專利名稱：：三環(huán)類化合物及其作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括作為糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的化合物。本發(fā)明還包括組合物以及使用化合物和組合物的方法。
背景技術(shù)：
：糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑是糖皮質(zhì)激素受體配體，由于它們的強(qiáng)大的抗炎、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)活性而用于治療各種病況。J.Miner等人，ExpertOpin.Investig.Drugs(2005)14(12):1527-1545。糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、RU-486，并且如WO2000/66522和WO2004/005229中所述。使用糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑進(jìn)行的治療經(jīng)常與副作用諸如骨損失和骨質(zhì)疏松癥有關(guān)。鑒定作為有效的、有效力的并具有緩和的副作用的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑會(huì)滿足醫(yī)學(xué)需要。發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物或其鹽(I)其中！^是-H或-P(0)(OH)2'在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包括式I的化合物和栽體的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使糖皮質(zhì)激素受體接觸式I化合物的方法。另一個(gè)實(shí)施方案包括通過(guò)對(duì)受試者給予式I的化合物來(lái)治療受試者的由糖皮質(zhì)激素受體活性介導(dǎo)的病況的方法。詳細(xì)描述關(guān)于實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明僅意在使本領(lǐng)域的其它技術(shù)人員知曉本發(fā)明、原則和實(shí)際應(yīng)用，從而使得本領(lǐng)域的其它技術(shù)人員可以多種可能非常適合于特定應(yīng)用要求的形式修改并應(yīng)用本發(fā)明。因此，本發(fā)明不限于本說(shuō)明書中所述的實(shí)施方案，并且本發(fā)明可進(jìn)行修飾。A.定義對(duì)于以下所定義的術(shù)語(yǔ)，應(yīng)當(dāng)適用這些定義，除非在權(quán)利要求書或在本說(shuō)明書的別處給出了不同的定義。術(shù)語(yǔ)"載體"描述了不同于化合物的成分。載體可為藥學(xué)可接受的材料或介質(zhì)。實(shí)例包括液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或嚢封材料。短語(yǔ)"接觸糖皮質(zhì)激素受體"是指進(jìn)行糖皮質(zhì)激素受體的體內(nèi)、離體或體外接觸并且包括對(duì)具有糖皮質(zhì)激素受體的受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽以及例如將本發(fā)明的化合物或鹽引入到包括含有糖皮質(zhì)激素受體的包含細(xì)胞的、未純化或純化的制備物的樣品中。例如，接觸包括化合物與受體之間的相互作用，諸如結(jié)合。短語(yǔ)"炎癥相關(guān)病況，，包括關(guān)節(jié)炎，纖維肌痛，強(qiáng)直性脊推炎，銀屑病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，痛風(fēng)，未分化脊柱關(guān)節(jié)病，幼年發(fā)作型脊柱關(guān)節(jié)炎，克隆病，潰瘍性結(jié)腸炎，腸易激綜合征，炎性腸病和與上述病況有關(guān)的疼痛。關(guān)節(jié)炎的具體實(shí)例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，傳染性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，多關(guān)節(jié)炎，幼年型關(guān)節(jié)炎，幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年型反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和幼年型牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)"或"調(diào)節(jié)劑"包括拮抗劑、激動(dòng)劑、部分拮抗劑和部分激動(dòng)劑。術(shù)語(yǔ)"受試者"是指任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，諸如小鼠、大鼠、其它的嚙齒類動(dòng)物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬、靈長(zhǎng)類動(dòng)物或人。術(shù)語(yǔ)"治療"包括對(duì)受試者的姑息性治療、恢復(fù)性治療和預(yù)防性治療。術(shù)語(yǔ)"姑息性治療"是指所述治療減輕或減小受試者的影響或病況的強(qiáng)度而不治愈該病況。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防性治療，，(和相應(yīng)的術(shù)語(yǔ)"預(yù)防治療")是指所述治療防止病況在受試者中發(fā)生。術(shù)語(yǔ)"恢復(fù)性治療，，("治愈")是指所述治療阻止受試者的病況的進(jìn)展或減少受試者的病況的病理學(xué)表現(xiàn)形式或徹底消除受試者的病況。治療可采用引發(fā)組織、系統(tǒng)或受試者的生物學(xué)應(yīng)答或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的治療有效量的化合物、鹽或組合物來(lái)進(jìn)行，這些應(yīng)答正是由諸如研究員、醫(yī)生、獸醫(yī)或臨床醫(yī)師的個(gè)體所探求的。B.化合物本發(fā)明部分地包括式I的三環(huán)類化合物。這些化合物可用作糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明包括式I的化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(i)其中！^是-H或-P(0)(OH)2。本發(fā)明包括式II的化合物或其鹽:(0)(OH)2。本發(fā)明包括其中W是-H的式I或式II的化合物或其鹽。本發(fā)明包括其中R"是-P(0)(OH)2的式I或式II的化合物或其鹽。本發(fā)明包括(4(3S,7R，8ocR)-4|3-爺基-7-幾基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟曱基)-4p,5,6，7,8,8a,9，10-八氫菲-2-曱酰胺或其鹽；以及(211,4018，100^)-401-節(jié)基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲?；?-2-(三氟甲基)-l,2，3，4，4a，9，l0，10a-八氫菲-2-基磷酸二氬酯或其鹽。本發(fā)明化合物的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽(包括二鹽)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I的化合物的鹽酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I的化合物的鈣鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式I的化合物的鈉鹽。適當(dāng)?shù)乃峒映甥}由形成無(wú)毒鹽的酸形成。所述鹽的實(shí)例包括乙酸鹽，天冬氨酸鹽，苯曱酸鹽，苯磺酸鹽，碳酸氫鹽/碳酸鹽，硫酸氫鹽/辟u酸鹽，硼酸鹽，右旋樟腦磺酸鹽，檸檬酸鹽，乙二磺酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖醛酸鹽，六氟磷酸鹽，海苯酸鹽(hibenzate)，鹽酸鹽/氯化物，氫溴酸鹽/溴化物，氫碘酸鹽/》典化物，羥乙基磺酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來(lái)酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，甲基硫酸鹽，萘二甲酸鹽(naphthylate)，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，乳清酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，雙羥萘酸鹽，磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽，糖二酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，曱苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。適當(dāng)?shù)膲A鹽由形成無(wú)毒鹽的堿形成。堿鹽的實(shí)例包括鋁、精氨酸、二爺基乙二胺青霉素、鉤、膽堿、二乙胺、二醇胺(diolamine)、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、醇胺(olamine)、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅的鹽。對(duì)于適當(dāng)?shù)柠}的綜述，請(qǐng)參見(jiàn)"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse",Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinhdm，德國(guó)，2002)。視情況而定，鹽可容易地通過(guò)將本發(fā)明的化合物的溶液和所需的酸或堿混合在一起制備。鹽可從溶液中沉淀出并通過(guò)過(guò)濾收集或者可通過(guò)蒸發(fā)溶劑回收。鹽的離子化程度可從完全離子化到幾乎非離子化程度不等。本發(fā)明的化合物可作為前體藥物形式被給予。因此，自身可能具有很少藥理學(xué)活性或不具有藥理學(xué)活性的某些衍生物當(dāng)被給予到體內(nèi)或體上時(shí)，通過(guò)例如水解裂解而轉(zhuǎn)化為具有所需活性的本發(fā)明的化合物。這種衍生物被稱為"前體藥物"。關(guān)于前體藥物的使用的詳細(xì)信息可參見(jiàn)'Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,ACS研討會(huì)系歹寸(THiguchi和WStella)以及'BioreversibleCarriersinDrugDesign'，PergamonPress,1987(編輯EBRoche，AmericanPharmaceuticalAssociation)。前體藥物的產(chǎn)生可通過(guò)例如采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的被稱為"前體部分，，的某些部分來(lái)替換在本發(fā)明化合物中存在的適當(dāng)?shù)墓倌芏葋?lái)進(jìn)4亍，并且例長(zhǎng)口對(duì)苗述于"DesignofProdrugs",HBundgaard(Elsevier,1985)中。這種前體藥物的一些實(shí)例包括(i)當(dāng)化合物包含醇官能度(-OH)時(shí)，為其醚，例如用(d-C6)烷酰基氧基甲基置換氫得到；以及(ii)當(dāng)化合物包含仲氨基官能度時(shí)，為其酰胺，例如用(CVdo)烷酰基置換氫得到。最后，本發(fā)明的某些化合物自身可作為本發(fā)明的其它化合物的前體藥物。例如，某些式I或式II的化合物可被預(yù)見(jiàn)作為由式I或式II所涵蓋的其它化合物的前體藥物?；衔锘螓}的所有的異構(gòu)體諸如立體異構(gòu)體、幾何(順式/反式或Z/E)異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式被歸入本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括具有超過(guò)一種同分異構(gòu)類型的化合物或鹽及其一種或多種的混合物在內(nèi)。例如，以下描述了式I的化合物和互變異構(gòu)體。還包括其中平衡離子具有光學(xué)活性的酸加成鹽或堿鹽，例如D-乳酸鹽或L-賴氨酸，或外消旋鹽，例如DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。異構(gòu)體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的傳統(tǒng)方法分離。本發(fā)明包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子序數(shù)但是具有與在天然中被通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)是不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代。同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物一般可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的制備。對(duì)于以下所述的病況的治療，可給予本發(fā)明的化合物。還可^f吏用本發(fā)明化合物的鹽。C.組合物本發(fā)明的化合物或鹽可為組合物的一部分。組合物還可包括一種或多種本發(fā)明的化合物或鹽。該組合物還可包括對(duì)映體過(guò)量的一種或多種本發(fā)明的化合物?？梢栽谠摻M合物中包括其它藥理學(xué)活性物質(zhì)和載體。一個(gè)實(shí)施方案是包括式I的化合物或其鹽的組合物。另一個(gè)實(shí)施方案是包括式I的化合物或其鹽和載體的組合物。例如，載體可以是賦形劑。賦形劑的選擇在很大程度上依賴于諸如特定的給藥方式、賦形劑對(duì)溶出度和穩(wěn)定性的影響以及劑型性質(zhì)的因素的不同而異。組合物可以是固體、液體或二者，并可與化合物被配制成單位劑量組合物，例如片劑，其可包含0.05重量％至95重量％的活性化合物。本發(fā)明的化合物或鹽可與作為可靶向的藥物載體的適當(dāng)聚合物偶聯(lián)。D.方法本發(fā)明包括使糖皮質(zhì)激素受體接觸本發(fā)明的化合物或鹽的方法。本發(fā)明還包括通過(guò)對(duì)受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽來(lái)治療受試者的由糖皮質(zhì)激素受體活性介導(dǎo)的病況的方法。由糖皮質(zhì)激素受體活性介導(dǎo)的病況包括a)內(nèi)分泌紊亂，諸如原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，先天性腎上腺增生癥，非化膿性甲狀腺炎和與癌有關(guān)的高鈣血癥；b)風(fēng)濕病，諸如牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，包括幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊推炎，急性和亞急性粘液囊炎，急性非特異性腱鞘炎，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，外傷后骨關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎的滑膜炎和上髁炎；c)膠原病，諸如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和急性風(fēng)濕性心肌炎；d)皮膚病，諸如天皰瘡，大皰性皰疹樣皮炎，重癥多形性紅斑(斯-約二氏綜合征)，剝脫性皮炎，覃樣真菌病，銀屑病和皮下脂溢性皮炎；e)變應(yīng)性狀態(tài)，諸如季節(jié)性或常年性變態(tài)反應(yīng)，變應(yīng)性鼻炎，支氣管哮喘，接觸性皮炎，特應(yīng)性皮炎，血清病和藥物過(guò)敏性反應(yīng)；f)眼病，諸如過(guò)敏性角膜邊緣性潰瘍，眼部帶狀皰疹，眼前節(jié)炎癥，彌漫性后葡萄膜炎和脈絡(luò)膜炎，慢性葡萄膜炎，交感性眼炎，變應(yīng)性結(jié)膜炎，角膜炎，脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎，視神經(jīng)炎，虹膜炎和虹膜睫狀炎；g)呼吸系統(tǒng)疾病，諸如癥狀性肉狀瘤病，呂弗勒綜合征，鈹肺病，暴發(fā)性或播散性肺結(jié)核和吸入性肺炎；h)血液學(xué)病癥，諸如特發(fā)性血小板減少性紫癜，繼發(fā)性血小板減少，獲得性(自身免疫)溶血性貧血，紅血球母細(xì)胞缺乏癥(RBC貧血癥)和先天(紅細(xì)胞性)再生不良性貧血；i)贅生性疾病，諸如白血病和、淋巴瘤；j)水腫狀態(tài)，諸如在自發(fā)型或由紅斑狼瘡所致的腎病綜合征中在無(wú)尿毒癥下誘導(dǎo)多尿或蛋白尿排放；k)胃腸道疾病，諸如潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，炎性腸病，克隆病，胃炎，腸易激綜合征；1)其它病況，諸如結(jié)核性腦膜炎和旋毛蟲病；以及m)神經(jīng)學(xué)病況，諸如阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓舞蹈病，肌萎縮性側(cè)索硬化，脊髓損傷，精神病性重度抑郁癥和周圍神經(jīng)病。