專利名稱：(6r,s)-5-甲酰-四氫葉酸的拆分及其成鹽的方法
(6R，S)-5-甲酰-四氫葉酸的拆分及其成鹽的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及有機(jī)藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而涉及到一種有機(jī)藥物 (6R，S)-5-甲酰-四氫葉酸的拆分及其成鹽的方法。
技術(shù)背景(6S)-5-甲酰-四氫葉酸，化學(xué)名稱為N-5-甲?；?6S)-5,6,7,8-四氫 葉酸，艮卩(6S)-5-CHO-THF，簡(jiǎn)稱(6S)-亞葉酸，是天然存在(例如肝中) 的構(gòu)型。其鈣鹽結(jié)構(gòu)式如下目前，市場(chǎng)上供應(yīng)的藥物亞葉酸鈣全是(6R,S)構(gòu)型的亞葉酸的鈣 鹽，醫(yī)藥學(xué)研究表明化學(xué)合成的非對(duì)映體(6R,S)-亞葉酸鈣在治療癌 癥中是天然(6S)-亞葉酸鈣的一半,而毒性卻是二倍。(RM.Sirotanketal.， BioChemical Pharmacology 28,2993-2997， 1979;C.Temple etal"Cancer Treatment Reports 65,1117-1119,1981)。因此，在合成(6R,S)-5-CHO-THF-Ca時(shí)，拆分獲得與天然的活性 物質(zhì)一致的(6S)-5-CHO-THF及其鹽的十分必要的。為了從(6R,S)-5-CHO-THF拆分得到(6S)-5-CHO-THF ，Hans.R.Muller等人(U.S. 5,010,194,1991)在(6R,S)-5-CHO-THF鹽水溶 液中加入無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的水溶液或堿金屬，堿土金屬鹽或銨鹽后， 由占優(yōu)勢(shì)的非對(duì)映體(6R)-5-CHO-THF鹽組成相應(yīng)的 (6R)-5-CHO-THF鹽，將析出的相應(yīng)的(6R)-5-CHO-THF鹽過(guò)濾除去， 再用離析方法將濾液中的(6S)-5-CHO-THF鹽得到固體 (6S)-5-CHO-THF鹽。而該專利中提到的"銨鹽？?jī)H為吡咯烷鎗， 哌啶鐺和嗎啉錄鹽。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是確立一種制備(6S)-5-CHO-THF Ca的簡(jiǎn)單的和 適于工業(yè)上使用的方法。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)向(6R,S) -CHO-THF Ca水溶液中加入有機(jī)堿 S-(-)-a-苯乙胺，析出相應(yīng)的(6S)-CHO-THF S-(-)-a-苯乙胺鹽沉淀， 將該鹽溶于環(huán)己烷用鹽酸(濃鹽酸:水=1:1)調(diào)pH到3 4,加入有機(jī) 溶劑環(huán)己烷。分取有機(jī)層(環(huán)己垸)，減壓蒸去環(huán)己垸，加入氯化韓水 溶液，乙醇離析,得到(6S)-5-CHO-THF鈣鹽。
另外也可以用R-(+)-a-苯乙胺將(6R,S) -CHO-THF Ca水溶液成 鹽，析出相應(yīng)的(6R)-CHO-THF'R-(+)-a-苯乙胺鹽，過(guò)濾除去。在濾 液中加入環(huán)己烷用鹽酸(濃鹽酸:水=1: l)調(diào)pH到3 4，加入環(huán)己烷， 分取有機(jī)層(環(huán)己烷)，減壓蒸去環(huán)己垸，加入氯化鈣水溶液，用乙醇 離析，得到(6S)-5-CHO-THF鈣鹽。
進(jìn)一步地，有機(jī)堿作為拆分劑還有(+)或(-)的N-乙基-2-氨甲基吡 咯烷二個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體。提取(6S)-5-CHO-THF的有機(jī)溶劑是甲苯，乙酸乙酯，或環(huán)己烷， 優(yōu)選環(huán)己烷。
離析(6S)-5-CHO-THF鹽的醇類也可以使用甲醇，乙醇，異丙醇， 或乙二醇，優(yōu)選乙醇。
同樣的方法，用Ca(OH)2,Mg2Cl,稀NaOH溶液也可以制成相應(yīng)的 (6S)-5-CHO-THF鈣，鎂或鈉鹽。
本發(fā)明以(6S)-5-CHO-THF'Ca經(jīng)還原反應(yīng)后，即可制備治療老 年癡呆癥的藥物(6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣(6S-5-MTHF Ca)。
