng)無水Na2SO4干燥后的THF(1500mL)中，冰浴冷卻至0℃，于5℃左右滴加溴素(68.2g，0.43mol)，約30分鐘加完。滴完后在0～5℃反應1.5小時。爾后將反應液于攪拌下緩緩倒入含有NaHCO3(20g)和NaHSO3(5g)的水溶液(400mL)中，30分鐘后加入乙酸乙酯(700mL)。分離有機層后，水層用乙酸乙酯萃取(400mL×2)。合并有機層及萃取液，用飽和食鹽水洗滌二次，無水MgSO4干燥、濃縮干后直接用于下一步反應。
第二步螺[茚-1-溴-4′-叔丁基氧羰基哌啶] C的合成將第一步所得粗產(chǎn)品溶于乙醇(1600mL)，攪拌下加KOH(56g，1mol)，加熱回流3小時。冷卻后過濾，濾餅用CH2Cl2洗兩次。濾液濃縮后柱層析純化。得白色固體99.6g(兩步收率78％)。
第三步螺[茚4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸甲酯] D的合成將螺[茚-1-溴-4′-叔丁基氧羰基哌啶](C，5.47g，15mmol)溶于干燥的THF(60mL)中。氮氣保護下，用干冰-丙酮冷卻至-78℃，然后在30分鐘內(nèi)，滴加異丙基溴化鎂(1 M in THF，18mL，18mmol)，加完后升溫至室溫攪拌1小時?；旌衔镏匦掠酶杀?丙酮冷卻至-78℃，干冰-丙酮冷卻下將上述反應液用連通器轉移至預先制備的CO2-THF溶液(60mL干燥的THF于干冰一丙酮冷卻下通入CO2氣體1小時，流速0.1m3/h)中，一邊通入小氣量CO2，一邊滴加，約30分鐘加完，保溫2小時后自然升溫過夜。次日，加入水(30mL)，NaOH(1M，25mL)溶液，攪勻后于旋轉蒸發(fā)儀上除去THF。剩余水層調(diào)pH9～10，用乙醚(20mL×3)洗滌，水層于冰水浴下用10％檸檬酸調(diào)pH4～5，然后用CH2Cl2萃取(30mL×4)。合并萃取液，用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水MgSO4干燥、濃縮后得產(chǎn)物4g，產(chǎn)率81％。
第四步螺[1，3-二氫茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸]的合成將螺[茚4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸](D，50g，0.152mol)溶于甲醇(600mL)中，加入10％Pd/C(3g)，于室溫、85psi壓力下氫化16小時。過濾除去Pd/C，濾液濃縮后得49.5g產(chǎn)物，產(chǎn)率為99％實施例4 螺[1，3-二氫茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸]的合成第一步螺[1，3-二氫茚-1，2-二溴-4′-叔丁基氧羰基哌啶]B的合成將螺[茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶](A，100g，0.35mol)溶于經(jīng)無水Na2SO4干燥后的THF(1500mL)中，冰浴冷卻至0℃，于5℃左右滴加溴素(68.2g，0.43mol)，約30分鐘加完。滴完后在0～5℃反應1.5小時。爾后將反應液于攪拌下緩緩倒入含有NaHCO3(20g)和NaHSO3(5g)的水溶液(400mL)中，30分鐘后加入乙酸乙酯(700mL)。分離有機層后，水層用乙酸乙酯萃取(400mL×2)。合并有機層及萃取液，用飽和食鹽水洗滌二次，無水MgSO4干燥、濃縮干后直接用于下一步反應。
第二步螺[茚-1-溴-4′-叔丁基氧羰基哌啶] C的合成將第一步所得粗產(chǎn)品溶于乙醇(1600mL)，攪拌下加KOH(56g，1mol)，加熱回流3小時。冷卻后過濾，濾餅用CH2Cl2洗兩次。濾液濃縮后柱層析純化。得白色固體99.6g(兩步收率78％)。
第三步螺[茚4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸甲酯]E的合成氮氣保護下，螺[茚-1-溴-4′-叔丁基氧羰基哌啶](C，5.47g，15mmol)，三乙胺(3.03g，30mmol)，四三苯基磷鈀(0.87g，0.75mmol)，甲醇(60mL)的混合溶液，于80-85℃，5個大氣壓一氧化碳氛圍下反應14小時，然后冷卻至室溫，濃縮干后，再加水(40mL)和乙酸乙酯(90mL)，攪拌至全溶，靜置分層，有機層用2N鹽酸(30mL)，5％碳酸氫鈉(30mL)，水(30mL)各洗滌一次；濃縮后柱層析得產(chǎn)品3.9g，收率76％。