由糖皮質(zhì)激素受體活性介導(dǎo)的病況還包括移植排斥(例如腎，肝，心，肺，胰腺(例如胰島細(xì)胞)，骨髓，角膜，小腸，皮膚異源移植，皮膚同種移植(諸如在燒傷治療中所采用的)，心臟瓣膜異種移植，血清病和移植物抗宿主病)，自身免疫疾病，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，I型和II型糖尿病，幼年型糖尿病，肥胖癥，哮喘，炎性腸病(諸如克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎)，壞疽性膿皮病，3良瘠(系統(tǒng)性紅斑《良瘙)，重癥肌無(wú)力，《艮屑病，皮炎，皮膚肌炎；濕滲，皮脂溢性皮炎，肺炎癥，眼葡萄膜炎，肝炎，格雷夫斯病，橋本氏甲狀腺炎，自身免疫性甲狀腺炎，貝赫特綜合征或舍格倫綜合征(眼千/口干)，惡性或免疫性溶血性貧血癥，動(dòng)脈粥樣硬化，阿迪森病(腎上腺的自身免疫性疾病)，特發(fā)性腎上腺機(jī)能不全，自身免疫性多腺病(又名自身免疫性多腺綜合征)，腎小球腎炎，硬皮病，硬斑病，扁平苔癬，白癜風(fēng)(皮膚失色素)，局限性脫發(fā)，自身免疫性脫發(fā)，自身免疫性垂體機(jī)能減退，格林-巴利綜合征和牙槽炎；T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏性疾病，包括接觸超敏性、延遲型超敏性、接觸性皮炎(包括由毒葉藤所導(dǎo)致的那些)、風(fēng)滲、皮膚變態(tài)反應(yīng)、呼吸道變態(tài)反應(yīng)(干草熱、變應(yīng)性鼻炎)和麩質(zhì)敏感性腸病(乳糜瀉)；炎性疾病諸如骨關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫綜合征、塞扎萊綜合征和具有炎性和/或促炎性構(gòu)成諸如再狹窄、狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化的血管疾病。由糖皮質(zhì)激素受體活性介導(dǎo)的病況還包括a)任何類型、病因?qū)W或發(fā)病機(jī)理的哮喘，特別是選自以下的哮喘特發(fā)性哮喘，非特發(fā)性哮喘，變應(yīng)性哮喘，特發(fā)性支氣管IgE介導(dǎo)的哮喘，支氣管哮喘，神經(jīng)性哮喘，真氣喘，由病理生理學(xué)擾亂引起的內(nèi)因性譯喘，由環(huán)境因素引起的外因性哮喘，具有未知或不明顯原因的神經(jīng)性哮喘，非特發(fā)性哞喘，支氣管炎性哮喘，肺氣胂性哮喘，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哞喘，過(guò)敏原誘發(fā)孝喘，冷空氣誘發(fā)哮喘，職業(yè)性哮喘，由細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物或病毒感染引起的感染性哮喘，非變應(yīng)性哮喘，初發(fā)性哮喘，嬰幼兒喘息綜合征和毛細(xì)支氣管炎；b)慢性或急性支氣管收縮，慢性支氣管炎，小氣道阻塞和氣腫；c)任何類型、病因?qū)W或發(fā)病機(jī)理的阻塞性或炎性氣道疾病，特別是選自以下的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸細(xì)胞性肺炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與COPD有關(guān)或無(wú)關(guān)的呼吸困難在內(nèi)的COPD,以不可逆的、漸進(jìn)的氣道阻塞為特征的COPD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，在其它藥物療法之后發(fā)生的氣道超反應(yīng)性的加劇和與肺性高血壓癥有關(guān)的氣道疾病；d)任何類型、病因?qū)W或發(fā)病機(jī)理的支氣管炎，特別是選自以下的支氣管炎急性支氣管炎，急性喉氣管支氣管炎，花生仁吸入性支氣管炎，卡他性支氣管炎，格魯布性支氣管炎，干性支氣管炎，傳染性哮喘性支氣管炎，增生性支氣管炎，葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎和肺泡性支氣管炎，急性肺損傷；以及e)任何類型、病因?qū)W或發(fā)病機(jī)理的支氣管擴(kuò)張，特別是選自以下的支氣管擴(kuò)張柱狀支氣管擴(kuò)張，嚢狀支氣管擴(kuò)張，梭形支氣管擴(kuò)張，細(xì)支氣管擴(kuò)張，嚢腫狀支氣管擴(kuò)張，干性支氣管擴(kuò)張和濾泡性支氣管擴(kuò)張。學(xué)或發(fā)病機(jī)理的阻塞性或炎性氣道疾病中的應(yīng)用，特別是在治療選自以下的阻塞性或炎性氣道疾病中的應(yīng)用慢性嗜酸細(xì)胞性肺炎，慢性阻塞性肺病(COPD),包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與COPD有關(guān)或無(wú)關(guān)的呼吸困難在內(nèi)的COPD，以不可逆的、漸進(jìn)的氣道阻塞為特征的COPD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS),在其它藥物療法之后的氣道超反應(yīng)性的加劇和與肺性高血壓癥有關(guān)的氣道疾病，或任何類型、病因?qū)W或發(fā)病機(jī)理的哮喘，特別是選自以下的哞喘特發(fā)性哮喘，非特發(fā)性津喘，變應(yīng)性津喘，特發(fā)性支氣管IgE介導(dǎo)的哮喘，支氣管津喘，神經(jīng)性哮喘，真氣喘，由病理生理學(xué)擾亂引起的內(nèi)因性哮喘，由環(huán)境因素引起的外因性哞喘，具有未知或不明顯原因的神經(jīng)性哞喘，非特發(fā)性哮喘，支氣管炎性哮喘，肺氣腫性哞喘，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘，過(guò)敏原誘發(fā)哞喘，冷空氣誘發(fā)哞喘，職業(yè)性津喘，由細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物或病毒感染引起的感染性嗜喘，非變應(yīng)性哞喘，初發(fā)性哮喘，嬰幼兒喘息綜合征和毛細(xì)支氣管炎。本發(fā)明包括通過(guò)對(duì)受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽來(lái)治療受試者的炎癥相關(guān)病況的方法。本發(fā)明包括治療受試者的病況諸如哮喘、皮炎、炎性腸病、阿爾茨海默病、精神病性重度抑郁癥、神經(jīng)病、移植排斥、多發(fā)性硬化、慢性葡萄膜炎或慢性阻塞性肺病的方法，包括對(duì)受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽。本發(fā)明包括治療受試者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括對(duì)受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎被認(rèn)為是產(chǎn)生發(fā)炎關(guān)節(jié)的慢性自身免疫性和炎性疾病，所述發(fā)炎關(guān)節(jié)最終腫脹，變得疼痛，并經(jīng)歷軟骨、骨和關(guān)節(jié)韌帶的退化。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的結(jié)果是關(guān)節(jié)變形、不穩(wěn)固和僵硬以及關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)疤。關(guān)節(jié)以高變化率惡化。許多因素，包括遺傳傾向性在內(nèi)，可影響疾病的模式。罹患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的人可具有輕度的病程，偶見(jiàn)突發(fā)具有長(zhǎng)期的癥狀緩解而無(wú)病患，或者是穩(wěn)定進(jìn)行性疾病，其可能是緩慢或快速的。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可突然發(fā)作，許多關(guān)節(jié)同時(shí)發(fā)炎。更經(jīng)常是，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎開始不明顯，逐漸地影響不同的關(guān)節(jié)。炎癥通常在受影響的軀體兩側(cè)的關(guān)節(jié)中是對(duì)稱的。手指、腳趾、手、腳、腕、肘和踝中的小關(guān)節(jié)通常首先發(fā)炎，然后是膝和臀中的關(guān)節(jié)發(fā)炎。與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛通常是身體感覺(jué)接受性關(guān)節(jié)痛。腫脹的腕可夾緊神經(jīng)并由于腕管綜合征導(dǎo)致麻木或麻感。嚢腫可在受影響的膝之后發(fā)展，可發(fā)生破裂，引起在更下方的腿中的疼痛和肺脹。本發(fā)明包括治療受試者的皮炎的方法，包括對(duì)受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽。本發(fā)明包括治療受試者的慢性阻塞性肺病的方法，包括對(duì)受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽。本發(fā)明包括治療受試者的哮喘的方法，包括對(duì)受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽。本發(fā)明包括治療受試者的阿爾茨海默病的方法，包括對(duì)受試者給予本發(fā)明的化合物或鹽。本發(fā)明包括緩和與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)有關(guān)的副作用的方法，包括對(duì)受試者給予式I的化合物。本發(fā)明包括緩和與潑尼松龍治療有關(guān)的副作用的方法，包括對(duì)受試者給予式I的化合物。本發(fā)明另外包括治療受試者的上述病況、疾病和病癥或易受這些病況影響的受試者的方法，通過(guò)對(duì)受試者給予一種或多種本發(fā)明的化合物或鹽進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療是預(yù)防性治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療是姑息性治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療是恢復(fù)性治療。E.劑量和給藥為了選擇對(duì)于所提出的適應(yīng)癥的治療是最適當(dāng)?shù)膭┬秃徒o藥途徑，可評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物或鹽的生物藥學(xué)性質(zhì)，諸如溶出度和溶液穩(wěn)定性(跨pH)和滲透性。本發(fā)明的化合物或鹽的口服劑量為0.1毫克至100毫克，吸入給藥的劑量為2毫克或更低。該劑量可以單劑量或分劑量被給予并且可超出本文所給出的典型值的范圍。劑量以具有約60千克至70千克平均體重的人受試者為基準(zhǔn)。劑量給藥和劑量給藥方案根據(jù)受試者和可影響劑量給藥的多種條件(年齡、性別、體重等等)的不同而異。醫(yī)師將能夠容易地確定對(duì)于超出這一范圍的體重的受試者諸如嬰兒和老年人給予的劑量?？诜o藥本發(fā)明的化合物及其鹽可口服給藥?？诜o藥可包括吞咽，以便化合物或鹽進(jìn)入胃腸道，和/或包括經(jīng)頰、經(jīng)舌或舌下給藥，由此化合物或鹽從口直接進(jìn)入血流。適用于口服給藥的制劑包括固體、半固體和液體系統(tǒng)，諸如片劑；包含多粒子或納米粒子、液體或粉末的軟膠嚢或硬膠嚢；菱形劑(包括液體填充物)；咀嚼劑；凝膠劑；快速分散劑型；薄膜劑；卵形劑(ovules);噴霧劑；以及經(jīng)頰/粘膜粘附貼劑。另外，本發(fā)明的化合物或鹽可作為噴霧干燥的分散劑被給予。液體制劑包括懸浮劑、溶液劑、糖漿劑和酏劑。這種制劑可作為在軟膠囊或硬膠嚢(例如由明膠或羥丙基曱基纖維素制成)中的填充物的形式被采用并且通常包括載體例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當(dāng)?shù)挠?，以及一種或多種乳化劑和/或助懸劑。液體制劑還可通過(guò)固體的重建例如從小袋劑進(jìn)行重建而制成。本發(fā)明的化合物及其鹽還可用于快速溶出、快速崩解的劑型中，諸:ft口在ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6)，981-986，Liang和Chen(2001)中所述的那些。對(duì)于片劑劑型，根據(jù)劑量的不同而異，藥物可占劑型的1重量％至80重量％，更典型地占劑型的5重量％至60重量％。除了藥物之外，片劑通常還包含崩解劑。崩解劑的實(shí)例包括淀粉羥基乙酸鈉，羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，交聚維酮，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素，微晶纖維素，被低級(jí)烷基取代的羥丙基纖維素，淀粉，預(yù)膠化淀粉和藻酸鈉。通常，崩解劑將占劑型的l重量％至25重量％，優(yōu)選占劑型的5重量％至20重量％。通常使用粘合劑來(lái)賦予片劑制劑以內(nèi)聚性。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ㄎ⒕Юw維素，明膠，糖，聚乙二醇，天然和合成的樹膠類，聚乙烯吡咯烷酮，預(yù)膠化淀粉，羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可包含稀釋劑，諸如乳糖(一水合物，噴霧干燥的一水合物，無(wú)水物等等)，甘露醇，木糖醇，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，微晶纖維素，淀粉和磷酸氫鉀二水合物。片劑還可任選包含表面活性劑諸如十二烷基硫酸鈉和聚山梨酸酯80以及包含助流劑諸如二氧化硅和滑石。當(dāng)存在時(shí)，表面活性劑可占片劑的0.2重量％至5重量％,助流劑片劑占片劑的0.2重量％至1重量％。片劑一般地還可包含潤(rùn)滑劑諸如硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，硬脂酰富馬酸鈉，和硬脂酸鎂與十二烷硫酸鈉的混合物。潤(rùn)滑劑一般占片劑的0.25重量％至10重量％，優(yōu)選占片劑的0.5重量％至3重量%。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑調(diào)味劑、防腐劑和掩味劑。示例性的片劑包含最多約80%的藥物，約10重量％至約90重量%的粘合劑，約0重量％至約85重量％的稀釋劑，約2重量％至約10重量％的崩解劑，和約0.25重量％至約10重量％的潤(rùn)滑劑。用于口服給藥的固體制劑可被配制用于立即釋放和/或調(diào)節(jié)釋放。調(diào)節(jié)釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋i文。用于本發(fā)明目的的適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)釋放制劑描述于美國(guó)專利No.6,106,864中。其它適當(dāng)?shù)尼尫偶夹g(shù)諸如高能量分散體和滲透性和包衣粒子的細(xì)節(jié)可參見(jiàn)PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2)，1-14，Verma等人(2001)。用于口服給藥的劑量范圍還可包括O.l毫克至80毫克，15毫克至80毫克，0.1毫克至25毫克。腸胃外給藥腸胃外給藥本發(fā)明的化合物或鹽還可被給予直接進(jìn)入血流、進(jìn)入肌肉或進(jìn)入內(nèi)臟器官。實(shí)施例2可被給予進(jìn)入血流中。用于腸胃外給藥的合適的方法包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下途徑。用于非腸胃給藥的適當(dāng)?shù)难b置包括針(包括顯微針)注射器、無(wú)針注射器和灌輸技術(shù)。