專利名稱：一種氟替卡松丙酸酯的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及氟替卡爭〉丙酸酯的精制方法。
背景技術(shù)：
氟替卡松丙酸酯用于治療哮喘、過敏性鼻炎及皮膚病的治療等方面。其
中的過敏性性鼻炎(allergic rhinitis)是一種吸入外界過敏性抗原而引 起以鼻癢、打噢、流清弟等為主要癥狀的疾病。由于過敏原呈季節(jié)性的增減 或持續(xù)存在，患者與吸入性哮喘一樣，往往有明顯的遺傳過敏體質(zhì)(atopy )， 在疾病發(fā)作時(shí)尚可伴有眼結(jié)膜、上腭及外耳道等處的發(fā)癢。大部分患者起病 于兒童期，發(fā)病有明顯的季節(jié)型，其發(fā)病期大都與周圍環(huán)境特異性過敏原的 消長有密切關(guān)系。
患者得病后常常伴有鼻粘膜的高敏狀態(tài)，發(fā)病季節(jié)內(nèi)對任何強(qiáng)烈的氣 味、污染的空氣，及至氣候溫度的變化都會有癥狀的反復(fù)而呈一種終年易鼻 塞、流弟的狀態(tài)。患者在發(fā)作期常呈一種張口呼吸的面容(兒童尤其明顯)， 由于經(jīng)常由鼻癢而搓揉可見鼻梁部皮膚的橫故，鼻翼部分肥大，伴過敏性眼 結(jié)膜炎者尚可見結(jié)膜的輕度充血與水腫。
氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate, Flonase)是一種吸入性皮質(zhì) 類固醇，主要用于治療>4歲A^的季節(jié)性過敏性鼻炎和常年性過敏性及非 過敏性鼻炎。據(jù)才艮道，在經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)氟替卡松丙酸酯水溶性鼻噴霧劑不 會影響兒童的生長速度后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥可在兒童鼻炎患者中應(yīng)用。
在治療哮喘方面，本品系最新推出的治療譯喘病的糖皮質(zhì)激素吸入劑。 其基本結(jié)構(gòu)為孕烷，該分子本身無活性，但酯化后具有強(qiáng)大的抗炎作用，與 人體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體具有高度的親和力，約為地塞米松的18倍，布的 奈德的3倍。其機(jī)理可能是通過增強(qiáng)肥大細(xì)胞和溶酸體膜的穩(wěn)定性，抑制免 疫反應(yīng)所致炎癥，減少前列腺素和白三烯的合成等。
氟替卡松丙酸酯是一種高效，具有局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，經(jīng)皮給
藥后，對HPA軸的抑制作用很弱。其乳骨，適用于各種皮質(zhì)激素可緩解的炎 癥性和瘙癢性皮膚病。
氟替卡松丙酸酯化學(xué)名6a， 9a-二氟-17P-(((氟代甲基)硫烷基) 羰基)-110-羥基-16a-甲基-3-氧代雄甾-l， 4-二烯-17a-基丙酸酯 結(jié)構(gòu)式
關(guān)于氟替卡松丙酸酯的制備方法及精制方法，相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道如下
1、 在CN1381444的實(shí)施例4中，提出對得到的氟替卡松丙酸酯，依 次用水和丁醇洗滌，用乙酸乙酯-丁醇的混和溶劑進(jìn)行精制，再用丁醇洗滌， 用丁醇進(jìn)行重結(jié)晶。
2、 在EP1526139中，在其權(quán)項(xiàng)30-33中，指出了至少一步重結(jié)晶既包 含二步重結(jié)晶，首先用四氫呋喃/二氯甲烷進(jìn)行精制，再用乙酸乙酯/丁醇進(jìn) 行重結(jié)晶。
3、 在CN1798757的實(shí)施例3中，使用的是甲醇進(jìn)行精制。
4、 在W02004/001369的例5中，使用的是丁醇進(jìn)行精制。
5、 在W02007/012228的實(shí)施例5中，使用的是乙酸乙酯進(jìn)行精制。 盡管現(xiàn)有技術(shù)中已有氟替卡松丙酸酯的多篇文獻(xiàn)報(bào)道，但通過對比可以
