專利名稱：具有改善的藥理性質(zhì)的新的哌嗪-1-磺酸取代的二苯基氮雜環(huán)丁酮的制作方法
具有改善的藥理性質(zhì)的新的哌溱-1 -磺酸取代的二苯基氮雜環(huán)丁酮
本發(fā)明涉及哌嗪-l-磺酸取代的且具有改善的藥理性質(zhì)的新的二苯基 氮雜環(huán)丁酮。
本發(fā)明涉及哌嗪-l-磺酸取代的二苯基氮雜環(huán)丁酮及其生理上耐受的鹽。
已對類似結(jié)構(gòu)的二苯基氮雜環(huán)丁酮類化合物及其治療高脂血癥的用途
進(jìn)行了描述(W02004/000804)。
本發(fā)明的目的是提供與WO2004/000804中所述的化合物相比具有明 顯改善的效力的化合物。特別是意欲提供哌溱-l-磺酸取代的且具有改善的 效力的二苯基氮雜環(huán)丁酮。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
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由于藥學(xué)上可接受的鹽在水中的溶解性大于最初化合物或基礎(chǔ)化合物 的溶解性，所以它們特別適用于醫(yī)藥應(yīng)用。這些鹽必須含有藥學(xué)上可接受 的陽離子。適宜的藥學(xué)上可接受的鹽是銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽和鐘鹽)、 堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)、鋅鹽和氨丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-l，3-丙二醇)鹽、二乙醇胺鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、膽堿鹽、甲葡胺鹽或乙二胺鹽。 本發(fā)明的化合物還可以以不同的多晶型形式存在，例如以無定形和結(jié)
晶多晶型形式存在。根據(jù)本發(fā)明的化合物的所有多晶型形式包括在本發(fā)明
的范圍內(nèi)，且是本發(fā)明的另一個方面。
在下文中，所有的"式I化合物"的稱謂是指如上所述的式I化合物
及如本文所述的其鹽和溶劑合物。
式I化合物代表用于治療脂質(zhì)代謝紊亂、尤其是高脂血癥的理想藥物。
式I化合物也適用于影響血清膽固醇水平以及預(yù)防和治療動脈硬化表現(xiàn)
(manifestations),
式(l)化合物還可與其他活性成分聯(lián)合施用。
獲得期望生物學(xué)效應(yīng)所必需的式I化合物的量取決于多種因素，例如 所選的特定化合物、預(yù)期用途、施用方式和患者的臨床狀況。通常，曰劑 量為每天每千克體重0.01mg至100mg(通常為0.05mg至50mg)，例如 0.1-10mg/kg/天。
可口月l施用的單劑量制劑例如片劑或膠嚢劑可以包含例如1.0至 1000mg、通常為10至600mg。為了治療上述疾病，式(I)化合物可以以化 合物本身使用，但是它優(yōu)選為含有可接受載體的藥物組合物的形式。當(dāng)然， 載體必須在與組合物的其他成分相容的意義上是可接受的并且對患者的健 康無害。載體可以是固體或液體或兩者皆可，并且優(yōu)選與所述化合物配制 成單劑量，例如作為片劑，所述單劑量可以包含重量為0.05%到95%的活 性成分。也可以存在其它藥物活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已 知的藥學(xué)方法之一來進(jìn)行制備，所述方法基本上由以下組成將成分與藥 理學(xué)上可接受的栽體和/或賦形劑混合。
本發(fā)明的藥物組合物是適于口服和經(jīng)口(例如舌下)施用的那些藥物組 合物，盡管最適宜的施用方式在每一個體情況下都取決于待治療疾病的性 質(zhì)和嚴(yán)重度和每種情況中使用的式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋 制劑也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選耐酸和耐胃液的制劑。適宜的耐胃液 包衣包括醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和曱基丙烯酸與曱基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
用于口服施用的適當(dāng)?shù)乃幬锘衔锟梢砸元?dú)立單位例如膠嚢劑、扁囊
劑、可吮吸片劑或片劑的形式存在，其各自包含規(guī)定量的式I化合物；可 以為散劑或顆粒劑形式；可以為水或非水液體中的溶液劑或混懸劑形式； 或可以為水包油或油包水型乳劑形式。如已經(jīng)提到的，這些組合物可以通 過任何合適的藥學(xué)方法制備，所述方法包括使活性成分和載體(可含有一種 或多種另外的成分)混合的步驟。通常通過將活性成分與液體和/或微粉化 固體載體混合均一和均勻來制備組合物，如果需要的話，隨后使產(chǎn)物成型。
因此，例如可以通過將化合物粉末或顆粒根據(jù)需要與一種或多種另外的成 分一起壓制或模壓來制備片劑。壓制片可以通過在合適的機(jī)器中將自由流 動形式的化合物例如粉末或顆粒根據(jù)需要與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑 和/或一種(或多種)表面活性劑/M劑 一起壓片來進(jìn)行制備。模壓片劑可以 通過在合適的機(jī)器中將粉末形式的并用惰性液體稀釋劑濕潤的化合物模壓 來進(jìn)行制備。
適合經(jīng)口 (舌下)施用的藥物組合物包括可吸吮片劑和軟錠劑 (pastilles),所述可吸吮片劑包含式I化合物和矯味劑通常為蔗糖和阿拉伯 膠或黃蓍膠；所迷軟錠劑包含位于惰性基質(zhì)(如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉 伯膠)中的化合物。
適用于組合產(chǎn)品的其他活性成分是
Rote Liste 2006第12章中提及的所有抗糖尿病藥；Rote Liste 2006第 1章中提及的所有減肥藥/食欲抑制劑；Rote Liste 2006第58章中提及的所 有降脂藥。它們可與本發(fā)明的式I化合物組合，特別用于作用的協(xié)同提高。 活性成分組合可通過分別將活性成分施用至患者進(jìn)行施用，或者以其中藥 物制劑中存在多種活性成分的組合產(chǎn)品的形式施用。下文所提及的大多數(shù) 活性成分公開在USP美國藥名和國際藥名詞典(USP Dictionary of USAN
and International Drug Names)、 US藥典、Rockville 2001中。
抗糖尿病藥包括胰島素和胰島素衍生物，例如Lantus⑧(參見
www.lantus.com)或 HMR1964 或 Levemir (地特胰島素)或
8WO2005005477中所述的那些(諾和諾德公司(Novo Nordisk))、速效胰島素 (參見US 6，221，633)、可吸入胰島素例如Exubera⑧或口服胰島素例如 IN-105(Nobex)或OraI-lynTM (Generex Biotechnology), GLP-l f汙生物和 GLP-l激動劑，例如艾塞那肽(exenatide)、利拉糖肽(liraglutide)或在諾和 諾德A/S 7^司(Novo Nordisk A/S)的WO 98/08871或WO2005027978、 WO2006037811、 WO2006037810、西蘭公司(Zealand)的WO 01/04156或 博福-益普生公司(Beaufour-Ipsen)的WO 00/34331中公開的那些、乙酸普 蘭林肽(Symlin;安琳藥品公司(Amylin Pharmaceuticals))、 BIM醫(yī)51077、 PC-DAC: exendin-4(與重組人白蛋白共價結(jié)合的exendin-4類似物)、激動 劑例如在D. Chan等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943中所述 的那些、WO2006124529中所述的那些和口月良有效的降血糖活性成分。
抗糖尿病藥還包括例如在WO2006121860中所述的葡萄糖依賴性促胰 島素多肽(GIP)受體的激動劑。
口服有效的降血糖活性成分優(yōu)選包括
磺脲類，
雙胍類(biguanidines)，
氯茴苯酸類，
喁二唑烷二酮類，
塞唑烷二酮類，
糖苷酶抑制劑，
糖原磷酸化酶的抑制劑，
胰高血糖素拮抗劑，
葡萄糖激酶活化劑，
果糖-l,6-二磷酸酶的抑制劑，
葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的調(diào)節(jié)劑，
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)的抑制劑，
GLP-l激動劑，
鉀離子通道開放劑，例如吡那地爾、色滿卡林、二氮嗪或在D. Carr等人，Diabetes 52, 2003， 2513-2518、丄B. Hansen等人，Current Medicinal Chemistry 11， 2004， 1595-1615、 T. M. Tagmose等人，J. Med. Chem. 47， 2004， 3202-3211或M. J. Coghlan等人，J. Med. Chem. 44, 2001， 1627-1653 中所述的那些，或者已在諾和諾德A/S公司的W097/26265和WO99/03861 中公開的那些，
二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑，
胰島素敏化劑，
參與刺激糖異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑， 葡萄糖吸收、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖重吸收的調(diào)節(jié)劑， 11B-HSD1的抑制劑，
蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB (PTP1B)的抑制劑， 鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2 (SGLT1, SGLT2)的調(diào)節(jié)劑， 改變脂類代謝的化合物，如抗高血脂的活性成分和降血脂的 (antilipidemic)活性成分，
降低食物攝取量的化合物， 增加產(chǎn)熱的化合物， PPAR和RXR調(diào)節(jié)劑以及
作用于p細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑 如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、 羅蘇4戈他汀、L-659699聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如依 澤麥布(ezetimibe)、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(谷甾烷醇/菜油甾醇抗壞血 酸磷酸酯；富比士醫(yī)學(xué)科技公司(Forbes Medi-Tech)， WO2005042692、 WO2005005453)、 MD-0727(微生物公司(Microbia Inc.), WO2005021497、 WO2005021495)聯(lián)合施用或與WO2002066464、 WO2005000353(日本味之 素株式會社(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.))或WO2005044256或 WO2005062824(默克z>司(Merck & Co.))或 WO2005061451 和WO2005061452( 阿斯利康 司(AstraZeneca AB)) 和
WO2006017257(Phenomix)或WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG) 中所述的化合物或者在WO2004097655、 WO2004000805、 WO2004000804、 WO2004000803 、 WO2002050068 、 WO2002050060 、 WO2005047248 、 WO2006086562 、 WO2006102674 、 WO2006116499 、 WO2006121861 、 WO2006122186 、 WO2006122216 、 WO2006127893 、 WO2006137794 、 WO2006137796 、 WO2006137782 、 WO2006137793 、 WO2006137797 、 WO2006137795、 WO2006137792、 WO2006138163中所述的化合物聯(lián)合施 用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與VytorinTM(依澤麥布和辛 伐他汀的固定組合)聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與依澤麥布和阿托伐他汀的 固定組合聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與依澤麥布和非諾貝特的固 定組合聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，式I化合物與非諾貝特和羅蘇伐他汀 的固定組合聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，式I化合物與synordia(R)(非諾貝特和 二甲雙胍的固定組合)聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與ISIS-301012(—種能調(diào)節(jié) 載脂蛋白B基因的反義寡核苷酸)聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與PPARy激動劑例如羅格列 酮、吡格列酮、JTT-501、 GI 262570、 R-483或CS-011(利格列酮 (rivoglitazone))聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與CompetactTM(鹽酸吡格列 酮和鹽酸二曱雙胍的固定組合)聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與TandemactTM(吡格列酮和 格列美脲(glimepride)的固定組合)聯(lián)合施用。
ii在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，式I化合物與鹽酸吡格列酮和血管緊張
素II拮抗劑例如TAK-536的固定組合聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與PPARa激動劑例如 GW9578、 GW-590735、 K-lll、 LY陽674、 KRP-101 、 DRF-10945、 LY-518674 或在WO2001040207、 WO2002096894、 WO2005097076中所述的那些聯(lián) 合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與混合型PPARa/y激動劑例 如naveglitazar、 LY畫510929、 ONO-5129、 E-3030、 AVE 8042、 AVE 8134、 AVE 0847、 CKD-501(硫酸洛貝格列酮(lobeglitazone Sulfate))或者在 PCT/US 00/11833、 PCT/US 00/114卯、DE10142734.4或丄P. Berger等人, 藥理科學(xué)趨勢(TRENDS in Pharmacological Sciences) 28(5), 244-251， 2005 中所述的混合型PPARa"激動劑聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與PPAR3激動劑例如 GW-501516或在WO2006059744 、 WO2006084176 、 WO2006029699 、 WO2007039172、 WO2007039178中所述的PPAR8激動劑聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與metaglidasen或與 MBX-2044或其他部分PPARy激動劑/拮抗劑聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與貝特類例如非諾貝特、氯 貝丁酯或勤l貝特聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與MTP抑制劑例如英普他 派(implitapide)、 BMS-201038、 R-103757、 AS-1552133或WO2005085226、 WO2005121091、 WO2006010423中所述的那些MTP抑制劑聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與CETP抑制劑例如托塞匹 布(torcetrapib)或 JTT-705或 WO2006002342 、 WO2006010422 、 WO2006012093 、 WO2006073973 、 WO2006072362 、 WO2006097169 、 WO2007041494中所述的那些CETP抑制劑聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(參見例 如US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)例如HMR 1741或在DE 102005 033099.1和DE 10 2005 033100.9、 WO2007009655-56中所述的那些 聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與聚合物型膽汁酸吸附劑例 如消膽胺、考來維侖聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見US 6，342，512)例如HMR1171、 HMR1586或WO2005097738中所述的那些物 質(zhì)聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與例如在WO2006072393中 所述的ABCA1表達(dá)增強(qiáng)劑聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，式I化合物與直接針對PCSK9(前蛋 白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin類型9)的RNAi治療聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與Omacor (co-3-脂肪酸類；高度濃 縮的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑例如阿伐麥 布或SMP-797聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與抗氧化劑例如OPC-14117、 普羅布考、生育酚、抗壞血酸、(5-胡蘿卜素或硒聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與維生素例如維生素B6或維 生素B12聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白脂酶調(diào)節(jié)劑例如艾 溴利平(ibrolipim)(NO-1886)聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與ATP檸檬酸裂合酶抑制劑 