腸胃外制劑通常是可包含賦形劑諸如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選至pH3-9)的水性溶液，但是，對(duì)于某些應(yīng)用，腸胃外制劑可更適當(dāng)?shù)乇慌渲瞥蔁o(wú)菌的非水性溶液或被配制成要與適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)諸如無(wú)菌、無(wú)熱原的水聯(lián)合使用的干燥形式。在無(wú)菌條件下制備腸胃外制劑例如通過(guò)冷凍干燥制備可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)容易地完成。在制備腸胃外溶液中所用的本發(fā)明的化合物及其鹽的溶出度可通過(guò)采用適當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)諸如并入溶出增強(qiáng)劑得以被增強(qiáng)。用于腸胃外給藥的制劑可被配制用于立即釋放和/或調(diào)節(jié)釋放。調(diào)節(jié)釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋力欠。因此，本發(fā)明的化合物可被配制成懸浮劑或^皮配制成固體，半固體或用于作為提供活性化合物的調(diào)節(jié)釋放的諸如植入的儲(chǔ)庫(kù)形式被給予的觸變性液體。這種制劑的實(shí)例包括涂有藥物的支架以及包括負(fù)載藥物的聚(dl-乳酸-乙醇酸)(PGLA)微球體的半固體和懸浮劑。局部給藥本發(fā)明的化合物或鹽還可以局部、皮(內(nèi))或經(jīng)皮方式被給予至皮膚或粘膜。實(shí)施例l可被給予至皮膚。用于這一目的的典型的制劑包括凝膠劑，水凝膠劑，洗劑，溶液劑，霜?jiǎng)鄤?，樸粉劑，敷料，泡沫劑，薄膜劑，皮膚貼劑，小片劑，植入物，海綿物，纖維，繃帶和微乳劑。還可使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇?？刹⑷霛B透增強(qiáng)劑，例如，參見(jiàn)JPharmSci，88(10)，955-958，F(xiàn)innin和Morgan(1999年10月)。用于局部給藥的其它手段包括通過(guò)電穿孔、離子電滲、超聲促滲(phonophoresis)、超聲波導(dǎo)入(sonophoresis)和顯微針或無(wú)針(例如Powderject,BiojectTM等等)注射進(jìn)行遞送。用于局部服給藥的制劑可被配制用于立即釋放和/或調(diào)節(jié)釋放。調(diào)節(jié)釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋-文和程序化釋方丈。吸入/鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的化合物或鹽還可以進(jìn)行鼻內(nèi)給藥或通過(guò)吸入給藥，通常以干粉形式(作為單獨(dú)的混合物形式例如在與乳糖的干摻混物中，或作為混合的組分粒子形式例如與磷脂諸如卵磷脂混合)從干粉吸入器被給藥，作為氣霧噴霧劑從采用或不采用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑諸如1，1,1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷的加壓容器、泵、噴灑器(spray)、噴霧器(atomiser)(優(yōu)選是采用電水動(dòng)力學(xué)以產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器)或霧化器(nebuliser)給藥，或者作為滴鼻劑被給藥。對(duì)于鼻內(nèi)應(yīng)用，粉末可包含生物粘附劑，例如脫乙酰殼多糖或環(huán)糊精。加壓容器、泵、噴灑器、噴霧器或霧化器包含本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液，其包含例如用于活性劑的分散、增溶或延遲釋放的乙醇、含水乙醇或適當(dāng)?shù)目晒┻x擇的試劑，作為溶劑的推進(jìn)劑和任選的表面活性劑諸如無(wú)水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。在使用前，在干粉或懸浮劑制劑中，藥物產(chǎn)品經(jīng)過(guò)微粉化處理以形成適合通過(guò)吸入進(jìn)行遞送的尺寸(通常低于5微米)。這可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)姆鬯榉椒ㄖT如螺旋噴射研磨，流化床噴射研磨、形成納米粒子的超臨界流體處理、高壓均化或噴霧干燥技術(shù)來(lái)完成。供吸入器或吹入器使用的膠嚢(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、泡罩和藥筒可經(jīng)過(guò)配制以包含本發(fā)明的化合物的粉末混合物、適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)諸如乳糖或淀粉和性能調(diào)節(jié)劑諸如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無(wú)水形式或一水合物形式，優(yōu)選為后一種形式。其它適當(dāng)?shù)馁x形劑包括右旋糖酐、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。供采用電水動(dòng)力學(xué)原理的霧化器使用的適當(dāng)?shù)娜芤褐苿┛砂ū景l(fā)明的化合物、丙二醇、無(wú)菌水、乙醇和氯化鈉?？纱姹际褂玫目晒┻x擇的溶劑包括甘油和聚乙二醇。用于吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑可采用例如PGLA被配制用于立即釋放和/或調(diào)節(jié)釋放。調(diào)節(jié)釋放制劑包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放和程序化釋放。在干粉吸入劑和氣霧劑的情況中，借助于遞送計(jì)量的量的閥來(lái)確定劑量單位。本發(fā)明的單位通常被布置為給予計(jì)量的劑量或"噴吹量"，其可以單劑量被給予，或者，更通常地在一整天內(nèi)以分劑量被給予。用于吸入給藥的劑量范圍為2毫克或更低、或l毫克或更低。聯(lián)合給藥本發(fā)明的化合物或鹽可與一種或多種其它治療劑諸如藥物聯(lián)合給藥。本發(fā)明的化合物或鹽可與一種或多種其它治療劑同時(shí)或不同時(shí)給藥。例如，"聯(lián)合給藥"包括同時(shí)給予本發(fā)明的化合物或鹽與治療劑的組合至受試者，當(dāng)這些組分被一起配制成單一制劑，該單一制劑在基本上相同的時(shí)間釋放所述組分至所述受試者時(shí)；基本上同時(shí)給予本發(fā)明的化合物或鹽與治療劑的組合至需要治療的受試者，當(dāng)這些組分彼此分別被配制成單獨(dú)的制劑，所述劑型由所述受試者在基本上相同的時(shí)間采用，從而所述組分在基本上相同的時(shí)間被釋放至所述受試者時(shí)；順序地給予本發(fā)明的化合物或鹽與治療劑的組合至受試者，當(dāng)這些組分彼此分別被配制成單獨(dú)的制劑，所述劑型由所述受試者在順序的時(shí)間釆用，在每次給藥之間具有顯著的時(shí)間間隔，從而所述組分在基本上不同的時(shí)間被釋放至所述受試者時(shí)；以及順序地給予本發(fā)明的化合物或鹽與治療劑的組合至受試者，當(dāng)這些組分被一起配制成單一制劑，該單一制劑以受控方式釋放所述組分，從而它們?cè)谙嗤?或不同的時(shí)間由所述受試者同時(shí)、連續(xù)、和/或重疊給予，其中每一部分可以相同的或不同的途徑被給予時(shí)。例如，除了其它消炎藥之外，本發(fā)明的化合物或鹽可以部分或完全地聯(lián)合使用。適當(dāng)?shù)目寡姿幇ōh(huán)孢素，唑來(lái)膦酸，依法利珠單抗，阿來(lái)塞普，依托度酸，氯諾昔康，OM-89，伐地昔布，妥西珠單抗(tocmzumab),阿巴西普，美洛昔康，依那西普，萘丁美酮，利美索龍，153Sm-EDTMP，普羅索巴(prosorba)，水楊酸咪哇，奧普維金(oprelvekin)，透明質(zhì)酸，萘普生，吡羅昔康，雙醋瑞因，羅美昔布，他克莫司，醋氯芬酸，阿克他利，替諾昔康，羅格列酮，地夫可特，阿達(dá)木單抗，來(lái)氟米特，利塞膦酸鹽鈉，米索前列醇和雙氯芬酸，SK-1306X，英利昔單抗，阿那白滯素，塞來(lái)昔布，雙氯芬酸，依托昔布和聯(lián)苯乙酸，雷馬空(reumacon),戈利木單抗，迪諾貝單抗(denosumab),奧法土單抗(ofatumumab)，10rTl抗體，培比洛芬，利克飛龍，泰羅姆斯(temsirolimus)，艾庫(kù)組單抗(eculizumab)，艾拉莫德(iguratimod)和潑尼松。其它適當(dāng)?shù)目寡姿幇–P-481715,ABN-912，MLN畫3897，HuMax-IL畫15，RA-l,紫杉醇，Org畫37663，Org39141，AED-9056,AMG-108,芳妥珠單抗(fontolizumab),培那西普(pegsunercept),普蘭卡桑(pralnacasan)，阿匹矛J莫(apilimod)，GW-274150,AT-OOl，681323(GSK)K-832,R-1503，奧克利單抗(ocrelizumab)，DE-096,CpnlO，THC+CBD(GWPharma)，856553(GSK)，ReN-1869,免疫球蛋白，mm-093，阿美本特(amelubant),SCIO誦469，ABT-874,LenkoVAX，LY誦2127399,TRU-015,KC-706,雙嘧達(dá)莫，阿莫沙平和雙嘧達(dá)莫，TAK-715,PG760564，VX-702,潑尼松龍和雙嘧達(dá)莫，PMX-53,貝利單抗(belimumab)和普林貝瑞(prinaberd)，CF-101,tgAAV陽(yáng)TNFR:Fc，R-788,潑尼松龍和SSRI,地塞米木>,CP-690550和PMI-OOl。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還可理解的是，當(dāng)采用本發(fā)明的化合物或其鹽治療特定疾病時(shí)，本發(fā)明的化合物可與各種現(xiàn)有的用于治療該疾病的治療劑聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明的化合物或鹽可與調(diào)節(jié)一個(gè)或多個(gè)以下靶標(biāo)的藥劑聯(lián)合使用環(huán)加氧酶2(前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶2);TNF-R(腫瘤壞死因子受體l型)；環(huán)加氧酶(Cox1和Cox2;非特異性)；Map激酶p38(非特異性)；IIl受體(I型和II型，非特異性)；花生四烯酸酸5-脂氧合酶；糖皮質(zhì)激素受體(GR);NF-kB;腫瘤壞死因子(TNF-a);CCR1趨化因子受體；白細(xì)胞三烯B4受體(非特異性)；PDE4(磷酸二酯酶4;非特異性)；IL6受體；整合蛋白(非特異性)；ADAM-17(TNF-a轉(zhuǎn)化酶)；ICE(半光天冬酶1/白細(xì)胞介素-1|3轉(zhuǎn)化酶)；前列腺素合成酶(非特異性)；物質(zhì)-P受體(SPR/NK-1受體)；類前列腺素受體(非特異性)；血管細(xì)胞粘連蛋白1(VCAM1);MMP-13(膠原酶3);VEGF受體(非特異性)；C5A過(guò)敏毒素趨化性受體(C5AR);巨噬細(xì)胞移行抑制因子(MIF);噤呤核苷磷酸酶(PNP);卩l(xiāng)干擾素；MMP-3(溶基質(zhì)素1);CCR2趨化因子受體；MMP-2(明膠酶A);腫瘤壞死因子受體5(CD40);CD44抗原(自動(dòng)尋功能和印度血型系統(tǒng))；CCR5趨化因子受體；前列腺素e合酶；過(guò)氧物酶體增殖劑激活受體y(PPAR-y);CXCR4趨化因子受體；組織朊酶S;原癌基因LCK酪氨酸激酶；CXCR3趨化因子受體；PDGF受體；FKBP(12FK-506);Ig超家族CTLA-4;蛋白激酶C(PKC，非特異性)；整合蛋白a-V/(3-5;組織蛋白酶K;26S蛋白酶體；鹽皮質(zhì)激素受體(MR);IkB激酶|3亞單位(IKKBETA);血小板活化因子受體(PAF-R);法呢基焦磷酸FPP合成酶；CXCR1趨化因子受體；巨噬細(xì)胞集落刺激因子I受體(CSF-1R);IL18受體1;腺苷A3受體；粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF);SYK酪氨酸激酶；CRF受體(非特異性)；a/(3微管蛋白雜二聚物；酪氨酸激酶(非特異性)；(3淀粉狀物質(zhì)；巨噬細(xì)胞集落刺激因子(MCSF);腫瘤壞死因子配體超家族成員ll(核因子Kb配體的受體活化劑)；磷脂酶(非特異性)；雌激素受體蛋白(a/(3;非特異性)；MMP-9(明膠酶B);氧化氮合酶(非特異性)；誘導(dǎo)型氧化氮合酶(非特異性)；p53細(xì)胞腫瘤抗原；胰島素樣生長(zhǎng)因子1(促生長(zhǎng)因子C);煙堿能乙酰膽堿受體復(fù)合物；p型阿片樣物質(zhì)受體(MOR-l);IL11;ERBB/EGF受體酪氨酸激酶(非特異性)；組織胺H2受體；二肽基肽酶IV(DPPIV，CD26);拓樸異構(gòu)酶II;CCR7趨化因子受體；細(xì)菌二氫葉酸還原酶(非特異性)；p-微管蛋白；DNA聚合酶(人；任何亞單位組成)；CCR4趨化因子受體；CCR3趨化因子受體；K+(鉀)通道(非特異性)；促分裂原活化蛋白激酶14(MAPK14/P38-a);L型鈣通道(非特異性)；CCR6趨化因子受體；PDE3(磷酸二酯酶3;非特異性)；巰基蛋白酶(非特異性)；鈉-依賴性去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NAT);MAP2激酶(MEKs;非特異性)；RAF激酶(非特異性)；缺氧可誘導(dǎo)型因子la;NMDA受體；雌激素受體蛋白P(ER-P);人DNA;縮膽嚢肽B型受體(CCKB);Bl血管舒緩激肽受體(BK1);P2X噤呤受體7(P2X7);腺苷A2A受體；大麻素受體2(CB2);ty阿片樣物質(zhì)受體；大麻素受體1(CB1);CXCR2趨化因子受體；互補(bǔ)因子1(C3B/C4B鈍化劑)；蛋白激酶B(RAC-激酶)(非特異性)；Y分泌酶復(fù)合物；CRTH2(GPR44);p53相關(guān)基因(MDM2泛素-蛋白質(zhì)連接酶E3);VIP受體(非特異性)；IL1受體，I型；IL6(干擾素，(32);MMP(非特異性)；胰島素；MMP-2/3/9;降鈣素/降鈣素相關(guān)縮多氨酸，a;脂氧合酶(非特異性)；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF);凝血酶；雄激素受體；Map激酶(非特異性)；性激素結(jié)合球蛋白；趨化因子CCL2(MCP1/MCAF);磷脂酶A2;紅細(xì)胞生成素(EPO);纖溶酶原；胃質(zhì)子泵(11+1<:+ATP酶)；半光天冬酶(非特異性)；FGF受體(非特異性)；過(guò)氧物酶體增殖劑激活受體a(PPAR-a;MIPla受體(非特異性)；S100鈣結(jié)合蛋白(非特異性)；PGE受體(非特異性)；肽基精氨酸脫亞胺酶，IV型；PDGF(a/b)復(fù)合物；p-內(nèi)酰胺酶和PBPs(細(xì)胞壁生物合成)；阿片樣物質(zhì)受體(非特異性)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶1(ACE1);尿激酶型纖溶酶激活物(UPA);磷酸二酯酶(非特異性PDE);孕酮受體(PR);5HT(5-羥色胺)受體(非特異性)；腫瘤壞死因子(配體)超家族，成員5(CD40配體)；胸苷酸合酶；整合蛋白a4-Paxillin相互作用；整合蛋白a-4(VLA-4/CD49D);ERK1;磷酸葡糖異構(gòu)酶(自泌運(yùn)動(dòng)性因子)；多巴胺受體(非特異性)；趨化因子CXCL12(SDF-1);微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白；整合蛋白a-5/(3-l;轉(zhuǎn)錄的信號(hào)傳感器和活化劑3(急性相響應(yīng)因子)；血纖蛋白溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1);維生素D3受體(VDR/l，25-二羥維生維D3受體)；芳香化酶復(fù)合物(P450arom和NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶)；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(非特異性)；3-羥基-3-曱基戊二?