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)該理解的是,本發(fā)明 實(shí)施例所述制備方法僅僅是用于說(shuō)明本發(fā)明,而不是對(duì)本發(fā)明的限制, 在本發(fā)明的構(gòu)思提前下對(duì)本發(fā)明制備方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于對(duì)本發(fā) 明要求保護(hù)的范圍。除非另有說(shuō)明,本發(fā)明中的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)。實(shí)施例一
在反應(yīng)瓶中加入(6R,S)-5-CHO-THF Ca 102.3g(0.2mo1)，水 300ml， S-(-)-a-苯乙胺28.0g(0.2mo1),加熱至70°C，使全溶，冷至 10°C，有結(jié)晶析出，過(guò)濾得到(6S)-5-CHO-THF S-(-)-a-苯乙胺鹽粗 品， 用50%乙醇重結(jié) 晶。
將上述6S S-(-)-a-苯乙胺鹽溶于300ml水中，再加入200ml環(huán) 己垸，用18X鹽酸調(diào)pH至3 4，分取環(huán)己烷層，減壓蒸去環(huán)己垸， 將濃縮液加入氯化鈣水溶液，加入活性炭過(guò)濾，冷至10°C ，加入200ml 乙醇離析，得到較純的(6S)-5-CHO-THF 'Ca，得量45.2g，收率44.2%, [a]20D=-15.0。(C=1 ,H20),純度(HPLC)》98.5% 。
實(shí)施例二
實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例一，以氫氧化鈣的水懸浮液代替氯化轉(zhuǎn)水溶 液，得到(6S)-5-CHO-THF Ca ，得量45.5g ，收率44.5 % ， [a]2°D=-15.1。(C=1.82,H20),純度(HPLC)》98.50/0。
實(shí)施例三
在反應(yīng)瓶中加入(6R，S)-5-CHO-THF Ca 102.3g(0.2mo1)，水 300ml，R-(+)-a-苯乙胺28.0g(0.2mo1),加熱至70。C ，使全溶，冷至10°C ， 有結(jié)晶析出，過(guò)濾除去生成的(6R)-5-CHO-THF R-(+)-a-苯乙胺鹽。 將濾液用用18X鹽酸調(diào)pH至3 4，加入到300ml環(huán)己烷中，分取 環(huán)己垸層，減壓蒸去環(huán)己烷，將濃縮液加入氯化鈣水溶液，冷至l(TC， 加入200ml乙醇離析，得到較純的(6S)-5-CHO-THF 'Ca，得量43.6g， 收率42.6% ， [a]2。D;14.9。(C4,H20),純度(HPLC)》98.50/0。
權(quán)利要求
1.一種拆分(6R，S)-5-甲酰-四氫葉酸鹽的方法，其中使用光學(xué)活性有機(jī)堿作為拆分劑，使之成鹽，過(guò)濾，酸化，用有機(jī)溶劑提取，加入CaCl2或Ca(OH)2，Mg2Cl，NaOH水溶液濃縮，生成(6S)-5-甲酰-四氫葉酸鹽，用醇類離析結(jié)晶。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，制備(6R，S)-5-甲酰-四氫葉酸有機(jī)鹽的拆 分劑是R-(+)-ot-苯乙胺或S-(-)-a-苯乙胺；或(+)N-乙基-2-氨甲基吡咯 烷或(-)N-乙基-2-氨甲基吡咯垸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，提取(6S)-5-甲酰-四氫葉酸的有機(jī)溶劑是: 環(huán)己烷，甲苯，或醋酸乙酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，(6S)-5-甲酰-四氫葉酸可以分別與CaCl2， Ca(OH)2,Mg2Cl，或NaOH水溶液成相應(yīng)的鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，離析(6S)-5-甲酰-四氫葉酸鹽的醇類可以 使用乙醇，甲醇，異丙醇，或乙二醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種拆分(6R，S)-5-甲酰-四氫葉酸及成鹽的方法，其中使用光學(xué)活性有機(jī)堿作為拆分劑，使之成鹽，經(jīng)過(guò)過(guò)濾，酸化，用有機(jī)溶劑提取，濃縮，加入堿土金屬的氧化物或氯化物水溶液，成鹽，再用醇類離析結(jié)晶。
文檔編號(hào)C07D475/00GK101407518SQ20071013305
公開(kāi)日2009年4月15日 申請(qǐng)日期2007年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月11日
發(fā)明者梅以成, 新 陳 申請(qǐng)人:南京萊爾生物化工有限公司