例如SB-2049卯聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑例如 BMS-188494、 TAK-475或在WO2005077907、 JP2007022943中所述的物 質(zhì)聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑例如吉卡 賓(gemcabene)(CI-1027)聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與GPR109A激動劑(HM74A 受體激動劑；NAR激動劑(煙酸受體激動劑))例如煙酸或與MK-0524A結(jié) 合的延長釋放型煙酸(niacin)或WO2006045565 、 WO2006045564 、 WO2006069242 、 WO2006124490 、 WO2006113150 、 WO2007017261 、 WO2007017262、 WO2007017265、 WO2007015744、 WO2007027532中所 述的化合物聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，式I化合物與例如WO2006067531、 WO2006067532中所述的GPR116的激動劑聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與脂酶抑制劑例如奧利司他 或西替利司他(cetilistat) (ATL-962)聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與胰島素聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與磺酰脲例如甲苯磺丁脲、 格列本脲、格列吡噪或格列美脲聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與增強(qiáng)胰島素分泌的物質(zhì)例如 KCP-265(WO2003097064)或WO2007026761中所述的那些物質(zhì)聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與葡萄糖依賴型促胰島素受體(GDIR) 激動劑例如APD-668聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍聯(lián)合 施用。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類例如瑞格列 奈、那格列奈或米格列奈聯(lián)合施用。
在另一個實(shí)施方案中，式I化合物與米格列奈和格列酮例如鹽酸吡格 列酮的組合聯(lián)合施用。
在另一個實(shí)施方案中，式I化合物與米格列奈和a-葡萄糖肝酶抑制劑 的組合聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮例如曲格列酮、 環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Reddy博士研究基金會(Dr. Reddy，s Research Foundation)在WO97/41097中所公開的化合物特別是5-[[4-(3，4畫二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基-苯基曱基卜2，4-噻唑烷二酮聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與a-葡糖苷酶抑制劑例如米 格列醇或阿卡波糖聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與作用于P細(xì)胞的ATP-依賴 性鉀通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱、格列美脲或 瑞格列奈聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物聯(lián) 合施用，例如與磺酰脲和二曱雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲 雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素 和洛伐他汀等聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與糖原磷酸化酶抑制劑例如 PSN-357 或 FR-258900 或 WO2003084922 、WO2004007455 、 WO2005073229曙31或WO2005067932中所述化合物聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與胰高血糖素受體拮抗劑例 如A-770077、 NNC-25-2504或者WO2004100875或WO2005065680中所 述的化合物聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與葡糖激酶活化劑例如 LY畫2121260(WO2004063179) 、 PSN-105 、 PSN-110 、 GKA畫50或例如 WO2004072031 、 WO2004072066 、 WO2005080360 、 WO2005044801 、 WO2006016194 、 WO2006058923 、 WO2006112549 、 WO2006125972 、 W02007017549、 WO2007017649、 WO2007007910、 WO2007007040-42、 WO2007006760-61、 WO2007006814、 WO2007007886、 WO2007028135、 WO2007031739 、 WO2007041365 、 WO2007041366 、 WO2007037534 、 WO2007043638 、 WO2007053345 、 WO2007051846 、 WO2007051845 、 WO2007053765、 WO2007051847中所述的那些化合物聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與糖原異生抑制劑例如 FR-225654聯(lián)合施用。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與果糖-l，6-二磚酸酶(FBP酶) 抑制劑例如CS-917(MB-06322)或MB-07803或在WO2006023515 、 WO2006104030、 WO2007014619中所述的那些果糖-l，6-二磷酸酶抑制劑 聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4) 調(diào)節(jié)劑例如KST畫48(D.-0. Lee等人Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54(12), 835(2004))聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與例如在WO2004101528中 所述的谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與二肽基肽酶IV(DPP-IV) 抑制劑例如維格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西格列汀(sitagliptin) (MK-0431)、磷酸西格列汀、沙格列汀(saxagliptin) (BMS-477118)、 GSK-823093 、 PSN-9301 、 SYR-322 、 SYR-619 、 TA-6666 、 TS-021 、 GRC-8200、 GW-825964X、 KRP畫104、 DP-893、 ABT-341、 ABT-279或其 另一種鹽、或在WO2003074500 、 WO2003106456 、 WO2004037169 、 WO200450658 、 WO2005058901 、 WO2005012312 、 WO2005/012308 、 WO2006039325、 WO2006058064、 PCT/EP2005/007821 、 PCT/EP2005/008005 、 PCT/EP2005/008002 、 PCT/EP2005/008004 、 PCT/EP2005/008283 、 DE 10 2005 012874.2、 DE 10 2005 012873.4、 JP2006160733 、 WO2006071752 、 WO2006065826 、 WO2006078676 、 WO2006073167 、 WO2006068163 、 WO20060卯915 、 WO2006104356 、 WO2006127530 、 WO2006111261 、 WO2007015767 、 WO2007024993 、 WO200702卯86中所述的化合物聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與JanumetTM(磷酸西格列汀和鹽酸二 曱雙胍的固定組合)聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與ll-P-羥基類固醇脫氫酶l(ll(J-HSDl) 的抑制劑例如BVT-2733、 JNJ-25918646 、 INCB-13739或例如在 WO2001900卯-94 、 WO200343999 、 WO2004112782 、 WO200344000 、說明書第12/39頁
WO200344009 、WO2004112779 、WO2004113310 、WO2004103980 、
WO2004112784、WO2003065983 、WO2003104207 、WO2003104208 、