；o酶A(HMG-CoA)還原酶；整合蛋白P-1(粘連蛋白受體p亞單位)；整合蛋白p-l/ct-ll;P選擇蛋白(GMP140/顆粒膜蛋白-140);五-脂氧合酶激活蛋白(FLAP);H+/K+ATP酶(非特異性)；Na+(鈉)通道(非特異性)；曱狀腺過(guò)氧化物酶；腦電壓門控鈉通道a-l;p-2腎上腺素能受體；BCL1(細(xì)胞周期蛋白Dl);甲狀腺激素受體(非特異性)；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2/FLK1);a-V/(3-6整合蛋白；整合蛋白a-V(玻連蛋白受體a亞單位/CD51);SRC激酶；多效生長(zhǎng)因子(肝素結(jié)合生長(zhǎng)因素8;軸突生長(zhǎng)促進(jìn)因子l);骨橋蛋白(分泌磷朊l);鐘樣受體4(TLR4);辣椒素受體(非特異性)；PB激酶(非特異性)；聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP);PPAR受體(非特異性)；(3腎上腺素能受體(非特異性)；瞬時(shí)感受器電位陽(yáng)離子通道；亞家族V;成員1(TRPV1);拓樸異構(gòu)酶I;組織胺H1受體；激肽原；IKK激酶(非特異性)；HIVTAT蛋白質(zhì)；鐘樣受體2;溶質(zhì)載體家族22(有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員4(SLC22A4);RXR受體(非特異性)；血管緊張肽原酶(管緊張素原酶)，促性腺激素釋放激素受體(GNRH-R)，青霉素結(jié)合蛋白質(zhì)(細(xì)胞壁肽酶)；鈣調(diào)蛋白；促分裂原活化蛋白激酶1(MAPK1/ERK2);鈣通道(非特異性)；Aggrecanase(非特異性)；JNK激酶(非特異性)；運(yùn)甲狀腺素蛋白(TTR);CX3CR1受體；組織凝血活酶III(促凝血酶原激酶，組織因子)；鈉依賴性5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(5HTT);集落刺激因子1(巨噬細(xì)胞)；組織轉(zhuǎn)谷酰胺酶(轉(zhuǎn)谷酰胺酶2/TGM2);高級(jí)糖基化終產(chǎn)物特異性受體；單胺氧化酶(A和B;非特異性)；組胺受體(非特異性)；鈉依賴性多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT);促血小板生成素(骨髓及外骨髓增殖白血病毒致癌基因配體，巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育因子)；信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子；中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP/腦啡肽酶)；內(nèi)皮肽-1受體(ETA);酪氨酸酶；促分裂原激活蛋白激酶8(MAPK8/JNK1);IAP(細(xì)胞程序死亡抑制劑)非特異性；磷酸肌醇3-激酶；前列腺素F2-a受體(類前列腺素FP受體)；人生長(zhǎng)激素；加壓素受體(非特異性)；莖/干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(C-KIT);CDK(非特異性)；D4/5HTla(多巴胺D4受體，5-羥色胺受體la);血管生成素1受體(TIE-2)(TEK);雌激素受體蛋白a(ER-a);表皮生長(zhǎng)因子受體；粘著斑激酶(非特異性)；周圍苯二氮雜卓受體(HPBS);催產(chǎn)素酶；胞漿磷脂酶A2;肽鏈內(nèi)切酶(非特異性)；FGFR1FGF受體1;神經(jīng)激肽NK1/NK2受體；脯氨酰4-羥化酶復(fù)合物；整合蛋白a-5(粘連蛋白受體a亞單位/VLA-5/CD49E);毒蠅堿性乙酰膽堿受體(非特異性)；酪氨酸-蛋白激酶JAK3(JANUS激酶3);odcl-鳥氨酸脫羧酶；5HT3受體；腎上腺髓質(zhì)素；磷脂酰肌醇3-激酶類似物(共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因/ATM);紅細(xì)胞生成素受體；結(jié)締組織生長(zhǎng)因子；RAC-a絲氨酸/蘇氨酸激酶(蛋白激酶B);鐘樣受體9;神經(jīng)元氧化氮合酶(NOSl);k阿片樣物質(zhì)受體(KOR-l);心臟Na+通道復(fù)合物；ERBB-2受體蛋白酪氨酸激酶(酪氨酸激酶型細(xì)胞表面受體HER2);凝血酶受體(PAR-1);PDE4B(cAMP特異性磷酸二酯酶4B/HSPDE4B);血小板衍生生長(zhǎng)因子p縮多氨酸；FKBP-雷帕霉素相關(guān)蛋白(FRAP，mTOR);血栓調(diào)節(jié)蛋白；HIV朊酶(retropepsin);PDE4D(cAMP-特異性磷酸二酯酶4D/HSPDE4D);腺苷激酶；組蛋白脫乙?；?非特異性)；前列腺素E2受體EP4亞型(類前列腺素EP4受體)；促分裂原活化蛋白激酶激酶3(MAP2K3);MMP-12(金屬?gòu)椓γ?；OX40受體；非特異性人泛素連接酶；磺酰脲受體(SUR1(胰腺)和SUR2(心臟/平滑肌))；凝集因子X(jué)(司徒因子)；MAP激酶激活蛋白激酶2(MAPKAPK-2);IgE重鏈恒定區(qū)；多巴胺D2+5HT2A受體；5-羥色胺4受體(5HT4);1型血管緊張素II受體(AT1);細(xì)胞色素P4503A4;T細(xì)胞親環(huán)蛋白(親環(huán)蛋白A);神經(jīng)介肽K受體(NKR/NK-3受體)；白細(xì)胞三烯B4受體；布魯頓酪氨酸激酶(BTK);促分裂原活化蛋白激酶激酶6(MAP2K6);endoglin;M1/D2/5HT2;鈉依賴性去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白+多巴胺D4受體；促分裂原活化蛋白激酶激酶4(MAP2K4);熱休克蛋白Hsp90A/B;組氨酸脫羧酶；溶質(zhì)載體家族22(有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員5(SLC22A5);CSK酪氨酸激酶；脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶；半胱氨酰白細(xì)胞三烯受體(CYSLT1);核受體NURR1(立即-早期應(yīng)答蛋白NOT);鐘樣受體3;蛋白酶激活受體2(PAR-2);前列環(huán)素受體(類前列腺素IP受體)；絲氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制因子，進(jìn)化枝F(a-2抗血纖維蛋白酶，色素上皮由來(lái)因子)，成員1;垂體腺苷酸環(huán)化酶激活縮多氨酸i型受體(PACAP-R-1);腫瘤壞死因子(配體)超家族，成員10;C-MAF(短形)；乙酰膽堿酯酶(ACHE);al腎上腺素能受體(非特異性)；GABAA受體Bz結(jié)合；溶血鞘磷脂受體EDG-1;粘膜選址素細(xì)胞粘著分子-1(MAdCam);a-lL腎上腺素能受體；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(MET原癌基因酪氨酸激酶)；毒蠅堿性乙酰膽堿受體M3;MEK1;胰島素受體；GABA受體(A+B;非特異性)；磷脂酰肌醇3-激酶催化亞單位y(PI3激酶y);骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2);SKY酪氨酸蛋白激酶受體(TYR03)(RSE);盤基網(wǎng)柄菌結(jié)構(gòu)域受體家族，成員2(DDR2);KV電壓門控鉀通道(非特異性)；鞘氨醇激酶(非特異性)；高親合性神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體(TRK-A);碳酸酐酶(全部)；促血小板生成素受體；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子C;血管緊張素原；ATP-結(jié)合暗盒，亞家族B(MDR/TAP)，成員1(ABCB1)(多抗病性P腸糖蛋白(MDR1);促分裂原活化蛋白激酶激酶7(MAP2K7);毒蠅堿性乙酰膽堿受體Ml;HIV逆轉(zhuǎn)錄酶；PDE5A(cGMP-結(jié)合型，cGMP特異性磷酸二酯酶5A/HSPDE5A);a腎上腺素能受體(非特異性)；脂蛋白相關(guān)促凝劑抑制物；羧肽酶B2(TAFI);膽堿酯酶(非特異性)；B2血管舒緩激肽受體(BK2);醛糖還原酶；組織凝血活酶XI(血漿促凝血酶原激酶前體)；絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶P78;甲硫氨酸氨肽酶2;可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(非特異性)；核糖體蛋白S6激酶；代謝型谷氨酸受體l;非受體酪氨酸-蛋白激酶TYK2;代謝型谷氨酸受體(非特異性)；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(VEGFR-3/FLT4);促分裂原活化蛋白激酶13(MAPK13/P385);成纖維細(xì)胞活化蛋白(s印rase);促皮質(zhì)釋放素受體1(CRF1);促分裂原活化蛋白激酶11(MAPK11/p38i3);補(bǔ)體成分5;FL細(xì)胞因子受體(FLT3);AMPA受體(谷氨酸受體1-4);神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體；?；鵆oAA:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶1(ACAT1);巻發(fā)樣受體變平類似物(SMO);G蛋白偶聯(lián)受體BONZO(STRL33，CXCR6);IKCa蛋白；TGF-f3受體II型(TGFR國(guó)2);HIV-vif蛋白；5-羥色胺2B受體(5HT2B);脂肪酸結(jié)合蛋白(非特異性)；鐘樣受體7(TLR7);胃饑餓素；CD36抗原(膠原蛋白I型受體，凝血栓蛋白受體)；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶3(MAP3K3/MEKK3);FMLP相關(guān)受體I(FMLP-RI);鞘氨醇激酶SPHK1;組氨酰-tRNA合成酶；促分裂原活化蛋白激酶9(MAPK9/JNK2);P2X受體(非特異性)；酪蛋白激酶I(非特異性)；轉(zhuǎn)磺基酶(非特異性)；核受體ROR-a-l;兒茶酚O畫甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT);單胺氧化酶A(MAOA);y-谷氨酰水解酶；蛋白激酶Ca型(PKC-a);促分裂原活化蛋白激酶12(MAPK12/ERK6/P38y);a2S鉤通道；組織因子/因子Vila復(fù)合物；鉤蟲嗜中性抑制因子；IKr鉀通道；組胺H4受體(JAR3)(PFI-13);5-羥色胺2A受體(5HT2A);縮膽嚢肽A型受體(CCKA);11-|3羥甾類脫氫酶l;生長(zhǎng)激素釋放激素；煙堿能乙酰膽堿受體蛋白ct-7;5HT2受體(非特異性)；鈉/氫交換體同工型1(NHE1);物質(zhì)K受體(SKR/NK-2受體)；5-羥色胺1D受體(5HT1D);5HT1B/1D受體；蔗糖酶-異麥芽糖酶；P-3腎上腺素能受體；降鈣素基因相關(guān)縮氨酸(GGRP)1型受體；依賴于細(xì)胞周期蛋白的蛋白激酶4(CDK4);a-lA腎上腺素能受體；P2Y12血小板ADP受體；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)(MEKK5);G蛋白信號(hào)2的調(diào)節(jié)物；白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK);無(wú)機(jī)焦磷酸酶(ppase);ITK/TSK酪氨酸激酶；RARy;AXL酪氨酸蛋白激酶(UFO，GAS6受體)；活化素受體樣激酶1(ALK-1);Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2;AMP脫氨酶(非特異性)；CCR8趨化因子受體；CCR11趨化因子受體；痛敏素受體；胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體；P2Y受體(非特異性)；蛋白激酶Ce型(NPKC-0);DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶；磷酸酶激酶(非特異性)；C3A過(guò)敏毒素趨化性受體(C3AR);鞘氨醇激酶2(SPHK2);酪蛋白激酶II非特異性；磷酸甘油酸激酶1;UDP-Gal:beatGlcNAcp1，4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶2(B4GALT2);sapiens溶質(zhì)載體家族7(陽(yáng)離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，y+系統(tǒng))，成員5(SLC7A5);MMP-17(MT-MMP4);酪蛋白激酶IIa鏈(CKII);生長(zhǎng)抑制特異性6(GAS6);MAP激酶激活蛋白激酶3(MAPKAPK-3);分裂素和應(yīng)力激活蛋白激酶-1(MSK1);前列腺素D2合酶(21kD，腦)；胰腺K+通道(非特異性)；TGF-P受體I型(TGFR-l/活化素受體樣激酶5/ALK-5);依賴于細(xì)胞周期蛋白的蛋白激酶2(CDK2);ACAT(ACAT酶1和2;非特異性)；5型阿片樣物質(zhì)受體(DOR-l);5-羥色胺6受體(5HT6);5-羥色胺1A受體(5HT1A);5HT1受體(非特異性)；生長(zhǎng)激素受體；PDE7(磷酸二酯酶7;非特異性)；IgE受體(Rl和R2;非特異性)；依賴于細(xì)胞周期蛋白的蛋白激酶l(CDK1);法呢基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物；前列腺素D2受體(類前列腺素DP受體)；互補(bǔ)C1S成分；組蛋白脫乙?；?;dickkopf類似物1前體；P2X嘌呤受體4(P2X4);夕卜源凝集素樣氧化型LDL受體(LOX-l);環(huán)氧水解酶2(反式氧化苯乙烯水解酶)(可溶性環(huán)氧水解酶)(sEH);二氫吡啶二羧酸合酶(dhdps)(DapA);CaM激酶II復(fù)合物；LXRct/p(非特異性LXR);半光天冬酶的二級(jí)線粒體由來(lái)活化劑；整合蛋白-連接激酶(ILK);粘著斑激酶2(FADK2);腺苷A2B受體；WEE1樣蛋白激酶；關(guān)卡激酶(CHK2);細(xì)菌SecA蛋白；煙堿能乙酰膽堿受體蛋白|3-2;促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶1(MAP3K1/MEKK1);蛋白激酶Cg型(NPKC-。；PDK1(3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-l);5-羥色胺5A受體(5HT5A);類固醇5-a-還原酶；促分裂原激活蛋白激酶激酶激酶8(MAP3K8/COT);蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B;P2Y噤呤受體1(P2Y1);a-lD腎上腺素能受體；酪蛋白激酶Is(CKI-s);5-羥色胺7受體(5HT7);組織凝血活酶VII(Eptacoga);丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK;非特異性)；PDE7A(cAMP-特異性磷酸二酯酶7A/HSPDE7A);胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1R);流感核糖核酸聚合酶亞單位p3(pb2核酸內(nèi)切酶)；病毒朊酶(非特異性)；拓樸異構(gòu)酶IV;甲狀旁腺激素受體(PTH2受體)；蛋白激酶CI3-I型(PKC-j3-l);多巴胺p羥化酶；半乳糖基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)蛋白激酶P58/GTA;突觸前蛋白SAP97;滑液細(xì)胞程序死亡抑制劑1，滑膜素(SYVN1)(HRD1)(HRD-1);角鯊烯環(huán)氧酶(ERG1);蛋白激酶Cs型(NPKC-s);促皮質(zhì)釋放素受體2(CRF2);中間傳導(dǎo)性鈣激活鉀通道(IK1);二磷酸核苷激酶A(NDKA)(NM23-H1);白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶4(IRAK-4);糖原合酶激酶3a(GSK-3a);溶質(zhì)栽體家族22(有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，成員2(SLC22A2);丙酮酸脫氫酶激酶1(PDK1);PAK-a激酶(PAK-1);人14-3-3蛋白質(zhì)；異亮氨酰tRNA合成酶；異戊烯半胱氨酸羧基甲基轉(zhuǎn)移酶(PCCMT);CKLF1;以及NAALAD酶II。本發(fā)明的化合物或鹽可進(jìn)一步與諸如以下的一種或多種藥劑聯(lián)合給藥:SSRI，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，聚蛋白多糖酶抑制劑，誘導(dǎo)型氧化一氮(iNOS)抑制劑，胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)表達(dá)或活性的抑制劑，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)表達(dá)或活性的抑制劑，CD44表達(dá)或活性的抑制劑，白細(xì)胞介素(IL)表達(dá)或活性的抑制劑，腫瘤壞死因子-a(TNFa)表達(dá)或活性的抑制劑，腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白6(TSG-6)表達(dá)或活性的抑制劑，Bikunin表達(dá)或活性的抑制劑，p-分泌酶(BACE)的抑制劑，PACE-4的抑制劑，核受體rev-ErbAa(NR1D1)表達(dá)或活性的抑制劑，內(nèi)皮分化鞘脂類G蛋白偶聯(lián)受體1(EDG-1)表達(dá)或活性的抑制劑，蛋白酶激活受體(PAR)表達(dá)或活性的抑制劑，軟骨由來(lái)的酸敏感蛋白(CD-RAP)表達(dá)或活性的抑制劑，蛋白激酶Cs(PKCz)的抑制劑，抵抗素表達(dá)或活性的抑制劑，去整合素和金屬蛋白酶8(ADAM8)的抑制劑，補(bǔ)體成分ls亞成分(Cls)表達(dá)或活性的抑制劑，甲?