發(fā)現(xiàn)上述參考的專利文獻(xiàn)，均不能通過一次精制就得到高純度的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種將氟替卡松丙酸酯粗品進(jìn)行精制的方法，該方法通過對 氟替卡松丙酸酯粗品的一次精制，達(dá)到獲得純品的目的。
本發(fā)明的技術(shù)方案通過以下方式予以實(shí)現(xiàn)
氟替卡松丙酸酯的精制方法，該方法包括以有機(jī)醇與羧酸酯的混和溶 劑對氟替卡松丙酸酯進(jìn)行精制，其中混合溶劑的倍數(shù)是粗品氟替卡松丙酸酯 的5-50倍。特別是對氟替卡松丙酸酯進(jìn)行一次重結(jié)晶，就可以達(dá)到合格的 純品。
本發(fā)明所述的有機(jī)醇為甲醇、乙醇或丙醇。其中甲醇占混和溶劑的比例 為20%-80%(V/V),優(yōu)選40-70%;乙醇占混和溶劑的比例為20%-80% (V/V )， 優(yōu)選40-80%;丙醇占混和溶劑的比例為20%-80% (V/V)，優(yōu)選50-80%。本 發(fā)明所述的羧酸酯為乙酸乙酯、乙酸曱酯或乙酸丙酯，優(yōu)選乙酸乙酯。
本發(fā)明優(yōu)選氟替卡松丙酸酯的精制方法，包括
(.1)將氟替卡松丙酸酯粗品溶解在有機(jī)醇/羧酸酯的混和溶劑中；其中 混合溶劑的倍數(shù)，是粗品氟替卡松丙酸酯的5-50倍。
(2) 加入3-5% (相對于粗品的重量)活性炭回流，將溶液脫色后進(jìn)行 熱過濾；
(3) 攪拌下將溶液冷卻，使純品析出；
(4) 過濾，干燥，得到純品。 本發(fā)明可以將氟替卡松丙酸酯粗品，加入5-50倍乙醇和乙酸乙酯的混
和溶劑中，然后加入活性炭。加熱回流，熱過濾。料液在攪拌狀態(tài)下，自然 冷至室溫，水箱冷凍過夜，過濾得精制的產(chǎn)品。
本發(fā)明也可以加入氟替卡松丙酸酯粗品25倍(v/m)曱醇乙酸乙酯的 混合溶液，加熱全溶。稍降溫，加入的活性炭，回流，熱過濾。在室溫?cái)嚢?結(jié)晶后，水箱冷藏24小時(shí)。過濾，以少量的曱醇乙酸乙酯的混合溶液進(jìn) 行淋洗，再抽干，得白色精品。
本發(fā)明氟替卡松丙酸酯的精制方法與現(xiàn)有的精制方法相比所具有的積
極效果在于使用低毒、低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑，通過對產(chǎn)品的一次精制，即可 達(dá)到EP5的質(zhì)量要求，收率高。成本低，更有利于大自的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
為了簡單和清楚的目的，下文恰當(dāng)?shù)氖÷粤斯夹g(shù)的描述，以免那些 不必要的細(xì)節(jié)影響對本技術(shù)方案的描迷。以下結(jié)合較佳實(shí)施例，對本發(fā)明做 進(jìn)一步的描述。其中氟替卡松丙酸酯粗品參考W020071012228、 CN1381""、 WO031066653、 WO031066654方法制備獲得。 實(shí)施例1
氟替卡松丙酸酯粗品80g,加入到燒瓶中，加入粗品"倍(v/m)曱醇 和乙酸乙酯的混合溶液(其中甲醇為50%),至加熱全溶。稍降溫，加入約3 %的活性炭，回流1小時(shí)，熱過濾。在室溫?cái)嚢杞Y(jié)晶后，水箱冷藏24小時(shí)。 過濾，抽干，以少量的溶液進(jìn)行淋洗，再抽干，得白色精品57.2g，質(zhì)量達(dá) 到歐洲藥典的要求。 實(shí)施例2
在燒瓶中，加入60g氟替卡松丙酸酯粗品，加入粗品50倍(v/m)乙醇 和乙酸乙酯的混和溶液(其中乙醇為80%)，以及5%的活性炭。在回流狀態(tài) 下，保持1小時(shí)，進(jìn)行熱過濾。料液在攪拌狀態(tài)下，自然冷至室溫，冰箱冷 凍過夜，過濾得精制的產(chǎn)品52g。收率86.7%,產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典EP5
的要求。 實(shí)施例3
在燒瓶中，加入110g氟替卡松丙酸酯粗品，加入粗品35倍，丙醇和乙 酸乙酯的混和溶液(其中丙醇為60%)，，加入少許活性炭，在回流狀態(tài)下， 保持?jǐn)嚢鑜小時(shí)。熱過濾后，在室溫環(huán)境下攪拌，水箱冷凍過夜，過濾得到 91g產(chǎn)品，質(zhì)量符合EP5質(zhì)量要求。 實(shí)施例4