WO2004106294、W02004011410、WO2004033427 、WO2004041264 、
WO2004037251、WO2004056744 、WO2004058730 、WO200楊5351 、
WO2004089367、WO200408938(KWO2004089470-71、WO2004089896、
WO2005016877、WO2005097759 、WO2006010546 、WO2006012227 、
WO2006012173、WO2006017542 、WO2006034804 、WO2006040329 、
WO2006051662、WO2006048750 、WO2006049952 、WO2006048331 、
WO2006050908、WO2006024627 、WO2006040329 、WO2006066109 、
WO2006074244、WO2006078006 、WO2006106423 、WO2006132436 、
WO2006134481、WO2006134467 、WO2006135795 、WO2006136502 、
WO2006138695、WO2006133926 、WO2007003521 、WO2007007688 、
US2007066584、WO2007047625、 WO2007051811 、 WO2007051810中所述的那些化合物聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與例如在WO200119830-31 、 W()200117516 、 WO2004506446 、 WO2005012295 、 WO2005116003 、 PCT/EP2005/005311、 PCT/EP2005/005321、 PCT/EP2005/007151 、 DE 10 2004 060542.4、 WO2007009911 、 WO2007028145中所述的蛋白酪氨酸磷 酸酶1B(PTP1B)抑制劑聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或 2(SGLT1、 SGLT2)的調(diào)節(jié)劑例如KGA-2727、 T-1095、 SGL畫OOIO、 AVE 2268、 SAR7226和舍格列凈(sergliflozin)或例如在WO2004007517 、 WO200452卯3、 WO200452902、 PCT/EP2005/005959、 WO2005085237、 JP2004359630 、 WO2005121161 、 WO2006018150 、 WO2006035796 、 WO2006062224 、 WO2006058597 、 WO2006073197 、 WO2006080577 、 WO2006087997、 WO2006108842、 WO2007000445、 WO2007014895中或 由A. L. Handlon在Expert Opin. Ther. Patents(2005) 15(11)， 1531-1540中 所述的化合物聯(lián)合施用。在一個實(shí)施方案中，式I化合物與例如WO2007013689 、 WO2007033002中所述的GPR40的調(diào)節(jié)劑聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與例如WO2004041274中所述的 GPR119b的調(diào)節(jié)劑聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與例如WO2005061489 (PSN-632408)、 WO2004065380、 WO2007003960-62和WO2007003964中所述的GPR119 的調(diào)節(jié)劑聯(lián)合施用。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物與GPR120的調(diào)節(jié)劑聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與例如在WO2005073199 、 WO2006074957、 WO2006087309、 WO2006111321 、 WO2007042178中所 述的激素敏感性脂酶(HSL)和/或磷脂酶的抑制劑聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與乙?；?CoA羧化酶(ACC)抑制劑例 如在W0199946262、 WO20(B72197、 \VO2003072197、 WO20050448H、 WO2005108370 、 JP2006131559 、 WO2007011809 、 WO20070H811 、 WO2007013691中所述的那些聯(lián)合施用。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物與黃噪呤氧化還原酶(XOR)調(diào)節(jié)劑聯(lián) 合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 (PEPCK)抑制劑例如在WO2004074288中所述的那些聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式I化合物與例如在US2005222220、 WO2005085230、 PCT/EP2005/005346、 WO2003078403、 WO2004022544、 WO2003106410 、 WO2005058908 、 US2005038023 、 WO2005009997 、 US2005026984 、 WO2005000836 、 WO2004106343 、 EP1460075 、 \VO2004014910、 WO2003076442、 WO2005087727或WO2004046117中 所述的糖原合酶激酶3 p(GSK-3 p)抑制劑聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與例如在WO2006072354中所述的血 清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)型激酶(SGK)的抑制劑聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與例如在WO2007035355中所述的RUP3受體激動劑聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與蛋白激酶C卩(PKC p)抑制劑例如聲 布妥林(mboxistaurin)聯(lián)合施用。
在另一個實(shí)施方案中，式I化合物與編碼共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變 性(ATM)蛋白激酶的基因的活化劑例如氯喹聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與內(nèi)皮素A受體拮抗劑例如阿伏生坦 (avosentan) (SPP-301)聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與例如在WO2001000610 、 W02001030774、 WO2004022553或WO2005097129中所述的"I-kB激酶" 抑制劑(IKK抑制劑)聯(lián)合施用。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑例如在 WO2005090336、WO2006071609、 WO2006135826中所述的那些聯(lián)合施用。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物與下列物質(zhì)聯(lián)合施用
CART調(diào)節(jié)劑(參見"可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄影響小鼠的能量代謝、 焦慮和胃排玄(Cocaine-amphetamine曙regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice)" Asakawa， A.等 人Hormone and Metabolic Research (2001)， 33(9)， 554-558);
NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)-曱基1-環(huán)己 基甲基)-酰胺鹽酸鹽(CGP 71683A);
NPY-5受體拮抗劑，例如L-152804或例如在WO2006001318中的 NPY-5受體拮抗劑；
例如在WO2007038942中的NPY-4受體拮抗劑；
例如在WO2007038943中的NPY-2受體拮抗劑；
肽YY 3-36(PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682(經(jīng)由Cys34與人 血清白蛋白輒合的PYY3-36)、 CJC-1643(在體內(nèi)與血清白蛋白輒合的 PYY3-36的f汴生物)或如在WO2005080424、 WO2006095166中所述的那 些；
肽肥胖抑素(obestatin)的衍生物，如在WO2006096847中所述的那些；CB1R(大麻素受體l)拮抗劑(例如利莫那班、SR147778、 SLV-319、 AVE-1625、 MK-0364或其鹽或化合物例如在下列文獻(xiàn)中描述的那些化合
物EP0656354、WO00/15609 、WO2001/64632 、WO2001/64633 、
WO2001/64634 、WO02/076949 、WO2005080345 、WO2005080328 、
WO2005080343 、WO2005075450 、WO2005080357 、WO200170700 、
WO2003026647-48、 WO200302776、 WO2003040107、WO2003007887、