；s氨酸受體樣1(FPRL1)表達(dá)或活性的抑制劑。可與本發(fā)明的化合物或鹽聯(lián)合使用的藥劑的附加實(shí)例包括MMP-2、-3、-9或-13的抑制劑；蛋白聚糖酶-1或-2的抑制劑；IGF-1或-2表達(dá)或活性的抑制劑；FGF-2、-18或-9表達(dá)或活性的抑制劑；以及IL-1、-4或-6表達(dá)或活性的抑制劑?？膳c本發(fā)明的化合物或鹽聯(lián)合使用的藥劑的另外的實(shí)例包括IGF-l或-2抗體；FGF受體-2或-3拮抗劑，CD44抗體，IL-1、-4或陽(yáng)6抗體，TNF-a抗體；TSG-6抗體；bikunin抗體；NR1D1拮抗劑；EDG-1拮抗劑；PAR拮抗劑，CD-RAP抗體，抵抗素抗體，Cls抗體，和FPRL1抗體。29可與本發(fā)明的化合物或鹽給予的化合物的附加實(shí)例包括環(huán)加氧酶-2(COX-2)選擇性抑制劑諸如塞來(lái)昔布、羅非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、德拉昔布、依托昔布和魯米昔布；鴉片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥諸如嗎啡、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、芬太尼、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、丁丙諾啡、曲馬多和納布啡；非甾體抗炎藥(NSAID)諸如阿司匹林、雙氯芬酸、二氟尼柳、布洛芬、非諾洛芬、萘普生、奈帕芬胺和對(duì)乙酰氨基酚；磷酸二酯酶V抑制劑(PDEV)諸如西地那非；a-2-5配體諸如加巴噴丁和普瑞巴林；以及局部麻醉劑諸如氨苯乙酯、利多卡因、羅哌卡因、薄荷醇、樟腦和水楊酸曱酯。實(shí)例L^:鎮(zhèn)痛藥，巴比^類鎮(zhèn)靜藥；苯二氮卓類；具有鎮(zhèn)靜作用的組胺H!拮抗劑；鎮(zhèn)靜藥；骨骼肌松弛藥；N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗體；a-腎上腺素能藥物；三環(huán)抗憂郁藥；抗驚厥藥諸如卡馬西平；速激肽(NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑；毒蕈堿型拮抗劑；安定藥；辣椒素受體激動(dòng)劑或拮抗劑；p-腎上腺素能藥物；皮質(zhì)類固醇；5-羥色胺(5-HT)受體激動(dòng)劑或拮抗劑諸如5-HT1B/1D,5-HT2A和5-HT3受體拮抗體；膽堿能(煙堿能)鎮(zhèn)痛藥；大麻素類；代謝型谷氨酸亞型1受體(mGluRl)拮抗劑；5-羥色胺再攝取抑制劑諸如舍曲林；去曱腎上腺素再攝取抑制劑諸如瑞波西汀，特別是(S,S)-瑞波西汀；雙重5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑諸如度洛西??；誘導(dǎo)型氧化氮合酶(iNOS)抑制劑諸如S-[2-[(l-亞氨基乙基)氨基乙基-L-同型半胱氨酸，S-2-[(l-亞氨基乙基)-氨基乙基l-4，4-二氧代-L-半胱氨酸，S-[2-(l-亞氨基乙基)氨基乙基-2-甲基-L-半胱氨酸，(2S,5Z)-2-氨基-2-曱基-7-(1-亞氨基乙基)氨基卜5-庚烯酸，2-(lR，3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)-丁基硫基-5-氯-3-吡啶甲腈，2-[(lR,3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基硫基-4-氯苯甲腈，(2S，4R)-2-氨基-4-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基1疏基卜5-噻唑丁醇，2國(guó)[(lR,3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基I硫基卜6-(三氟甲基)-3-p比啶甲腈，2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基l硫基l-5-氯苯甲腈，N-4-[2-(3-氯爺基氨基)乙基苯基噻吩-2-甲酰胺，和胍基乙基二^M匕物；乙酰膽堿酯酶抑制劑；前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑諸如N((2-4-(2-乙基-4，6-二甲基-lH-咪唑并4,5-c吡啶-l-基)苯基]乙基》氨基)-羰基卜4-甲基苯磺酰胺或4-[(lS)-l-(U5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基羰基}氨基)乙基1苯曱酸；白細(xì)胞三烯B4拮抗劑諸如1-(3-聯(lián)苯基-4-基甲基_4_羥基-色滿-7_基)_環(huán)戊烷甲酸；5-脂氧合酶抑制劑；以及鈉通道阻斷劑。與本發(fā)明的化合物或鹽的組合還包括鎮(zhèn)痛藥諸如對(duì)乙酰氨基酚、萘普生鈉、布洛芬、曲馬多、曲唑酮、環(huán)苯扎林、阿司匹林、塞來(lái)昔布、伐地昔布、吲哚美辛和其它的NSAID;抗抑郁藥諸如三環(huán)抗憂郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如抗抑郁藥諸如阿米替林、丙米嗪、去甲替林、多塞平、氟西汀、舍曲林和帕羅西?。患∪馑沙谒幹T如環(huán)苯扎林；睡眠助劑諸如唑吡坦。與本發(fā)明的化合物或鹽的組合還包括鎮(zhèn)痛藥諸如對(duì)乙酰氨基酚、萘普生鈉、布洛芬、曲馬多、阿司匹林、塞來(lái)昔布、伐地昔布、吲哚美辛和其它的NSAID;疾病調(diào)節(jié)型治療風(fēng)濕藥(DMARD)諸如柳氮磺吡啶或甲氨蝶呤；皮質(zhì)類固醇；以及腫瘤壞死因子(TNF)阻斷劑諸如依那西普和英利昔單抗。與本發(fā)明的化合物或鹽的組合包括局部皮質(zhì)類固醇；維生素D類似物諸如鈣泊三醇；地蒽酚；局部維A酸類(即維生素A衍生物)諸如阿曲汀和他扎羅??；丙酸氯氟美松；甲氨蝶呤；硫唑嘌呤；環(huán)孢素；羥基脲；以及免疫調(diào)節(jié)藥物諸如阿來(lái)塞普、依法利珠單抗和依那西普。使用光療的療法，包括補(bǔ)骨脂素紫外線A(補(bǔ)骨脂素UVA或PUVA)療法，窄帶紫外線B(UVB)療法，和能與本發(fā)明的化合物或鹽以及上述組合一起使用的組合光療法。與本發(fā)明的化合物或鹽的組合包括NSAID諸如對(duì)乙酰氨基酚、萘普生鈉、布洛芬、曲馬多、阿司匹林、塞來(lái)昔布、伐地昔布和吲哚美辛；以及皮質(zhì)類固醇諸如潑尼松。與本發(fā)明的化合物或鹽的組合包括鎮(zhèn)痛藥諸如對(duì)乙酰氨基酚、萘普生鈉、布洛芬、曲馬多、阿司匹林、塞來(lái)昔布、伐地昔布、吲咮美辛和其它的NSAID;抗炎藥；柳氮磺吡啶，馬沙拉溱，巴柳氮和奧沙拉秦；皮質(zhì)類固醇；潑尼松；布地奈德；免疫抑制藥諸如疏唑噤呤、巰嘌呤，TNF阻斷劑諸如英利昔單抗和阿達(dá)木單抗，甲氨蝶呤，和環(huán)孢素；抗生素諸如甲硝唑和環(huán)丙沙星；抗痢疾藥諸如洛哌丁胺；通<更劑；抗膽堿能藥；抗抑郁藥諸如三環(huán)抗憂郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如抗抑郁藥諸如阿米替林、丙米溱、去甲替林、多塞平、氟西汀、舍曲林和帕羅西汀；阿洛司瓊；以及替加色羅。本發(fā)明的化合物或鹽還可與長(zhǎng)效P激動(dòng)劑一起給藥?？膳c本發(fā)明的化合物或鹽聯(lián)合使用的其它治療劑的適當(dāng)實(shí)例包括5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑，白細(xì)胞三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑在內(nèi)，組胺受體拮抗體，包括H1和H3拮抗劑在內(nèi)，0d-和(X2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，用于解充血用途的血管收縮擬交感神經(jīng)藥，毒蕈堿型M3受體拮抗體或抗膽堿能藥物，PDE抑制劑例如PDE3、PDE4和PDE5抑制劑，茶堿，色甘酸二鈉，COX抑制劑，包括非選擇性的和選擇性的COX-l或COX-2抑制劑(NSAID)在內(nèi)，口服型和吸入型的糖皮質(zhì)類固醇，具有對(duì)抗內(nèi)源性炎性實(shí)體活性的單克隆抗體，P2激動(dòng)劑，包括長(zhǎng)效|32激動(dòng)劑在內(nèi)，粘著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑在內(nèi)，細(xì)胞分裂素Br和B2-受體拮抗體，免疫抑制劑，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑，速激肽NKpNK2和NK3受體拮抗體，彈性酶抑制劑，腺苷A2a受體激動(dòng)劑，尿激酶抑制劑，作用于多巴胺受體的化合物，例如D2激動(dòng)劑，NFKB通道調(diào)節(jié)劑例如IKK抑制劑，細(xì)胞因子信號(hào)通道諸如syk激酶的調(diào)節(jié)劑或JAK激酶抑制劑，可被分在溶粘液或止咳藥類別的藥物，和抗生素。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物或鹽可與以下聯(lián)合使用H3拮抗劑，毒蕈堿型M3受體拮抗體，PDE4抑制劑，糖皮質(zhì)類固醇，腺苷A2a受體激動(dòng)劑，P2激動(dòng)劑，細(xì)胞因子信號(hào)通道諸如syk激酶的調(diào)節(jié)劑，或白細(xì)胞三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑在內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物或鹽還可與以下物質(zhì)聯(lián)合使用糖皮質(zhì)類固醇，諸如具有減小的系統(tǒng)副作用的吸入型糖皮質(zhì)類固醇，包括潑尼+>、潑尼+>龍、氟尼縮NK曲安奈德、二丙酸氯地米;^、布地奈德、丙酸氟替卡松，環(huán)索奈德和糠酸莫米松以及糠酸莫米松一水合物在內(nèi)；毒蕈堿型M3受體拮抗體或抗膽堿能藥物，特別地包括異丙托品鹽諸如異丙托溴銨、替沃托品鹽諸如噻托溴銨、氧托品鹽諸如氧托溴銨、哌侖西平和替侖西平在內(nèi)，或P2激動(dòng)劑諸如長(zhǎng)效P2激動(dòng)劑，包括沙美特羅、福莫特羅、QAB-149和CHF-4226在內(nèi)。F.在制備組合物或藥物中的應(yīng)用在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括制備用于治療由糖皮質(zhì)激素受體活性介導(dǎo)的病況的、包含本發(fā)明的化合物或鹽的組合物或藥物的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種或多種本發(fā)明的化合物或鹽在制備用于炎癥、炎癥相關(guān)病況、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎、阿爾茨海默病的組合物或藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還包括一種或多種本發(fā)明的化合物或鹽在制備用于治療在方法一節(jié)中所詳細(xì)描述的一種或多種病況的組合物或藥物中的應(yīng)用。G.方案本發(fā)明的化合物可采用在一般合成方案中所述的方法以及下文所述的實(shí)驗(yàn)過(guò)程來(lái)制備。本文的合成方法的反應(yīng)在可由有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易選擇的適當(dāng)溶劑中進(jìn)行，所述適當(dāng)?shù)娜軇┮话闶窃诜磻?yīng)所進(jìn)行的溫度下實(shí)質(zhì)上不和起始材料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)品起反應(yīng)的任何溶劑。所給定的反應(yīng)可在一種溶劑中或在超過(guò)一種溶劑的混合物中進(jìn)行。根據(jù)特定的反應(yīng)步驟的不同而異，可選擇用于特定反應(yīng)步驟的適當(dāng)?shù)娜軇?。本發(fā)明化合物的制備可牽涉各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。本領(lǐng),滿的選擇。保護(hù)基化學(xué)可例如參見(jiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版Wiley&Sons,Inc.,NewYork(1999)，該文獻(xiàn)全文作為參考并入本文。反應(yīng)可根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行監(jiān)控。例如，產(chǎn)品形成可通過(guò)諸如核磁共振法(例如iH或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見(jiàn)光)或質(zhì)語(yǔ)法的光譜手段進(jìn)行監(jiān)控，或者通過(guò)諸如高效液相色譜法(HPLC)或薄層色i普法的色譜法進(jìn)行監(jiān)控。本文所用的起始材料是市售的或可通過(guò)常規(guī)合成法制得。提供了一般合成方案用于示例性目的，而非用于限制性目的。方案AA-8式A-8的1(R)-芐基-5-溴-9(S)-氫-10(R)-羥基-10(R)-曱基-三環(huán)[7.3.1.02，71十三烷-2,4，6-三烯-13-酮采用方案A中所示規(guī)程制備，該方案一般地公開在WO00/66522中。Ph表示苯基。Bn表示節(jié)基?；衔顰國(guó)l可購(gòu)買獲得(例如，VOUS和Riverside;CASNo.4133-35-1)?；衔顰-2可如Org.Syn.1971,51，109-112中所述制備。方案B雙三甲基硅烷基氨基化鋰曱苯(4pS,7R,8aR)-4|3-千基-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟曱基)-4b,5，6，7,8，8a，9，10-八氫菲-2-曱酰胺如方案B所述制備。方案C35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>式C-3的(2R,4aS，10aR)-4a-芐基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲?；?-2-(三氟甲基)-l,2，3,4，4a,9,10，10a-八氫菲-2-基磷酸二氫酯如方案C所述制備。Bn表示芐基。方案D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>式C-3的(2R，4aS,10aR)-4a-節(jié)基-7-((2-曱基吡啶-3-基)氨甲?；?-2-(三氟甲基)-l,2,3,4，4a,9,10，10a-八氫菲-2-基磷酸二氫酯如方案D所述制備。Bn表示千基。Ph表示苯基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>式C-3的(2R,4aS,10aR)-4a-節(jié)基-7-((2-曱基吡啶-3-基)氨曱?；?-2-(三氟甲基)-l,2，3，4,4a,9,10,10a-八氫菲-2-基磷酸二氫酯如方案E所述制備。Bn表示千基。Ph表示苯基。H.制備例和實(shí)施例起始材料A-8是如下式所示的1(R)-千基-5-溴-9(S)-氫-10(R)-羥基-10(11)-甲基-三環(huán)7.3.1.02，7十三烷-2，4，6-三烯-13-酮制備例1:(S)-4a-千基-7-溴-:2-乙氧基-3，4,4a，9-四氫菲在環(huán)境溫度下將起始材料A-8(450g;1,17摩爾)溶于乙醇(4.5L)，加入含21%乙醇鈉的乙醇(44mL;0.12摩爾)并將混合物加熱至回流3小時(shí)。當(dāng)起始材料A-8耗盡時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至-25。C，向混合物中慢慢地加入乙酰氯(250mL;3.51摩爾)并同時(shí)使溫度保持在接近-25。C。在加入完成后，將混合物回溫至0。C并保持在該溫度下直到中間體烯酮耗盡。此時(shí)混合物是漿狀物。向混合物中加入含21%乙醇鈉的乙醇(1.31L;3.51摩爾)同時(shí)保持溫度為-5。C至5°C,如果混合物不呈堿性，則加入更多的乙醇鈉。將混合物的溫度增加到25°C，然后用水稀釋(5.9L)。將混合物過(guò)濾，固體用水洗滌(3次)。獲得了標(biāo)題化合物(440g;85面積％)，為米色固體。