在燒瓶中，加入120g氟替卡松丙酸酯粗品，加入3000ml甲醇和乙酸甲 酯的混和溶劑(其中甲醇70%)，以及5%的活性炭。在回流狀態(tài)下，保持1
小時(shí)，進(jìn)行熱過濾。料液在攪拌狀態(tài)下，自然冷至室溫，冰箱冷凍過夜，過
濾得精如j的產(chǎn)品105.4g。收率87. 8%。產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典EP5的要求。 實(shí)施例5
在四口瓶中，加入1200g氟替卡松丙酸酯粗品，加入粗品15倍乙醇和 乙酸曱酯的混和溶劑(其中乙醇75%)，以及4%的活性炭。在回流狀態(tài)下， 保持1小時(shí)，進(jìn)行熱過濾。料液在攪拌狀態(tài)下，自然冷至室溫，冰箱冷凍過 夜，過濾得精制的產(chǎn)品1024. 6g。收率85.4%。產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典EP5
的要求。 實(shí)施例6
將上述粗品80g，加入到四口瓶中，加入粗品22倍(v/m)曱醇乙酸 丙酯的混合溶液(其中甲醇70%),至加熱全溶。稍降溫，加入約3%的活性 炭，回流1小時(shí)。熱過濾，在室溫結(jié)晶后，水箱冷藏過夜。過濾，抽干，得 白色精品，得成品67. 7g，收率84.6%。產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典EP5的要求。
綜上所述，本發(fā)明的內(nèi)容并不局限在的實(shí)施例中，相同領(lǐng)域內(nèi)的有識之 士可以在本發(fā)明的技術(shù)指導(dǎo)思想之內(nèi)可以輕易提出其他的實(shí)施例，但這種實(shí) 施例都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種氟替卡松丙酸酯的精制方法，該方法包括以有機(jī)醇與羧酸酯的混和溶劑對氟替卡松丙酸酯進(jìn)行精制，其中混合溶劑的倍數(shù)是粗品氟替卡松丙酸酯的5-50倍。
2、 權(quán)利要求l的精制方法，其中的有機(jī)醇為曱醇、乙醇或丙醇。
3、 權(quán)利要求1的精制方法，其中的羧酸酯為乙酸乙酯、乙酸曱酯或乙 酸丙酯。
4、 權(quán)利要求2的精制方法，其中曱醇占混和溶劑的比例為20%-80% (V/V )。
5、 權(quán)利要求2的精制方法，其中乙醇占混和溶劑的比例為20%-80% (V/V )。
6、 權(quán)利要求2的精制方法，其中丙醇占混和溶劑的比例為20%-80% (V/V )。
7、 權(quán)利要求l的精制方法，是指對氟替卡松丙酸酯進(jìn)行一次重結(jié)晶。
8、 權(quán)利要求l的精制方法，其特征在于，它包括(1) 將氟替卡松丙酸酯粗品溶解在有機(jī)醇/羧酸酯的混和溶劑中； 其中混合溶劑的倍數(shù)是粗品氟替卡松丙酸酯的5-50倍；(2) 加入3-5%活性炭，回流，將溶液脫色后進(jìn)行熱過濾；(3) 攪拌下將溶液冷卻，使純品析出；(4) 過濾，干燥，得到純品。
全文摘要
本發(fā)明涉及氟替卡松丙酸酯的精制方法。它包括將氟替卡松丙酸酯粗品溶解在有機(jī)醇/羧酸酯的混和溶劑中；其中混合溶劑的倍數(shù)是粗品氟替卡松丙酸酯的5-50倍。然后加入3-5％活性炭，回流，將溶液脫色后進(jìn)行熱過濾；攪拌下將溶液冷卻，使產(chǎn)品析出；過濾，干燥，得到純品。本發(fā)明使用低毒、低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑，通過對產(chǎn)品的一次精制，即可達(dá)到EP5的質(zhì)量要求，收率高，成本低，更有利于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07J3/00GK101353367SQ20081015132
公開日2009年1月28日 申請日期2008年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月16日
發(fā)明者劉寶峰, 徐寶英, 楊福楨, 胡建英 申請人:天津市中央藥業(yè)有限公司