WO2003027069 、US6，509，367 、WO200132663 、WO2003086288 、
WO2003087037 、WO2004048317 、WO2004058145 、WO2003084930 、
WO2003084943 、WO2004058744 、WO2004013120 、WO2004029204 、
WO2004035566 、WO2004058249 、WO2004058255 、WO2004058727 、
WO2004069838 、US20040214837、US20040214855 、US20040214856 、
WO2004096209 、WO2004096763 、WO2004096794 、WO2005000809 、
WO2004099157 、US20040266845 、WO2004110453、WO2004108728 、
WO2004000817 、WO2005000820 、US20050009870 、WO200500974 、
WO2004111033-34、 WO200411038-39、 WO2005016286、 WO2005007111WO2005007628 、US20050054679 、WO2005027837 、WO2005028456 、
\VO2005063761-62、 WO2005061509、 WO2005077897、 WO2006047516WO2006060461 、WO2006067428 、WO2006067443 、WO2006087480 、
WO2006087476 、WO2006100208 、WO2006106054 、WO2006111849、
WO2006113704、WO2007009705 、WO2007017124 、WO2007017126 、
WO2007018459 、WO2007016460 、WO2007020502 、WO2007026215 、
WO2007028849 、WO2007031720 、WO2007031721 、WO2007036945 、
WO2007038045 、WO2007039740 、US20070015810、WO2007046548 、
WO2007047737);
例如在WO2007001939、 WO2007044215、 WO2007047737中所述的 調(diào)節(jié)大麻素受體1/大麻素受體2(CB1/CB2)的化合物；
MC4-激動劑(例如l-氨基-l，2，3，4-四氫萘-2曙曱酸[2-(3a-節(jié)基-2-甲基-3國 氧代-2,3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基卜酰胺；(WO01/91752))或LB53280、 LB53279、 LB53278或THIQ、 MB243、 RY764、 CHIR-785、 PT-141或在WO2005060985 、 WO2005009950 、 WO2004087159 、 WO2004078717 、 WO2004078716 、 WO2004024720 、 US20050124652、 WO2005051391 、 W02004112793、 WOUS20050222014、 US20050176728、 US20050164914、 US20050124636、 US20050130988、 US20040167201 、 WO2004005324 、 WO2004037797 、 WO2005042516 、 WO2005040109 、 WO2005030797 、 US20040224卯1 、 WO200501921 、 WO200509184 、 WO2005000339 、 EP1460069 、 WO2005047253 、 WO2005047251 、 WO2005118573 、 EP1538159 、 WO2004072076 、 WO2004072077、 WO2006021655-57、 WO2007009894、 WO2007015162、 WO2007041061、 WO2007041052中所述的那些；
阿立新(orexin)受體拮抗劑(例如1-(2-甲基-苯并嚅唑-6-基)-3-[1，5]萘啶 -4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或例如在WO200196302、 WO200185693、 WO2004085403、 WO2005075458、 WO200667224中所述的那些)；
組胺H3受體激動劑(例如3-環(huán)己基-l-(4，4-二甲基-l，4，6，7-四氫咪唑并4，5-c吡啶-5-基)-丙-1-酮草酸鹽(WO00/63208)或如在WO200064884 、 WO2005082893 、 WO2006107661 、 WO2007003804 、 WO2007016496 、 WO2007020213中所述的那些)；
組胺Hl/組胺H3調(diào)節(jié)劑，例如倍他司汀或其二鹽酸鹽；
CRF拮抗劑(例如p-甲基_9_(2，4，6-三甲基苯基)-9H-l，3，9-三氮雜藥-4-基-二丙基胺(W000/66585));
CRF BP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocortin));
尿皮質(zhì)素激動劑；
p-3腎上腺素能受體激動劑，例如l-(4-氯-3-曱磺酰基甲基苯 基)-2-[2-(2，3- 二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-乙基氨基1-乙醇鹽酸鹽 (WO01/83451)或索拉貝隆(solabegron)(GW-427353)或N國5984(KRP-204) 或如在JP2006111553、 W02002038543、 WO2007048840-843中所述的那
些；MSH (促黑色素細(xì)胞激素)激動劑；
MCH(黑色素濃集激素)受體拮抗劑(例如NBI-845、 A-761、 A-665798、 A-798、 ATC-0175、 T-226296、 T-71 、 GW-803430或例如在WO2005085200、
WO2005019240 WO2004072025 WO2004092181 WO2002002744 WO2006038680 WO2006018280 WO2007018248
WO2004011438、 WO2005070898 、 WO2003033476 、 WO2003004027 WO2006044293 、 WO2006018279 、 WO2007012661 、 WO2007042660 、
WO2004012648 、 WO2005070925 、 WO2002006245 、 、FR2868780 、 WO2006044174 WO2006118320、 WO2007029847 、 WO2007042668 、
WO2003015769 、 WO2004039780 、 WO2002089729 、 WO2006010446 、 JP2006176443 、 WO2006130075 、 WO2007024004 、 WO2007042669 、
WO2007039462
US2007093508、 US2007093509、 WO2007048802、 JP2007091649中所述
的化合物)；
CCK-A激動劑(例如(2-[4-(4-氯-2，5-二曱氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)-噻唑-2-基氨基曱?；鵠-5，7-二曱基吲哚-1-基}-乙酸三氟乙酸鹽 (W099/15525) 、 SR-146131 (WO0244150)或 SSR-125180)或如在 WO2005116034中所述的那些；
5-羥色胺再纟聶取抑制劑(例如右芬氟拉明)；
混合型5-羥色胺/多巴胺再攝取抑制劑(例如安非他酮)或安非他酮和納 曲酮的固定組合；
混合型5-羥色胺能和去曱腎上腺素能化合物(例如WO00/71549);
5-HT受體激動劑，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌溱草酸鹽 (WO01/09111);
混合型多巴胺/去甲腎上腺素/乙酰膽堿再攝取抑制劑(例如替索芬辛 (tesofensine》；
5-HT2C受體激動劑(例如鹽酸洛卡色林(1orcaserin)(APD-356) BVT-933或在WO200077010 、 WO20077001-02 、 WO2005019180 、 WO2003064423 、 WO200242304 、 WO2005035533 、 WO2005082859 、WO2006077025、 WO2006103511中所述的那些)；
5-HT6受體調(diào)節(jié)劑，例如E-6837或BVT-74316或在WO2005058858、 WO2007054257中所述的那些；
鈴蟾肽受體激動劑(BRS-3激動劑)；
甘丙肽受體拮抗劑；
生長激素(例如人生長激素或AOD-9604);
生長激素釋放化合物(6-節(jié)氧基-l-(2-二異丙基氨基乙基氨基甲酰 基)一3，4一二氫陽lH-異會啉-2國甲酸叔丁酉旨(WO01/85695));
生長激素促泌素受體拮抗劑(生長素釋放肽(ghrelhi)拮抗劑)，例如 A-778193或在WO2005030734中所述的那些；
TRH激動 劑(參見例如EP 0 462 884);
解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑；
瘦素激動劑(參見例如Lee， Daniel W.; Leinung， Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso， Patricia.作為治療月巴胖癥的潛在方'法 的瘦素激動劑(Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity). Drugs of the Future (2001), 26(9)， 873-881);
DA激動劑(溴隱亭或多普瑞新(Doprexin));