力醒R(DMSO)6ppm:1.27(t，3H)，1,65(dt，1H),2.06(d，1H),2.21(dd，1H)，2.49(m,1H),2.65(m，2H)，2.89(m，2H)，3.85(q，2H)，5.45(m，2H)，6.44(d，2H)，6.98(t,2H),7.06(m，2H)，7.25(d，1H),7.33(dd,1H)。制備例2:(S)-4a-芐基-7-溴-2,2-(l,2-亞乙二氧基)-l，2,3，4，4a，9隱六氫菲將(S)-4a-千基-7-溴-2-乙氧基-3，4,4a,9-四氫菲(1270g;3.2摩爾；85面積％,其可以如制備例1所述制備)溶于甲苯(6.45L)。加入乙二醇(898mL;16.1摩爾)和對(duì)甲苯磺酸(6.1g;0.03摩爾)并將反應(yīng)加熱至回流。從混合物蒸除溶劑(1L)并用新鮮的甲苯(1L)替換。再重復(fù)兩次這一蒸餾過(guò)程。加入更多的對(duì)曱苯磺酸(6.1g)并每次加入新鮮的甲苯。在反應(yīng)期間，隨著底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，形成兩個(gè)中間體(通過(guò)LC檢測(cè)到)。反應(yīng)終點(diǎn)是在兩個(gè)中間體和產(chǎn)物之間的平衡點(diǎn)。當(dāng)?shù)竭_(dá)終點(diǎn)時(shí)，將混合物冷卻至環(huán)境溫度。混合物用0.5MNaOH(2L)洗滌。迅速地將各相分離，兩相都是深色的，具有小的絮狀物層(raglayer)。混合物用水(2L)洗滌。各相分離緩慢?；旌衔锿ㄟ^(guò)共沸蒸餾進(jìn)行干燥。向混合物中加入甲醇(4L),并從混合物蒸除溶劑(4L)。再重復(fù)兩次甲醇添加和溶劑蒸餾操作。向混合物中加入曱醇，幾分鐘過(guò)后發(fā)生沉淀。向混合物中加入更多的甲醇(4L)，然后使混合物回流。30分鐘后，將混合物冷卻至0。C,混合物經(jīng)過(guò)濾，固體用冷甲醇洗滌(2次，2L)。固體在真空箱中在65。C干燥，得到標(biāo)題化合物(882g;98面積。/。)，為米色固體。!H匪R(DMSO)8ppm:1.71(m,2H)，2.06(m,2H)，2.31(dd,1H)，2.39(m,1H),2.68(d,1H)，2.77(m,1H)，2.86(dd，1H),3.36(d,1H),3.86(m,4H)，5.45(m，1H)，6.50(m,2H)，7.00(m，4H),7.37(dd，1H)，7.44(d，1H)。制備例3:(S)-甲基4p-節(jié)基-7，7-(l，2-亞乙二氧基)-4卩,5，6,7，8，10-六氫菲-2-甲酸酯O將(S)-4a-節(jié)基-7-溴-2，2-(l，2-亞乙二氧基)-l,2，3，4,4a,9-六氫菲(719g;1.75摩爾，其可如制備例2所述制備)溶于四氫呋喃(7.19L)中并冷卻到-70。C。以保持溫度低于-60。C的速率加入含1.6M正丁基鋰的己烷(2270mL;2.27摩爾)。加料后將混合物保持另外15分鐘。加入二氧化碳(108g;2.45摩爾)并同時(shí)保持溫度低于-60。C。加料后將混合物保持另外15分鐘。將混合物回溫至環(huán)境溫度。在大氣壓下從混合物蒸除溶劑(7L)。向混合物中加入DMF(7L)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度。加入碘甲烷(152mL;2.45摩爾)并將混合物保持直到反應(yīng)完全(~1小時(shí))。將混合物加熱至70。C并通過(guò)逐漸降低壓力至70毫米汞柱而蒸除溶劑。當(dāng)蒸餾停止時(shí)，將混合物冷卻至室溫，向混合物中慢慢地加入水(6.5L)以使產(chǎn)品沉淀析出?；旌衔锝?jīng)過(guò)濾，固體用水洗滌(3次)。固體在過(guò)濾器上干燥。獲得粗產(chǎn)物(736g;74面積％),為米色固體。產(chǎn)物進(jìn)行色譜純化。從色譜中回收463克的產(chǎn)物。該物質(zhì)從正庚烷(6130mL)中分離?；厥?94克的標(biāo)題化合物。通過(guò)色譜法從母液回收另外70克的標(biāo)題化合物。iHNMR(DMSO)3ppm:1.74(m，2H)，2.10(m，2H),2.33(dd，1H)，2.45(m，1H)，2.72(d,1H)，2.79(m,1H),2.94(dd,1H)，3.40(d，1H)，3.87(m,7H)，5.49(m,1H)，6.47(m，2H),6.93(m，2H),7.01(m，1H)，7.42(d，1H)，7.64(d，1H)，7.79(dd，1H)。制備例4:(4|3S,8aR)-甲基4|3-芐基-7，7-(1，2-亞乙二氧基)-4p,5,6，7,8,8a，9，10-八氫菲-2-甲酸酯將(S)-曱基4|3-芐基-7,7-(1，2-亞乙二氧基)-4(3，5，6，7，8，10-六氫菲-2畫甲酸酯(201g;0.515摩爾，其可如制備例3所述制備)和50毫升的乙二醇溶于高壓釜中的甲苯(2.0L)中。向其中加入10克的5。/oPd/C(干催化劑)。然后將高壓釜密封并用氮?dú)獯祾?三個(gè)循環(huán))，然后用氫氣吹掃(三個(gè)循環(huán))。采用80磅/平方英寸的壓力和50。C的溫度使反應(yīng)進(jìn)行18小時(shí)。進(jìn)行反應(yīng)的完成和選擇性的HPLC分析(典型的選擇性是反式順式為95:5)。將懸浮液過(guò)濾通過(guò)Celite⑧硅藻土以除去催化劑，然后將曱苯溶液在50。C下真空濃縮至約200毫升。當(dāng)在50。C蒸餾時(shí)，加入l升l-丁醇，并將溶液加熱至60。C直到澄清。當(dāng)冷卻時(shí)，所得固體標(biāo)題化合物通過(guò)真空過(guò)濾被分離出(196克；97%;反式順式為95.75:4.24)。^麗R(300MHz，CDC13)6ppm:7.79(bs，1H，Ar畫H),7.47(d，J=9Hz，1H，Ar畫H)，7.13-7.05(cm，3H，Ar隱H),6.56-6.53(cm，2H,Ar-H)，6.43(d，J=9Hz，1H，Ar國(guó)H),4.04-3.93(cm，4H，2-CH2),3.89(s，3H，CH3),3.08-3.03(cm，3H，CH2,CH-H),2.63(d，J=15Hz,CH國(guó)H)，2.22-1.72(cm,8H,4-CH2)，1.57(cm,1H,CH國(guó)H).;13CNMR(CDC13，8):167.7，149.2，137.7，136.4，131.1，130.5，127.8，127.7,127.4，126.3,125.5,108.9,64.6，64.5,52.1，40.5，39.8，38.3,35.8，31.6，30.3，27.9，24.6。制備例5:(4(3S，8aR)-曱基4p-節(jié)基-7-氧代-4l3,5，6,7,8，8a,9,10-八氫菲-2-曱酸酯O將(4ps,8aR)-甲基4卩-卡基-7,7-(l，2-亞乙二氧基)-4(3,5，6,7，8，8a,9，10-八氫菲-2-甲酸酯(150g，382mmol，其可如制備例4所述制備)溶于二氯曱烷(630ml)。在攪拌下加入水(270ml)，然后在30分鐘內(nèi)通過(guò)滴液漏斗加入三氟乙酸(73ml，1150mmol),維持內(nèi)部溫度低于30。C。加入完成后，將反應(yīng)在40。C加熱2小時(shí)。在線監(jiān)控顯示不完全反應(yīng)，有約9%(面積百分比)的起始材料。分離各層，加入新鮮的水(270ml)和三氟乙酸(31ml)。將反應(yīng)混合物在40。C加熱1小時(shí)。該過(guò)程繼續(xù)進(jìn)行直到起始材料耗盡。有機(jī)相用5°/。的碳酸氫鈉水溶液(300ml)、水(300ml)洗滌并用MgS04干燥，并濃縮至干，得到126.4克的標(biāo)題化合物(提供95%的收率)。NMR(DMSO)Sppm:7.70(s，1H),7.37(d，J=8.4Hz,1H)，7.11(m，3H)，6.6(d，J-5.70Hz，2H)，6.45(d，J=8.4Hz,1H)，3.80(s，3H)，3.80(m，2H),3.04-1.48(m，11H)。制備例6:(4ps，7R,8aR)-甲基4卩-芐基-7-羥基-7-(三氟甲基)-4(3，5，6,7,8,8a,9,10-八氫菲-2-曱酸酯將溶于二氯曱烷中的(4pS，8aR)-甲基4p-芐基-7-氧代-4p，5，6，7,8，8a，9，10-八氫菲-2-甲酸酯(118g，0.339摩爾，其可如制備例5所述制備)冷卻到-50。C。溶液變混濁。加入含l.OM四丁氟化銨的四42氫呋喃溶液(3.4ml，0.003mol)，沒(méi)有明顯的溫度變化。在20分鐘內(nèi)加入三氟三曱基硅烷(79ml，0.51mol)，顏色變化從鮮橙色變至淺紅色。將反應(yīng)混合物在-50。C下保持約2小時(shí)，然后回溫至0。C。在0。C在45分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中極慢地加入四丁氟化銨(340ml，0.34摩爾)。伴隨氣體放出觀察到放熱。反應(yīng)混合物被攪拌10分鐘，通過(guò)HPLC分析顯示發(fā)生完全的脫曱硅烷基化。向反應(yīng)混合物中加入水(lL)并劇烈攪拌，回溫至室溫。有機(jī)層用水(1L)洗滌。有機(jī)層經(jīng)濃縮和色譜分離，得到72克的51%的標(biāo)題化合物，具有另外32克的不純產(chǎn)物。^匪R(DMSO)Sppm:7.70(s，1H)，7.37(d，J-8.1Hz，1H),7.09(m，3H)，6.5(dd,J-1.2,6.6Hz，2H)，6.38(d，J-8.4Hz，1H)，3.80(s,3H)，3.80(m,2H)，3.09-1.21(m,13H)。制備例7:(4pS，7R，8aR)-曱基4j3-芐基-7-(雙(芐基氧基)磷?；趸?-7-(三氟曱基)-4J3，5，6,7，8，8a，9,10-八氬菲-2-甲酸酯HCF3c-1將(4j3S，7R,8aR)-甲基4(3-芐基-7-羥基-7-(三氟甲基)-4p，5,6，7，8，8a，9，10-八氬菲-2-甲酸酯(5.0g;11.9mmol，其可如制備例6所述制備)和5-甲基四喳(3.6g;43.0mmol)在環(huán)境溫度下的二氯甲烷(50mL)中一起混合。力口入二爺基磷酰胺酸酉旨(phosphoramidite)(8.3mL;25.1mmol)。將混合物攪拌直到反應(yīng)完成(l小時(shí))。將混合物冷卻至0。C并加入30%的過(guò)氧化氬(10mL)。攪拌反應(yīng)直到氧化完成(30分鐘)。從有^L相中分離出水相。有^^相用10%的偏亞石克酸氫鈉(50mL)洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物使用含15%乙酸乙酯的己烷進(jìn)行硅膠色譜純化。獲得純化的標(biāo)題化合物(8.41g;94%收率)，為含6重量％的乙酸乙酯的無(wú)色油狀物。力NMR(DMSO):S1.31(t，1H),1.63-1.92(m,3H)，2.05-2.35(m,3H)，2'63(d，1H)，2.75-3.16(m，4H),3.80(s，3H),5.13(m，4H)，6.43(d，1H)，6.49(m，2H)，7.04-7.17(m，3H)，7.33-7.42(m，12H)，7.71(d，1H)。制備例8:二節(jié)基(2R,4aS，10aR)-4a-千基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲?；?-2-(三氟甲基)-l,2,3，4，4a，9，10，10a-八氫菲-2-基磷酸酯將(4卩S，7R，8aR)-曱基4J3-千基-7-(雙(爺基氧基)磷?；趸?-7-(三氟曱基)-4p，5,6，7，8,8ot，9，10-八氫菲-2-甲酸酯(7.9g,'11.6mmo1，其可如制備例7所述制備)和3-氨基-2-甲基吡啶(1.3g;12.2mmol)在四氫呋喃(80mL)中一起混合并被冷卻至0°C。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰在四氫呋喃中的1M的溶液(24mL;24.4mmol)并同時(shí)保持溫度低于10°C。將混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛?。有機(jī)提取物用水洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物采用含70%乙酸乙酯的己烷進(jìn)行硅膠色譜純化。獲得純化的標(biāo)題化合物(6.79g;68%收率)，為含6重量％乙酸乙酯的黃色膠狀物。力NMR(DMSO):51.33(t，1H),1.66-1.93(m，3H)，2.08-2.34(m，3H)，2.41(s，3H)，2.68(d,1H),2.76-3.19(m,4H),5.14(m,4H)，6.47(d，1H)，6.56(m,2H),7.07畫7.19(m,3H)，7.20畫7.53(m,12H),7.71(d，1H),7.76(s，1H)，8.32(d，1H)，9.93(s,1H)。實(shí)施例1:(4^,7議,80111)-4|3-千基-7-羥基-]\-(2-曱基吡啶-3-基)畫7陽(yáng)(三氟甲基)歸4p，5,6,7,8,8a，9，10-八氬菲-2陽(yáng)甲酰胺44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>將(4pS,7R,8aR)-甲基4(3-千基-7-羥基-7-(三氟甲基)-4p，5，6,7,8,8a，9，10-八氳菲-2-甲酸酯(10g;23.9mmol,其可如制備例6所述制備)和3-氨基-2-甲基吡啶(2.71g;25.1mmol)溶于甲苯(200mL)。以保持溫度低于35。C的速率加入含1M的雙(三甲基曱硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃(74.1mL;74.1mmol)。在加入期間產(chǎn)生溫和的發(fā)熱并有固體沉淀析出。加料后將混合物保持另外30分鐘。向混合物中加入水(250mL)。產(chǎn)生溫和的放熱和固體溶解。向混合物中加入乙酸乙酯(50mL)以確保產(chǎn)物不沉淀析出。停止攪拌以使各相分離。除去水相。有才幾相用水(250mL)洗滌。在大氣壓力下從有機(jī)相蒸除溶劑(230mL)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度。混合物經(jīng)過(guò)濾，固體用甲苯洗滌(2次)，然后用庚烷洗滌(2次)。固體在真空箱中在7(TC干燥。獲得本實(shí)施例的標(biāo)題化合物(10g),為米色固體。iHNMR(DMSO)5ppm:1.32(m，1H),1.82(m,4H)，2.10(m,4H)，2.41(s，3H)，2.68(d，1H)，3.08(m，3H)，6.00(s,1H)，6.43(d，1H)，6.59(m，2H)，7.12(m，3H)，7.25(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.75(d，1H)，8.31(dd，1H)，9.91(s,1H)。實(shí)施例2:(2R,4aS，10aR)-4a-節(jié)基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲酰基)-2-(三氟甲基)-l，2,3,4，4a，9，10，10a-八氫菲-2-基磷酸二氫酯將二千基(211,4018，10001)-401-爺基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨甲?；?-2-(三氟曱基)-l，2，3，4,4a，9，10，10a-八氫菲-2-基磷酸酉旨(6g;7.9mmol，其可如制備例8所述制備)溶于曱醇(120mL)。向混合物中加入5%的炭載鈀(63%的水)(1.3g;0.4mmol)?；旌衔镌谑覝叵掠脷錃?50psi)處理。反應(yīng)停止，剩余12%的單節(jié)基中間體?；旌衔镞^(guò)濾通過(guò)CeHte(硅藻土)墊。向溶液中加入新鮮催化劑(1.3g),并重新經(jīng)歷氫化條件。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊，通過(guò)蒸餾并且不采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將溶液濃縮至約60毫升。在蒸餾期間有白色固體沉淀析出。將混合物冷卻至環(huán)境溫度?；旌衔锝?jīng)過(guò)濾，固體用甲醇洗滌，固體在真空箱中在70。C干燥。獲得本實(shí)施例的化合物(3.36g;75%收率)，為白色固體并具有98面積％的LC純度。NMR(DMSO):S1.33(t,1H),1.69國(guó)1.98(m,3H),2.07-2.29(m，3H),2.42(s，3H)，2.61-2.80(m，2H)，2.93陽(yáng)3.19(m,3H)，3.30(d，1H),6.50(d，1H)，6.64(m，2H),7.08-7.20(m，3H),7.29(dd，1H),7.48(dd，1H)，7.75(dd，2H),8.33(dd，1H)，9.96(s,1H)。I.生物學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)于以下的描述，比較物是三環(huán)化合物(例如參見(jiàn)WO2000/66522)。在Pfizer制備了實(shí)施例化合物和比較化合物。潑尼松龍用作臨床相關(guān)的比較物(P-6004;Sigma-Aldrich,St.Louis)。