第四步螺[1，3-二氫茚4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸甲酯]F的合成將螺[茚4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸甲酯](E，7g，20mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入10％Pd/C(0.5g)，于室溫、85Psi壓力下氫化16小時。過濾除去Pd/C，濾液濃縮后得6.9g產(chǎn)物，產(chǎn)率為98％。
第五步螺[1，3-二氫茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸]的合成螺[1，3-二氫茚4′-叔丁基氧羰基哌啶-1-羧酸甲酯](F，5.2g，15mmol)，氫氧化鋰單水化物(1.26g，30mmol)溶于甲醇(50mL)-水(30mL)中。攪拌過夜后，減壓蒸去甲醇，殘留的水溶液用乙醚(20mL×2)洗滌。水相于0℃下，用10％檸檬酸調(diào)pH值至4左右。析出的固體過濾，洗滌，涼干得4.6g產(chǎn)品(收率92％)。
權利要求
1.一種螺[1，3-二氫茚-4′-哌啶-1-羧酸]模板化合物的制備方法，其特征是，本發(fā)明以螺[茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶]A為起始原料，以溴素加成后得二溴代物B，然后在堿的作用下消去一分子溴化氫得到烯溴C，用金屬鋰化物處理后通入二氧化碳得到α，β-不飽和酸D，最后氫化得目標化合物，反應式如下
2.一種螺[1，3-二氫茚-4′-哌啶-1-羧酸]模板化合物的制備方法，其特征是，本發(fā)明以螺[茚-4′-叔丁基氧羰基哌啶]A為起始原料，以溴素加成后得二溴代物B，然后在堿的作用下消去一分子溴化氫得到烯溴C，通過羰基化反應由烯溴C得到α，β-不飽和酯E，然后氫化、水解得到目標化合物，反應式如下
3.按照權利要求1或2所述的一種螺[1，3-二氫茚-4′-哌啶-1-羧酸]模板化合物的制備方法，其特征是，二溴代物B在堿的作用下消去一分子溴化氫得到烯溴C的過程中，所用的堿為NaOH、KOH、Ba(OH)2或DBU中的一種。
4.按照權利要求1所述的一種螺[1，3-二氫茚-4′-哌啶-1-羧酸]模板化合物的制備方法，其特征是，處理烯溴C所用的金屬鋰化物為甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或異丙基溴化鎂中的一種，反應溫度為從-78℃到室溫。
5.按照權利要求2所述的一種螺[1，3-二氫茚-4′-哌啶-1-羧酸]模板化合物的制備方法，其特征是，在烯溴C到α，β-不飽和酯E的羰基化反應過程中，所采用的催化劑為Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4或Pd(dPPf)Cl2中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種螺環(huán)類化合物的合成方法，特別是涉及一種螺[1，3－二氫茚－4′－哌啶－1－羧酸]模板化合物的合成方法。本發(fā)明工藝以螺[茚－4′－叔丁基氧羰基哌啶]為起始原料，以溴素加成后得二溴代物，然后二溴代物在堿的作用下消去一分子溴化氫得到烯溴，烯溴用金屬鋰化物處理后通入二氧化碳得到α，β－不飽和酸，α，β－不飽和酸最后氫化得目標化合物。同時，也可以通過羰基化反應由烯溴C得到α，β－不飽和酯，氫化、水解得到目標化合物。本發(fā)明克服了既有合成方法所存在的合成路線長，總收率低，所用試劑價格昂貴，不具備大規(guī)模制備可行性等缺點，提供了一種工藝路線較短，避免使用昂貴的試劑，反應條件溫和，成本低廉，可用于大規(guī)模制備的螺[茚－4′－哌啶－1－羧酸]類模板化合物的合成方法。
文檔編號C07D221/00GK101092396SQ200610027879
公開日2007年12月26日 申請日期2006年6月20日 優(yōu)先權日2006年6月20日
發(fā)明者陳華祥, 馬汝建, 陳曙輝, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司