脂酶/淀粉酶抑制劑(例如在WO00/40569中所述的那些)；
二?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑，例如BAY-74-4113或例如 在US2004/0224997、 WO2004094618、 WO200058491、 WO2005044250、 WO2005072740 、 JP2005206492 、 WO2005013卯7 、 WO2006004200 、 WO200601卯20、 WO2006064189 、 WO2006082952 、 WO2006120125 、 WO2006113919、 WO2006134317、 WO2007016538中所述的那些；
脂肪酸合酶(FAS)抑制劑，例如C75或在WO2004005277中所述的那
些；
例如在 WO2007009236 、 WO2007044085 、 WO2007046867 、 WO2007046868、 WO20070501124中所述的硬脂酰-CoA 去飽和酶 (SCD1)抑制劑；泌酸調(diào)節(jié)肽； 油酰-雌酮或
甲狀腺激素受體激動劑或部分激動劑，例如KB-2115或在 WO20058279 、 WO200172692 、 WO200194293 、 WO2003084915 、 WO2004018421 、 WO2005092316 、 WO2007003419 、 WO2007009913 、 WO2007039125中所述的那些。
在一個實(shí)施方案中，其他活性成分是酒石酸伐尼克蘭(varenicline),它 是a 4-|3 2煙堿型乙酰膽堿受體的部分激動劑。
在一個實(shí)施方案中，其他活性成分是曲度奎明(trodusquemine)。 在一個實(shí)施方案中，其他活性成分是SIRT1酶的調(diào)節(jié)劑。 在一個實(shí)施方案中，其他活性成分是瘦素；參見例如"瘦素治療用途 的前景(Perspectives in the therapeutic use of leptin)" , Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi， Javier; Fruhbeck， Gema, 藥物療法的專家觀點(diǎn)(Expert Opinion on Pharmacotherapy) (2001 )， 2(10)， 1615-1622。
在一個實(shí)施方案中，其他活性成分是右苯丙胺或苯丙胺 在一個實(shí)施方案中，其他活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。 在另一個實(shí)施方案中，其他活性成分是西布曲明。 在一個實(shí)施方案中，其他活性成分是馬吲哚(mazindole)或芬特明。 在一個實(shí)施方案中，其他活性成分是例如在US 6 992 067或US 7 205 290中所述的二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物。
在一個實(shí)施方案中，式I化合物與填充劑(bulking agents)、優(yōu)選不溶 性填充劑(見例如，豆角^/Caromax⑧(ZunftH J等人，用于治療高膽固醇 血癥的角豆股漿制劑(Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia),治療i^(ADVANCES IN THERAPY) (2001年9 月-10月)，18(5), 230-6)。 Caromax是一種得自諾維營養(yǎng)劑和食品添加劑有 卩艮公司(Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH)， Industriepark H6chst， 65926 Frankfurt/Main的含有豆角膠的產(chǎn)品)聯(lián)合施
用。與€31 011^乂@聯(lián)用可以在一種制劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax⑧來實(shí)現(xiàn)。就此而言，€31*01113義@還可以以食品的形式施用，例如， 在面點(diǎn)產(chǎn)品或早餐棒(muesli bar)中施用。
應(yīng)理解，本發(fā)明化合物與一種或多種上述的化合物和任選的一種或多 種其他藥理學(xué)活性物質(zhì)的每種適宜組合將被認(rèn)為是包括在本發(fā)明賦予的保 護(hù)范圍內(nèi)。
<formula>formula see original document page 25</formula>利格列酮
<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula><image>image see original document page 31</image><formula>formula see original document page 32</formula>下列活性成分也適用于組合產(chǎn)品
在Rote Liste 2006第15章中提及的所有抗癲癇藥；
在Rote Liste 2006第17章中提及的所有抗高血壓藥；
在Rote Liste 2006第19章中提及的所有降血壓藥(hypotensive);
在Rote Liste 2006第20章中提及的所有抗凝血藥；
在Rote Liste 2006第25章中提及的所有動務(wù)W更化治療劑；
在Rote Liste 2006第27章中提及的所有p受體、釣通道阻斷劑和腎
素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑；
在Rote Liste 2006第36和37章中提及的所有利尿藥和血流刺激劑； 在Rote Liste 2006第39章中提及的用于治療成癮障礙的所有抗欲望
藥/劑(anticraving drug/agent);
在Rote Liste 2006第55和60章中提及的所有冠狀動脈藥和胃腸道藥； 在Rote Liste 2006第61 、 66和70章中提及的偏頭痛治療劑、神經(jīng)病
產(chǎn)品和抗帕金森藥。
本發(fā)明還涉及在流程1和2中所示的用于制備式I化合物及其鹽的方A<formula>formula see original document page 34</formula>流程2
4-芐氧基-2-氟-苯甲酸芐酯2
OBn
OBn
2
將10.0 g(64 mmol) 2-氟-4-羥基苯曱酸l (Aldrich)懸浮于150 ml DMF、 25 m1(200 mmol)千基溴和40 g(2卯mmol)碳酸鉀中。在室溫下將反應(yīng)溶液 攪拌18小時，對于后處理而言，加入400 ml正庚烷/乙酸乙酯(4:l),并用 水萃取混合物3次。使有才;i4目濾過硅膠并濃縮，獲得22.5 g全爺基化的粗 產(chǎn)物2。
4-芐氧基-2-氟芐基醇3
OBn
3將22.5 g(最大64 mmol)粗產(chǎn)物2溶解于30 ml四氫呋喃(THF)中，用 另外的300 ml乙醚稀釋并冷卻至0°C。在0'C下，緩慢地滴加加入1 M氫 化鋁鋰的乙醚溶液(80ml)，然后在0。C下攪拌15分鐘。通過加入10ml乙 酸乙酯，使過量的氫化鋁鋰分解。為了獲得可滿意地過濾的沉淀，連續(xù)地 小心加入4ml水、4mll0。/。濃度的氫氧化鈉溶液和8ml水。將沉淀通過 硅膠過濾，用乙酸乙酯洗滌然后濃縮。獲得19.8g粗產(chǎn)物3。
4-芐氧基-2-氟苯曱醛4
將19.8 g粗產(chǎn)物3溶解于200 ml DMSO和100 ml乙酸酐中，并在室 溫下放置18小時。然后將該反應(yīng)溶液用500 ml正庚烷/乙酸乙酯(2:l)稀釋 并用飽和NaCl溶液洗滌3次，過濾通過珪膠并濃縮。剩余的乙酸酐用甲 苯蒸掉，并將殘留物溶解于少量正庚垸/乙酸乙酯(2:l)中。通過抽吸濾出4.4 g醛4晶體?？焖賹游鲋髲哪敢褐性佾@得1.6g晶體?？偣搏@得6g(經(jīng)過 3個階段收率為41%)分子量為230.24(C，4HnF02)的醛4; MS (ESI+): 231.1(M+H+)。
(4-芐氧基-2-氟亞芐基)-(4-氟苯基)胺6
將6.0 g(26.1 mmol)醛4和5 m1(57 mmol)對氟苯胺5(Fluka)與250 ml 甲苯用分水器煮沸2小時，期間蒸餾出約150ml甲苯。將剩余的甲苯在旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮，且將殘留物經(jīng)快速色譜法(正庚烷/乙酸乙酯2:1+1%三乙 胺)純化，獲得為結(jié)晶固體(從正庚烷/乙酸乙酯中)的8.34 g(98。/o收率)亞胺 6。
(S)-3-(S)-2-(4-爺氧基-2-氟苯基)-(4-氟苯基氨基)曱基l-5-(叔丁基二曱基-硅烷基氧基)-5-(4-氟苯基)-戊?；?-苯基噁唑烷-2-酮8
<formula>formula see original document page 37</formula>
將5.0 g(44.6 mmol盧惡唑烷酮7與9 ml 二異丙基乙胺一起溶解于120 ml二氯曱烷中，并在氬氣氣氛下冷卻至OX:。將38mllMTiCW二氯曱烷 溶液緩慢滴加加至此溶液中。然后升溫至20。C，保持5分鐘，隨后冷卻至 -30。C。在-30。C下，滴加加入8.3g(25.7mmol)亞胺6的100ml二氯曱烷溶 液，并在-30。C下將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液用100ml水萃取，將 有機(jī)相過濾通過100 ml珪膠。將7K相再用80 ml正庚烷/乙酸乙酯(2:l)萃取 一次，并使用該有機(jī)相洗滌第1次過濾的硅膠。濃縮有才;^目，獲得36g粗 產(chǎn)物8。
4-(4-芐氧基-2-氟苯基)-3-l(S)-3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)-3-(4-氟苯 基)丙基l-l-(4-氟苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮9