比較物A是(4(3S，7S,8aR)-4(3-爺基-7-羥基-N-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-7-(3,3，3-三氟丙基)-4(3,5,6，7，8,8a,9,10-八氫菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)基-'構(gòu)比較物B是(4pS，7R，8aR)-4p-千基-N-(3，5-二曱基吡嗪-2-基)-7-羥-(三氟甲基)-4p,5，6,7，8,8a，9，10-八氫菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)比較物C是(4(3S,7S，8aR)-4p-節(jié)基-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(3，3，3-三氟丙基)-4p，5,6，7，8，8a，9，10-八氬菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)比較物D是(4pS，7R,8aR)-4|3-千基-7-羥基-N-(4-曱基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4p,5，6，7,8,8a,9，10-八氫菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)比較物E是(4(38,7議,8018)-4|3-千基-7誦羥基-]\-(2-曱基吡啶-3-基)-10-氧代-7-(三氟甲基)-4p，5,6,7,8,8a,9,10-八氫菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)47比較物F是(4pS，7R，8aR,10R)-4p-千基-7，10-二羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4p,5,6，7，8,8a，9，10-八氫菲-2-曱酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)比較物G是:比較物H是(4(3S，7R,8aR)-4J3-芐基-7-(二氟甲基)-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-4|3，5，6，7，8,801，9，10-八氫菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)比較物I是(4pS，7R,8aS)-4p-千基-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3.基)-7-(三氟甲基)-鄰，5,6,7,8,8a-六氫菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)、H比較物J是(4(3S,7S,8aR)-4p-芐基-N-(2，4-二曱基嘧啶-5-基)-7畫羥基-7-(3，3,3-三氟丙基)-4p，5，6,7,8，8a,9,10-八氫菲-2-甲酰胺，其具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>比較物K是(2R，4aS，10aR)-4a-千基-7-((2-甲基吡啶-3-基)氨曱?；?-2-(三氟甲基)-l,2，3,4，4a，9，10，10a-八氫菲-2-基異丁基碳酸酯，其具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>實(shí)施例2向?qū)嵤├?的轉(zhuǎn)化Caco-2細(xì)胞單層是腸上皮的體外組織培養(yǎng)模型。這些細(xì)胞是人結(jié)腸由來(lái)的并且在2-3周內(nèi)變?yōu)闃O化的完全分化的腸細(xì)胞。當(dāng)分化后，這些細(xì)胞具有緊密連接并且表達(dá)多種生物化學(xué)過(guò)程諸如包括P-糖蛋白(P-gp)在內(nèi)的主動(dòng)流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。采用該模式，有可能測(cè)定化合物跨過(guò)極化的Caco-2細(xì)胞單層的表觀滲透率(Papp)。采用Caco-2細(xì)胞單層進(jìn)行A—B試驗(yàn)以測(cè)定化合物從A隔室到B隔室的Papp。該P(yáng)app表示在腸吸收期間可見(jiàn)的從腔(內(nèi)臟)向漿膜(血)的化合物轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)腸上皮。實(shí)施例2不顯著橫跨Caco-2細(xì)胞單層(A—B，Papp=1.15e-6厘米/秒)，而將實(shí)施例2施用于頂端隔室導(dǎo)致實(shí)施例1在頂端隔室和底外側(cè)隔室二者中都顯著提高。該數(shù)據(jù)顯示牽涉以下的機(jī)制實(shí)施例2經(jīng)由位于腸上皮內(nèi)的膜結(jié)合型堿性磷酸酯酶進(jìn)行脫磷酸化形成實(shí)施例1，然后實(shí)施例1被吸收穿過(guò)Caco-2細(xì)胞單層(A—B，Papp=37.5e-6厘米/秒)。在門靜脈插管的大鼠中口服給藥實(shí)施例2(30和200毫克/千克)，導(dǎo)致在四小時(shí)內(nèi)在門靜脈血漿樣品中檢測(cè)到實(shí)施例1而非實(shí)施例2。這些結(jié)果顯示發(fā)生了實(shí)施例2向?qū)嵤├?的腸首過(guò)水解效應(yīng)和選擇性的實(shí)施例1的腸吸收。實(shí)施例2在狗中顯示了增強(qiáng)的溶出和固有的溶解，其導(dǎo)致在大鼠中具有改善的口服吸收模式，這通過(guò)暴露的增加(1.61微克*小時(shí)/毫升[相對(duì)于實(shí)施例1的0.46微克"、時(shí)/毫升j)和Cmax增加(0.59微克/毫升相對(duì)于實(shí)施例1的0.13微克/毫升])以及達(dá)Cmax的時(shí)間降低(0.8小時(shí)[相對(duì)于實(shí)施例1的1.5小時(shí)I)所表現(xiàn)。在大鼠中實(shí)施例2的生物利用度與實(shí)施例1相比有所改善(實(shí)施例2的F=59%;實(shí)施例1的F=17%)。體外數(shù)據(jù)名稱GRFPIC50(nM)IL-6IC50(nM)IL-6抑制％TNFaICS0(nM)TNFa抑制％實(shí)施例1鹽酸鹽1.31.40076.992.1(28.8)a77.1(62)a實(shí)施例1游離堿.36086.1實(shí)施例279.0(42"60(17)a60.2(80)a比較物A7.10>36.459.9>100035比較物B0.35475.8比較物C1.221.182.6比較物D2.061.379.8比較物E1.181.179.7比較物F1.9783.3比較物G2.132.180.1比較物H8.034,364,9比較物I9.122.867.5比較物J4.5829155比較物K895潑尼松龍0.5264.2(4.6)a102(100)a14.9(15.6"100表示所發(fā)現(xiàn)的另外的結(jié)果。GRFP:糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體熒光偏振配體結(jié)合(GRFP)試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)供試化合物與全長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素(GR)蛋白質(zhì)的直接結(jié)合。用于該試驗(yàn)的試劑購(gòu)自Invitrogen,位于試驗(yàn)試劑盒中。使用熒光標(biāo)記的GR配體作為熒光示蹤劑，并且供試化合物與熒光示蹤劑竟?fàn)幮越Y(jié)合GR。在供試化合物存在的條件下偏振值的改變是由于供試化合物與GR結(jié)合所致并用于測(cè)定供試化合物的ICs。和供試化合物與GR的相對(duì)結(jié)合親合性。IL-6ICso和抑制百分?jǐn)?shù)人A549肺上皮細(xì)胞(AmericanTypeCultureCollection,Rockville,MD)在含有青霉素-鏈霉素(IOU/mL)和10%的熱失活的胎牛血清(全部試劑得自Invitrogen，GrandIsland,NY)的Kaighn'sF-12K培養(yǎng)基中培養(yǎng)。A549細(xì)胞在96孔板中以30,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度進(jìn)行鋪板并在37。C和含5。/。C02的條件下溫育過(guò)夜。通過(guò)使用含有青霉素-鏈霉素(10U/mL)的無(wú)血清的Kaighn'sF-12K培養(yǎng)基替換生長(zhǎng)培養(yǎng)基并再次在37。C和含5。/。C02的條件下溫育過(guò)夜對(duì)細(xì)胞進(jìn)行血清饑餓處理。在第三天，將培養(yǎng)基替換為新鮮的無(wú)血清培養(yǎng)基，并將細(xì)胞在有或者沒(méi)有化合物下溫育(介質(zhì)是在0.1%最大濃度下的DMSO)約1小時(shí)，然后用1ng/mL的重組人IL-ip(R&DSystems,Minneapolis,MN)在37。C和含5%<:02的條件下刺激20小時(shí)。使用MSD(MesoScaleDiscovery,Gaithersburg，MD)96孔單點(diǎn)滴板才艮據(jù)廠商說(shuō)明書收集細(xì)胞上清液用于測(cè)定IL-6水平。使用MSDSectorImager6000讀板。潑尼松龍(1^M)用作最大抑制劑并且被定義為是100%的抑制對(duì)照。介質(zhì)被定義為是0%的抑制對(duì)照。使用Excel(Microsoft,Redmond,WA)計(jì)算相對(duì)于這些對(duì)照的關(guān)于每種化合物濃度的抑制百分?jǐn)?shù)。使用GraFit5.0數(shù)據(jù)分析軟件(ErithacusSoftwareLtd.,Surrey,UK)生成ICso值。TNFalC5。和抑制百分?jǐn)?shù)將人U937前單核細(xì)胞(AmericanTypeCultureCollection,Rockville，MD)在含有谷氨酰胺(2mM)、青霉素-鏈霉素(10U/mL)和10%的熱失活的胎牛血清(全部得自Invitrogen，GrandIsland,NY)的RPMI1640中培養(yǎng)。采用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma國(guó)Aldrich，St.Louis,MO)，20ng/mL，過(guò)夜，將細(xì)胞分化成單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表型。然后將細(xì)胞進(jìn)行離心處理，吸出培養(yǎng)基，將細(xì)胞再懸浮在等體積的如上所述的含有谷氨酰胺和青霉素-鏈霉素以及胎牛血清的新鮮的RPMI1640培養(yǎng)基中，并在37。C和含5%0:02的條件下溫育48小時(shí)。在回收后，在用LPS刺激之前根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)如下所述將細(xì)胞刮下、計(jì)數(shù)和鋪板。U937細(xì)胞分化并在96孔板中以200,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度鋪板，細(xì)胞在有或者沒(méi)有化合物的條件下溫育(介質(zhì)是最大濃度1%的DMSO)約1小時(shí)，然后用100ng/mL的脂多糖(LPS)、大腸桿菌(五.血清型0111:B4(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)在37。C和含5%C02的條件下刺激4小時(shí)。使用室內(nèi)夾層型ELISA收集細(xì)胞上清液用于測(cè)定TNFa水平。鼠抗人TNFa單克隆抗體(克隆28401.111)和生物素化山羊抗人TNFa(R&DSystems,Minneapolis,MN)被分別用作俘獲抗體和檢測(cè)抗體?？股锼氐鞍祖溇?辣根過(guò)氧化酶(HRP)(R&DSystems,Minneapolis,MN)和K-BIueSubstrate/RedStop(Neogen，Lexington,KY)用作檢測(cè)系統(tǒng)。在650納米測(cè)量吸光度。使用Magellan4.11數(shù)據(jù)分析軟件(Tecan，Durham,NC)的四參數(shù)邏輯模型從人TNFa重組蛋白質(zhì)(R&DSystems,Minneapolis,MN)標(biāo)準(zhǔn)曲線內(nèi)插得到TNFa濃度。潑尼松龍(1^M)用作最大抑制劑并被定義為是100%的抑制對(duì)照。介質(zhì)被定義為是0%的抑制對(duì)照。使用Excel(Microsoft,Redmond，WA)計(jì)算相對(duì)于這些對(duì)照的關(guān)于每種濃度的化合物的抑制百分?jǐn)?shù)。采用LabStats擬合曲線V4.R7.MO數(shù)據(jù)分析軟件(PfizerSandwichLaboratories,UKandTessellaSupportServicesplc，AbingdonUK)生成ICs。值。離體人全血本研究在離體的用LPS刺激的人全血中比較了由糖皮質(zhì)激素受體(GR)配體比較物A、實(shí)施例1和潑尼爭(zhēng)>龍產(chǎn)生的IL-1卩、IFNy、IL-6和TNFa生成的抑制。在含肝素鈉(BDVacutainer，得自BectonDickinsonandCompany,FranklinLakes,NY)的試管內(nèi)以10毫升小份收集得自人供體的靜脈血。將血以100微升/孔加入到無(wú)菌的聚苯乙烯圓底96孔組織培養(yǎng)板(CorningCostar)中，忽略外側(cè)孔。將培養(yǎng)基(含L-谷氨酰胺的RPMI培養(yǎng)基1640，InvitrogenCorporation,Carlsbad,CA)以卯微升小份加入到血中得到190微升的總體積。外側(cè)孔填充200微升的培養(yǎng)基。將血置于濕潤(rùn)的37。C并含5%(:02的保溫箱中同時(shí)制備化合物(接近60分鐘)。從在二甲基亞砜(DMSO,Sigma-Aldrich)中的10mM儲(chǔ)備溶液中制備化合物。將儲(chǔ)備化合物以1/3在DMSO中連續(xù)稀釋(即5^1化合物+10nlDMSO),然后每個(gè)系列稀釋液以1/167被稀釋進(jìn)入介質(zhì)溶液(2%DMSO、30。/o乙醇(AAPERAlcoholandChemicalCompany)和68%的磷酸鹽緩沖鹽水(不含氯化鈣和氯化鎂的Dulbecco's磷酸鹽緩沖鹽水，InvitrogenCorporation,CarlsbadCA)。將化合物或介質(zhì)一式三份以10微升小份加入到血中。在試驗(yàn)中，潑尼松龍和實(shí)施例1各自的最終濃度為從1000nM至0.457nM。比較物A濃度為從3000nM至1.4nM。在試驗(yàn)中最終的DMSO和乙醇濃度為0.1%和1.5%。將樣品溫和地研磨兩次以混合并置于保溫箱中。將以100pg/ml小份儲(chǔ)存在-20。C的RPMI中的LPS儲(chǔ)液(大腸桿菌血清型OUl:B4,Sigma-Aldrich)以1/50稀釋進(jìn)RPMI中以制備工作儲(chǔ)備溶液。在溫育60分鐘后，將IO微升所制備的LPS工作儲(chǔ)備溶液加^v到血中至最終濃度100ng/ml，忽略用作陰性對(duì)照的孔。將樣品再次溫和研磨并將板溫育過(guò)夜22小時(shí)。在溫育后，將血在1500xg下離心5分鐘，取出血漿用于在-20。C冷凍或用于測(cè)試細(xì)胞因子釋放。53<吏用MesoScale^式驗(yàn)"i式劑盒(MesoScaleDiscovery，Gaithersburg,MD)測(cè)量IL-1|3、IFNy、IL隱6和TNFa蛋白質(zhì)水平。將試劑回溫至室溫，將MesoScale板用30孩吏升的人血漿/血清試驗(yàn)稀釋劑在溫和振搖下在室溫下阻斷60分鐘。將板用洗滌緩沖液(PBS,InvitrogenCorporation,含0.05%的土溫-20，Sigma-Aldrich)洗涂3次。以1/5的連續(xù)稀釋度在人血漿/血清試驗(yàn)稀釋物中制備了標(biāo)準(zhǔn)曲線的校準(zhǔn)物從而實(shí)現(xiàn)最終濃度為50000pg/ml至3.2pg/ml。樣品和校準(zhǔn)物以20微升/孔被加入，然后在溫和振搖下在室溫下溫育卯分鐘。將板再次用洗滌緩沖液洗滌3次。將檢測(cè)抗體在人血漿/血清抗體稀釋劑中稀釋至l(ig/ml，并以20微升/孔加入到板中。將板如前所迷溫育60分鐘并再一次洗滌。讀數(shù)緩沖液T(4倍)用mqH20以1:1稀釋至2倍濃度，并將150微升加入到各孔中。在SECTORImager6000(MesoScaleDiscovery)中對(duì)板進(jìn)行分析以生成原始信號(hào)值。IL-ip、IFNy、IL-6和TNFa樣品值經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)以位于校準(zhǔn)物標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)。將單個(gè)值與陽(yáng)性和陰性對(duì)照(分別是用含LPS的血處理的介質(zhì)，和用不含LPS的血處理的介質(zhì))以生成抑制％。對(duì)于每個(gè)供體取一式三份的值的平均值。