將36 g粗產(chǎn)物8溶解于500 ml甲基叔丁醚(MTB醚)中。滴加加入40 ml 雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)，并將混合物冷卻至0'C。加入20 ml 1 M 四丁基氟化銨(TBAF)的THF溶液后，將混合物升至室溫，然后在室溫下 攪拌1小時。使反應(yīng)溶液過濾通過硅膠并用乙酸乙酯洗滌。經(jīng)蒸餾去除溶 劑后，將殘留物通過快速色譜法(正庚烷/乙酸乙酯4'.1至2:1)純化，獲得 12.3g(為非對映體混合物，經(jīng)過兩個階段收率為74。/。)p-內(nèi)酰胺9。用該非 對映體混合物進(jìn)行其他反應(yīng)直至得到硫酸鹽13。然后可通過重結(jié)晶將硫酸
37鹽13的銨鹽晶體分離以得到純非對映體。
3-f(S)-3-(叔丁基二曱絲烷基氧基)-3-(4-氟苯基)-丙基l-4-(2-氟-4-羥基 苯基)-l-(4-氟苯基)-氮雜環(huán)丁烷-2-酮10
將12.3 g(19.0 mmol)內(nèi)酰胺9溶解于120 ml二氯甲烷中，并在6 bar 氫氣氣氛下用2.5 g 10%活性炭上的Pd氫化18小時。用少量珪膠去除4巴/ 活性炭并濃縮溶液。獲得10.6 g粗產(chǎn)物10。
4-134(S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-(4-氟苯基〗丙基1-1-(4-氟苯 基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基卜3-氟苯基哌溱-l-碳酸酯11
將5.4 g(9.6 mmol)化合物10溶解于50 ml乙腈中。連續(xù)加入5 ml三乙 胺和4 g(15.6 mmol)Di-Su-CO(Fluka)，并在室溫下將混合物靜置卯分鐘。 然后將反應(yīng)溶液滴加加至4 g哌，秦的50 ml乙腈溶液中，并將混合物攪拌3 小時。將非均相反應(yīng)溶液直接經(jīng)快速色譜法(二氯曱烷/甲醇/濃氨水100/7/1 ， 接著30/5/1，然后30/10/3)純化，獲得1.6g為無色無定形固體的產(chǎn)物ll和 3.35g前體10。
3-氟-4-n-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基卜4-氧代氮雜環(huán)丁 烷-2-基}苯基艱溱-l-碳酸酯12A) 根據(jù)流程1:
將1.6 g(2'5 mmol)化合物11溶解于50 ml THF中。加入15 ml 2N HC1 水溶液后，在室溫下將均質(zhì)溶氣改置16小時。然后通過加入二氯甲烷/甲 醇/濃氨水(30/10/30)混合物將溶液堿化，然后濃縮。將殘留物懸浮于少量二 氯甲烷/甲醇/濃氨水30/5/1中，并經(jīng)快速色譜法(二氯甲烷/甲醇/濃氨水 30/5/1,然后30/10/3)純化，獲得l.llg為無定形固體的化合物12，其分子 量為539.56 (C29H28F3N304); MS (ESI): 522.28 (M+H-H20)。
B) 才艮據(jù)流禾呈2:
在50。C下，將10 ml 50%濃度的硫酸滴加加至5.2 g(6.90 mmol)內(nèi)酰胺 21的60ml四氫呋喃溶液中。將溶液在50。C下攪拌2小時，冷卻至5。C， 在此溫度下用70ml二氯甲烷/曱醇/濃氨水(3/3/l)混合物堿化。過濾后蒸發(fā) 至干，并且將產(chǎn)物通過硅膠色譜法(二氯甲烷/甲醇/濃氨水100/7/1，然后 30/5/1)純化。獲得2.52 g (68%)內(nèi)酰胺12(非對映體純；3-氟-4-((2S，3R)-l-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基卜4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基)苯基哌 溱-l-碳酸酯)，其為粘稠油狀物。
叔丁基3-氟-4-甲?；交脝?l,4-二曱酸酯18
在5。C下，將44 m1(0.55 mol)吡咬緩慢滴加加至53.0 g(0.175 mol)三光 氣的500 ml 二氯曱烷溶液中，然后滴加加入93.1 g(0.5 mol)哌溱-l-曱酸叔丁酯15(Fluka)的280 ml 二氯曱烷溶液。在5"C下將溶液攪拌1小時，并在 室溫下攪拌30分鐘，然后加入285 ml 3N鹽酸。各相分離后，將7片相用二 氯甲烷萃取，并用水和氯化鈉溶液洗滌合并的有;tM目。將溶液濃縮至500 ml 體積。
將330 ml N-曱基-2-吡咯烷酮和69.0 g(0.5 mol)碳酸鉀加至含有水解敏 感性酰氯16的所得溶液(A. R. Gangloff，AfW. C7^附.丄e汰2000， 10， 2357)。在40'C下，滴加加入61.0 g(0.435 mol) 2-氟-4-羥基苯甲醛17(Apollo Scientific)的180 ml N-曱基-2-吡啶烷酮溶液，接著在室溫下將懸浮液攪拌 14小時。然后在10。C下，滴加加入500 ml 2N鹽酸，并且將混合物與500 ml 乙酸乙酯和350 ml水混合。相分離后，將7JC相用乙酸乙酯萃取，并連續(xù)用 飽和碳酸氬鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相。將溶液濃縮至200 ml 體積，然后在10。C下，加入500 ml正庚烷。使混合物冷卻至室溫，濾掉 沉淀的固體。干燥后得到142g(81。/。)結(jié)晶的醛18[CnH:nFN205， M=352.37 g/molj; MS (ESI+): 297.0 (M-tBu+2H)。
叔丁基3-氟-4-((E)-4-氟苯基亞氨基l曱基!苯基哌嗪-1,4-二曱酸酯19
將53.7 g (0.152 mol)醛18的150 ml乙醇懸浮液與16.9 g (0.152 mol) 對氟苯胺5(Fluka)混合，并回流3小時。然后在65。C下，滴加加入50 ml 異丙醚，并將溶液冷卻至室溫。濾出沉淀的固體并將之干燥。獲得61 g(卯。/。) 結(jié)晶的亞胺19[C23H25F2N304; !H畫NMR(d6-DMSO): 3 (ppm)= 8.7 (s， 1H)， 8.1 (t， 1H)， 7.4-7.1 (m， 6H)， 3.6 (vs， 2H)， 3.4 (bs， 6H)， 1.4 (s， 9H)。
叔丁基4-1(1 S,2R,5S)-5-(叔丁基二曱_^烷基氧基)-5-(4-氟苯基)-1 -(4-氟苯基氨基)-2-((S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-羰基)苯基l-3-氟苯基哌嗪-l,4-二 曱酸酯20在0匸下,將12 ml(69.6 mmol)二異丙基乙胺和32 ml(3L9 mmol)的1 M四氯化鈥/二氯甲烷溶液連續(xù)地滴加加至13.7 g(29.1 mmol)、瑪唑烷酮7的 60 ml二氯曱烷溶液中。將混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后冷卻至-30 。C 。在此溫度下，滴加加入14.2 g(31.9 mmol)亞胺19的35 ml 二氯甲烷溶 液。在-30。C下，將混合物攪拌2小時，然后滴加加入8ml乙酸在8ml 二 氯曱烷中的溶液。將反應(yīng)混合物傾入240 ml 1N鹽酸中。相分離后，用二 氯曱烷萃取水相，并連續(xù)用5%濃度的碳酸氫鈉溶液和水洗滌合并的有機(jī) 相。經(jīng)硫酸鈉干燥后，蒸掉大部分溶劑，并將剩余的溶液與170ml乙醇混 合，并冷卻至室溫。通過抽吸濾出沉淀的固體，并從乙醇中重結(jié)晶。獲得 14.1 g(53。/o)非對映體純的結(jié)晶產(chǎn)物20[C49H59F3N4O8Si， M= 917.12 g/molj; MS (ESI+): 918.4 (M+H)。
叔丁基4-『(2S，3R)-3-[(S)-3-(叔丁基二曱基珪烷基氧基)-3-(4-氟苯基)丙 基卜l-(4-氟苯基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基l-3-氟苯基哌嗪-l，4-二曱酸酯21
在室溫下將12 m1(45.9 mmol)雙(三曱基甲硅烷基)乙酰胺加至14.0 g(15.3 mmol)產(chǎn)物20的100 ml甲苯溶液中，并將混合物攪拌30分鐘，然 后冷卻至0。C。在此溫度下，加入0.76 m1(0.8 mmol) 1 M四丁基氟化銨/四 氫呋喃溶液，并將混合物在室溫下攪拌2小時。將40 ml IN鹽酸加至反應(yīng)
41溶液中。相分離后，用甲苯萃取水相，并連續(xù)用5%濃度的碳酸氫鈉溶液 和水洗滌合并的有機(jī)相。蒸掉溶劑，并將殘留物從異丙醚/正庚烷中結(jié)晶。 干燥后得到7.5 g(65。/。)非對映體純的結(jié)晶的內(nèi)酰胺21[C4()H5oF3N306Si， M= 753.94 g/mol；MS (ESI+): 622.2 (M-OSiMe2tBu)。
4-(3-氟-4-((2S,3R)-l-(4-氟苯基)-3-[(8)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基l-4-氧 代氮雜環(huán)丁烷-2-基V苯氧基羰基)艱溱-l-磺酸銨13
將1.04 g(1.9 mmol)化合物12溶解于20 ml曱醇中并冷卻至0°C。加入 1 g(7.18 mmol)三甲胺-磺基三氧化物(sulfotrioxide)^^物后，在0'C下攪拌 2小時。將反應(yīng)物與10 ml 二氯甲烷/甲醇/濃氨水30/10/3混合，并將懸浮 液通過少量硅膠過濾，然后用二氯曱烷/甲醇/濃氨水30/10/3洗滌。濃縮后， 將殘留物通過快速色譜法(二氯甲烷/曱醇/濃氨水30/5/1，接著30/10/3,然 后30/15/5)純化。獲得1.2g磺酰胺13。將其溶解于少量甲醇(2至3ml)中， 然后用30 ml乙腈稀釋。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中小心蒸發(fā)直到開始結(jié)晶(蒸掉 約15 ml)。通過抽吸濾出晶體并用乙腈洗滌。獲得777 mg結(jié)晶產(chǎn)物13(熔 點(diǎn)133-149。C)和355 mg母液，產(chǎn)物13的分子量為619.62(C29H28F3N307S x NH3); MS(ESI+): 602.33 (M+H+-H20)。結(jié)晶產(chǎn)物為非對映體純的，且母液 是非對映體的混合物。