對(duì)兩個(gè)供體的值取平均值(只有一個(gè)供體用于IL-ip)并在GraFit5.0.11應(yīng)用中采用4參數(shù)擬合曲線進(jìn)行制圖。潑尼松龍抑制的平均值<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>實(shí)施例1抑制的平均值濃度IFNyTNFaIL-6(nM)(抑制％)(抑制％)(抑制％)(抑制％)100078.7298138.0628853.510438.053268333.333373.4738136.0402457.757262.1505111.111160.6350327.3528739.671730.94398537.0370451.0194118.6864438.24203-0.8278312.3456826.709029.41521521.54167-0.368934.115226-3.18296-1.3122211.20262-1.066921.37174219.776437.86940522.383553.325950.45724716.927238.95617523.37486-1.36819比較物A抑制的平均值濃度IFNyTNFaIL-ipIL-6(nM)(抑制％)(抑制％)(抑制％)(抑制％)300028.02163-3.0363116.37219-1.97032100016.52981-5.4370114.96801-0.889S4333.3333-6.31952-4.6143612.23526-2.8341111.11118.737671-3.823748.59594-3.4951837.03704-9.80677-4.1929117.27236-3.5246112.345680.016012O細(xì)麵22.84851-1.125814.115226-1.69672-0.8605122.01534-4.34361.37174218.0916718.131631.974741.459164<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>在疾病模型中實(shí)施例l是強(qiáng)效的化合物。小鼠膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(mCIA)小鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎是常被使用的慢性的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床前模型，其中在用II型膠原蛋白進(jìn)行免疫處理后發(fā)生關(guān)節(jié)腫脹和骨破壞。在臨床背景下，先前已顯示發(fā)病率和強(qiáng)度的降低分別預(yù)示了疾病改變和體征和癥狀緩和。在傳統(tǒng)的mCIA模型中，雄性DBA/J小鼠用在完全弗氏佐劑中的50微克的小雞II型膠原蛋白(cCII)免疫并然后在21天后用在不完全弗氏佐劑中的50微克的cCII進(jìn)行免疫加強(qiáng)。在加強(qiáng)當(dāng)天的上午開始用化合物進(jìn)行治療并持續(xù)56天。通過(guò)發(fā)病率(即顯示出任何病征的小鼠數(shù))和疾病嚴(yán)重性測(cè)量治療的有效性，發(fā)病率和疾病嚴(yán)重性每周測(cè)量?jī)纱?。在治療性mCIA模型中，通過(guò)LPS刺激使發(fā)病率和強(qiáng)度的誘導(dǎo)同步進(jìn)行。雄性DBA/J小鼠在第0天用100微克的牛II型膠原蛋白(bCII)進(jìn)行免疫處理。所有的小鼠在第28天接受腹膜內(nèi)注射20微克的LPS并且允許疾病發(fā)展進(jìn)行34天。在第34天，所有小鼠患病(發(fā)生率=100%)，平均嚴(yán)重性得分為7分。在第34天在治療模式中開始給藥化合物并繼續(xù)進(jìn)行49天。通過(guò)測(cè)量發(fā)病率的降低(即疾病的消除)和爪腫脹嚴(yán)重性的經(jīng)時(shí)降低來(lái)比較不同的治療。mCIA嚴(yán)重性得分的定義(最大得分為12/小鼠)<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實(shí)施例1具有的得分，對(duì)于mCIA(ED訓(xùn))低于2,對(duì)于mCIA(ED50)低于1。TNFa和骨釣蛋白(OC)抑制將化合物稱重并懸浮在含0.5%甲基纖維素/0.025%吐溫20(Sigma-AIdrich，St.Louis，MO)的介質(zhì)中。使用PolytronPT-3100組織勻漿器對(duì)化合物懸浮液進(jìn)行勻化處理以產(chǎn)生極細(xì)懸浮液，然后使用水浴超聲儀進(jìn)行超聲處理10分鐘。制備每個(gè)懸浮液的小份用于以0.2毫升/劑量進(jìn)行每日給藥。根據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理和使用委員會(huì)(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)的方4j"以及才艮據(jù)關(guān)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利法(laboratoryanimalwelfare)的NIH方4十4吏用SwissWebster雌性鼠，10-12周齡，28-29克(Taconic，Germantown,NY)。將小鼠在Pfizer動(dòng)物設(shè)備中適應(yīng)3-7天，然后用于研究。通過(guò)經(jīng)口強(qiáng)伺法給予潑尼松龍和化合物總共28天。每個(gè)處理組包含5-10只小鼠。為了建立用于研究的劑量給藥方案，進(jìn)行了前導(dǎo)藥效時(shí)程實(shí)驗(yàn)以定量表示在單一EDso劑量之后的TNFa抑制。抑制TNFa的化合物每日一次(QD)給予，而在24小時(shí)內(nèi)不抑制TNFa〉50。/o的化合物每日兩次(BID)給予。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)的第一天和最后一天測(cè)量體重。在劑量給藥三周后獲得血樣用于穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)分析。為了評(píng)價(jià)化合物對(duì)LPS誘導(dǎo)的TNFa的影響，所有小鼠在第28天的最后給藥后接受腹膜內(nèi)注射LPS(Salmonellatyphosa，L-7895;Sigma陽(yáng)Aldrich，St.Louis,)2.5小時(shí)。在LPS給藥后卯分鐘將小鼠處死。使用多路試驗(yàn)(LincoResearch,Inc，St.Charles,MO;Luminex跳Austin,TX)定量表示血清樣品的骨鈣蛋白和TNFa。將樣品以l:20稀釋并根據(jù)廠商說(shuō)明書進(jìn)行試驗(yàn)。骨鈣蛋白標(biāo)準(zhǔn)品單獨(dú)購(gòu)買獲得(BiomedicalTechnologiesInc.，Stoughton，MA)。小鼠在收集血清用于TNFa和骨鈣蛋白水平之前禁食4小時(shí)。對(duì)于每個(gè)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)計(jì)算與每組的平均數(shù)相偏離的標(biāo)準(zhǔn)偏差發(fā)現(xiàn)逸出值。如果被考察值與平均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差高于2.5，則將其從其余的計(jì)算值中排除。然后使用介質(zhì)和10毫克/千克潑尼松龍對(duì)照組的平均數(shù)計(jì)算每只小鼠的抑制％值。使用每組的劑量平均數(shù)將個(gè)體的鼠抑制％值擬合到四參數(shù)邏輯模型中。因?yàn)樗械乃膫€(gè)參數(shù)是估計(jì)值并且更低的平臺(tái)期不固定在0%以及更高的平臺(tái)期不固定在100%,因此通過(guò)使用用于等于50%或80%抑制或活化的應(yīng)答的反向校準(zhǔn)式計(jì)算EDso值和ED80值。EDs。值和ED卯值是分別在特定的終點(diǎn)達(dá)到50%或80%效果所需的劑量(用毫克/千克表示)。使用四參數(shù)邏輯擬合提供了關(guān)于不同終點(diǎn)的EDso值和ED卯值。對(duì)于經(jīng)過(guò)多次測(cè)試的化合物，采用得自多次試驗(yàn)的合并數(shù)據(jù)的四參數(shù)邏輯擬合獲得EDs。值和ED卯值。對(duì)于未實(shí)現(xiàn)80%效果的化合物，將ED卯值指定為〉10毫克/千克或>20毫克/千克，根據(jù)供試的最高劑量的不同而異。哞喘的室內(nèi)塵螨模型使用三個(gè)劑量的實(shí)施例1(0.1、1和10毫克/千克，口服，每天兩次)或潑尼松龍(O.l、1和10毫克/千克，口服，每天兩次)對(duì)小鼠進(jìn)行治療。58單獨(dú)組的動(dòng)物用各自的介質(zhì)進(jìn)行處理，并顯示了沒(méi)有有效的炎性細(xì)胞流入室內(nèi)塵螨誘導(dǎo)的BAL炎性細(xì)胞內(nèi)流。實(shí)施例1以劑量依賴性方式緩和了細(xì)胞滲透進(jìn)入BAL流。使用流式細(xì)胞光度術(shù)評(píng)價(jià)BAL流細(xì)胞類型顯示了嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞顯著減少。相比之下，潑尼松龍?jiān)陬愃苿┝肯沦x予類似的BAL流細(xì)胞滲透減小(數(shù)據(jù)未示出)。<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>解離常數(shù)選擇解離常數(shù)(DI)作為量度，用于在抗炎效力的生物標(biāo)志物和副作用方面定量表示化合物的解離相對(duì)于潑尼松龍的解離。采用在早期臨床開發(fā)中被采用的臨床相關(guān)生物標(biāo)志物計(jì)算解離常數(shù)。對(duì)于骨形成和抗炎效力，血清骨鈣蛋白和LPS誘導(dǎo)的血清TNFa在臨床上分別是可接受的。解離常數(shù)基于以下原則1)解離要求在炎癥生物標(biāo)志物和副作用之間的劑量-差數(shù)并由下式定義DI=副作用終點(diǎn)抗炎終點(diǎn)例如，DI=骨鈣蛋白抑制K)C)EDs丄f或EAUCsn)TNFa抑制(TNFa)EDs"或EAUC50)2)化合物的DI可相對(duì)于采用潑尼;^龍(其臨床比較物)所觀察的DI進(jìn)行考慮。經(jīng)校正或歸一的DI被定義為化合物的DI除以潑尼松龍的DI。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>實(shí)施例1、比較物I、比較物J具有的校正DI對(duì)于OC/TNFa(ED50)大于5,實(shí)施例1具有的校正Dl對(duì)于OC/TNFa(ED訓(xùn))大于1.50。EAUCso和EAUCso使用藥物暴露(定義為是經(jīng)時(shí)積分的藥物血漿濃度(AUC))在潑尼松龍和實(shí)施例1之間進(jìn)行藥效比較。由于潑尼松龍和實(shí)施例1在小鼠中的半衰期短，AUC((M小時(shí))值占AUC(o-24小時(shí))值的超過(guò)95。/0。由于在小鼠中的血量抽樣限制，使用AUC((M樹)進(jìn)行藥效比較。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>b為歸一化在使用血漿暴露的不同模型的小鼠中進(jìn)行比較的數(shù)據(jù)。BFR,骨形成速率。EAUCso和EAUCso數(shù)據(jù)集2參數(shù)1潑尼松龍28-天重復(fù)給藥模型EAUCsoEAUC80EAUCsoEAUC80血清TNFa0.220,330.820.95血清骨鈣蛋(oc)1.314.150,561.64皮層骨形成速率(BFR)0.351.760.100.66發(fā)病率(傳統(tǒng)的mCIA)_0.10_0.50疾病嚴(yán)重性(治療性mCIA)0.090.19L0.381.19發(fā)病率(傳統(tǒng)的mCIA)0.120.330.681.38校正解離常數(shù)(DI)EAUCsoEAUCsoOC/TNFa8.67.4BFR腦Fa16.07.6BFR/發(fā)病率14.510.6BFR/疾病嚴(yán)重性13.015.5實(shí)施例1是解離的化合物。實(shí)施例1具有的關(guān)于EAUCso和EAUC80的DI和校正DI對(duì)于OC/TNFa、BFR/TNFa、BFR/發(fā)病率和BFR/疾病嚴(yán)重性大于7。測(cè)定BFR的皮層骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)在每個(gè)研究的存活(in-life)部分，小鼠在第1天和第26天接受兩次腹膜內(nèi)(i.p.)注射(20mg/kg,100ml/小鼠)的鈣黃綠素(C-0875;Sigma-Aldrich,St.Louis，MO)用于骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)測(cè)量。釣黃綠素并入骨礦物質(zhì)中并允許測(cè)量骨形成速率。鈣黃綠素溶于2%碳酸氬鈉中，在組織收獲期間，切除左側(cè)脛骨并進(jìn)行清洗用于皮層組織形態(tài)計(jì)量學(xué)測(cè)量。在除去所有的皮膚和肌肉之后，將脛骨置于70。/。乙醇(4。C)中在黑暗中保持至少24小時(shí)。使用經(jīng)過(guò)研磨的橫截面用于進(jìn)行皮層骨的組織形態(tài)學(xué)計(jì)量分析。使用裝備有菱形薄刀片的低速鋸(Isomet，Buehler,LakeBluff,IL)將骨進(jìn)行切割。除去靠近脛骨-腓骨骨結(jié)合處的每個(gè)脛骨的端部并切割75毫米的切片。使用粗糙的玻璃板和軟木，將切片研磨至25毫米直到透明并且在熒光顯微鏡下所有標(biāo)記都是可識(shí)別的。采用以下溶液對(duì)切片各自進(jìn)行脫水處理至少2分鐘1)70%乙醇，2)95%乙醇，3)100%乙醇，4)50/50乙醇/二甲苯，和5)二甲苯(兩次)(弁534056;Sigma畫Aldrich,St.Louis，MO)。將切片使用EukittQuick固定介質(zhì)(#03989,Sigma-Aldrich，St.Louis,MO)進(jìn)行固定，然后蓋上蓋玻片。使用Osteomeasure骨分析程序(Osteometries，Inc.，Decatur，Georgia),通過(guò)追蹤第一和第三熒光標(biāo)記以及骨的內(nèi)周長(zhǎng)和外周長(zhǎng)計(jì)算骨形成速率。通過(guò)下式計(jì)算骨形成速率(內(nèi)標(biāo)記寬度/標(biāo)記間隔)*(標(biāo)記的周長(zhǎng)/骨周長(zhǎng))。在每次研究中測(cè)量得自每個(gè)處理組的至少5個(gè)樣口口口o權(quán)利要求1.式I的化合物或其鹽其中R1是-H。2.權(quán)利要求l的化合物或其鹽，其中所述化合物是:3.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物是:4.權(quán)利要求1所述化合物的鹽酸鹽。5.—種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其鹽和載體。6.—種方法，其包括使糖皮質(zhì)激素受體與權(quán)利要求1的化合物或其鹽接觸。7.—種治療受試者中由糖皮質(zhì)激素受體活性介導(dǎo)的病況的方法，其包括將式I的化合物或其鹽給予所述受試者其中W是-H。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述病況是炎癥相關(guān)的病況。9.權(quán)利要求7的方法，其中所述病況是哮喘、皮炎、炎性腸病、阿爾茨海默氏病、精神病性重度抑郁癥、神經(jīng)病、移植排斥、多發(fā)性硬化、慢性葡萄膜炎或慢性阻塞性肺病。10.權(quán)利要求7的方法，其中所述病況是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。11.權(quán)利要求7的方法，其中所述病況是皮炎。12.權(quán)利要求7的方法，其中所述病況是哞喘。13.權(quán)利要求7的方法，其中所述病況是阿爾茨海默氏病。14.權(quán)利要求7的方法，其中所述病況是炎性腸病。15.—種減輕與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)相關(guān)的副作用的方法，其包括將權(quán)利要求1的化合物給予受試者。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其鹽，其是糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的化合物和鹽適用于治療由糖皮質(zhì)激素受體活性介導(dǎo)的病況。文檔編號(hào)C07D213/75GK101616896SQ200880005652公開日2009年12月30日申請(qǐng)日期2008年1月28日優(yōu)先權(quán)日2007年2月2日發(fā)明者K·D·杰羅米,L·奧爾森,M·G·奧巴考維克茲,P·V·拉克爾,R·K·韋伯,X·胡,程恒淼申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司