4-(3-氟-44(2S,3R)-l-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基l-4-氣 代氮雜環(huán)丁烷-2-基}苯氧基皿)派溱-1-磺酸鈉14O
將100 mg化合物13溶解于3 ml乙腈和3 ml水的混合物中，并加入 過量的碳酸氫鈉。將混合物在室溫下攪拌l小時，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮。 將殘留物用曱醇/水#，并再次濃縮。此過程重復(fù)幾次。獲得為水合物形 式的晶體鈉鹽14,其熔點(diǎn)為175°C。
或者，鈉鹽和鉀、鈣、鎂、鋅、L-賴氨酸、L-精氨酸、三(羥甲基)氨 基甲烷和N-曱基-D-葡糖胺鹽可通過離子交換色譜法獲得。
使用下述方法測試了本發(fā)明的式I化合物(銨鹽)的效力
將NMRI小鼠(11=4-6的組)置于代謝籠中，飼喂標(biāo)準(zhǔn)飲食(Altromin， Lage(Lippe))。從施用放射性示蹤物("C-膽固醇)之前的下午起，對動物禁 食，并使適應(yīng)線柵網(wǎng)格。
此外，在口服施用試驗(yàn)餐(含"C-膽固醇的1ntralipid⑧20 ， Pharmacia-Upjohn)之前24小時，將動物通過皮下注射(s.c.)3H-TCA(?；?膽酸)進(jìn)行標(biāo)記(例如1 nCi/小鼠至5 jiCi/大鼠)。
膽固醇吸收試驗(yàn)通過管詞法口服施用0.25 ml/小鼠Intralipid 20 (Pharmacia國Upjohn)(O.l mg膽固醇中摻有0.25 ^Ci "C-膽固醇)。
測試物質(zhì)分別在0.5%/(甲基纖維素(Sigma)/5% Solutol(BASF， Ludwigshafen)或合適溶媒中制備。
測試物質(zhì)的施用體積是0.5 ml/小鼠。施用測試物質(zhì)之后立即銅喂試驗(yàn) 餐("C-膽固醇標(biāo)記的Intralipid)(膽固醇吸收試驗(yàn))。
取出肝臟并均質(zhì)化，將等分試樣在oximate(型號307, Packard)中燃 燒以檢測被攝取/吸收的"C-膽固醇的量。
評價肝臟樣品
肝臟攝取的"C-膽固醇的量與施用劑量相關(guān)。從劑量效應(yīng)曲線中內(nèi)插 得到EDso值，其為使肝臟攝取的"C-膽固醇相較于對照組減半(50。/。)時的劑量。
下列ED5()證明了本發(fā)明的式I化合物的活性
實(shí)施例編號_EDso(肝臟)mg/小鼠
I(銨鹽) 0.01 從表中可見，式I化合物(銨鹽)具有非常好的降膽固醇作用。 選擇WO2004/000804中結(jié)構(gòu)最類似的化合物即其中所公開的實(shí)施例 LVIII作為對照化合物。
實(shí)施例編號_ EDso(肝臟)[mg/小鼠]_
WO2004/000804中的LVIH 0.1
因此，本發(fā)明的式I化合物的活性比WO2004/000804中的對照化合物
Lvin好io倍。
4權(quán)利要求
1. 式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
2. 藥物，該藥物包含權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物。
3. 藥物，該藥物包含權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物和至少一種其他活性成分。
4. 權(quán)利要求3所要求保護(hù)的藥物，其包含作為其他活性成分的使脂質(zhì)代謝正常化的一種或多種化合物。
5. 權(quán)利要求3或4所要求保護(hù)的藥物，其包含作為其他活性成分的一種或多種抗糖尿病藥、降血糖活性成分、抗肥胖藥、厭食劑、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPAR"/激動劑、PPARa激動劑、PPARa/y激動劑、PPAR5激動劑、部分PPARy激動劑/拮抗劑、貝特類、MTP抑制劑、CETP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、聚合物型膽汁酸吸附劑、LDL-受體誘導(dǎo)劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、維生素、脂蛋白脂酶調(diào)節(jié)劑、ATP檸檬酸裂合酶抑制劑、角簠烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂酶抑制劑、胰島素類、GLP-1衍生物、GLP-1、磺脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、a-葡糖苷酶抑制劑、作用于p細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、葡糖激酶活化劑、糖原異生抑制劑、果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4調(diào)節(jié)劑、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、ii-p-羥基類固 醇脫氫酶1抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、鈉依賴性葡萄 糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白l或2調(diào)節(jié)劑、GPR40調(diào)節(jié)劑、激素敏感性脂酶抑制 劑、乙?；?CoA羧化酶抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、糖原合 酶激酶-3抑制劑、CART調(diào)節(jié)劑、NPY拮抗劑、肽YY 3-36、大 麻素受體l拮抗劑、MCH受體拮抗劑、MC4激動劑、阿立新拮 抗劑、組胺H3激動劑、CRF拮抗劑、CRFBP拮抗劑、尿皮質(zhì)素 激動劑、p3-激動劑、MSH(促黑色素細(xì)胞激素)激動劑、CCK-A激 動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺 素能化合物、5HT受體激動劑、5-HT2C受體激動劑、5-HT6受體 拮抗劑、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽拮抗劑、人生長激素、AOD-9604、 生長激素釋放化合物、生長素釋放肽拮抗劑、TRH激動劑、解偶 聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭、 多普瑞新)、脂酶/淀粉酶抑制劑、RXR調(diào)節(jié)劑、二?；视蚈-酰 基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、脂肪酸合酶抑制劑、泌酸調(diào)節(jié)肽、油酰-雌酮或 者甲狀腺激素受體激動劑、TR-p激動劑或苯丙胺類。
6. 權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物，其用作治療脂質(zhì)代謝紊 亂的藥物。
7. 制備包含權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物的藥物的方法， 該方法包括將所述活性成分與藥學(xué)上可接受的載體混合，并將該 混合物轉(zhuǎn)變?yōu)檫m于施用的形式。
8. 權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物在制備治療高脂血癥的藥 物中的用途。
9. 權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物在制備用于降低血清膽固 醇水平的藥物中的用途。
10. 權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物在制備治療動脈硬化表現(xiàn)的藥物中的用途。
11. 權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物在制備治療胰島素抵抗 的藥物中的用途。
12. 式12的4匕合物<formula>formula see original document page 4</formula>
13.式18的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
14.式19的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
15.式20的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
16.式21的4匕合物<formula>formula see original document page 5</formula>
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物和其生理上可相容的鹽。所述化合物例如適于作為降血脂藥。
文檔編號C07D205/08GK101535249SQ200780040668
公開日2009年9月16日 申請日期2007年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月2日
發(fā)明者A·林登施密德, C-D·格拉夫, G·耶內(nèi), H·霍耶爾, H-L·舍費(fèi)爾, W·克拉默, W·弗里克, W·施米德爾 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司