專利名稱：一種改進(jìn)的5-氨基-n，n’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺胺制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種制備5-氨基-N，N，-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的改進(jìn)方法，其特征為5-胺基-N，N，-雙(2，3- 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺以碘化鉀為碘源，三氯異氰尿酸為氧化劑，通過碘化反應(yīng)制備得到5-氨基-N，N’ -雙(2，3- 二羥丙基)-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。5-氨基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺是是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于非離子型X線造影劑碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇的制備。
背景技術(shù)：
隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)展以及愈來愈多的精密儀器、設(shè)備和先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用，診斷用藥也得到迅速發(fā)展。其中，碘造影劑的發(fā)展到目前為止經(jīng)歷了三個(gè)階段
第一階段，從無機(jī)碘到有機(jī)碘，由直鏈化合物到支鏈化合物，從2碘環(huán)到3碘環(huán)。代表藥物為碘紙酮乙酸(Uroselectan)。第二階段，這一階段研究的中心是如何增加藥物的親水性，降低其親脂性，減少鈉鹽的制劑而改用葡胺鹽，以及降低藥物的粘度，以使患者易于接受。代表藥物為泛影酸鈉、碘肽葡胺、雙碘胺葡胺、泛影葡胺等。第三階段,20世紀(jì)70年代韌出現(xiàn)的甲泛葡胺(Metriza—mide,Amipaque)標(biāo)志著碘造影劑進(jìn)入了非離子型階段。這一階段主要研究進(jìn)一步降低性毒性，降低離子電荷，從單體化合物進(jìn)一步研究出二聚體化合物，減少粒子數(shù)，從而降低滲透壓，減少藥物不良反應(yīng)，使患者對(duì)藥物更易耐受。代表藥物有碘海醇、碘普羅胺、碘帕醇、碘佛醇、碘克沙醇等。這類造影劑具有滲透壓低、耐受性好等特點(diǎn)，性能穩(wěn)定，可高溫消毒，得到廣泛應(yīng)用。由于非離子型造影劑制備工藝復(fù)雜、生產(chǎn)成本高，導(dǎo)致臨床使用價(jià)格昂貴。5-氨基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺是碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇制備中最重要的中間體，它的生產(chǎn)成本決定了最終產(chǎn)品碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇價(jià)格。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道5-氨基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制備以5-硝基-N，N’ -雙(2，3_ 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰為起始物質(zhì)，通過還原反應(yīng)獲得5-胺基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺，然后進(jìn)行碘化反應(yīng)，碘化反應(yīng)以一氯化碘為碘源。一氯化碘是有毒有害、強(qiáng)腐蝕性產(chǎn)品，對(duì)包裝、運(yùn)輸、使用有嚴(yán)格要求，使用不當(dāng)會(huì)對(duì)操作人員產(chǎn)生危險(xiǎn)；一氯化碘在反應(yīng)過程中易產(chǎn)生多種副反應(yīng)，生產(chǎn)過程不易控制，原有制備方法收率不高，生產(chǎn)成本很高。專利(GB1548594)以一氯化碘為碘源進(jìn)行碘化反應(yīng)，還原和碘化二步總收率為71%，文獻(xiàn)(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1995，26 (10) :433)使用同類方法，還原和碘化二步總收率為75%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種用于5-氨基-N，N’_雙(2，3_ 二羥丙基)-2，4，6_三碘_1，3_苯二甲酰胺的制備方法的新方法，5-氨基-N，N’ -雙(2，3- 二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺是非離子型X線造影劑碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇等的重要中間體，本發(fā)明提供的制備工藝反應(yīng)條件溫和、操作簡便，無毒無污染，碘利用率高，反應(yīng)選擇性好，明顯降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明的技術(shù)方案
反應(yīng)路線
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TCCA :三氯異氰尿酸
一種改進(jìn)的5-氨基-N，N’ -雙(2，3- 二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺制備方法5-胺基-N，N’_雙(2，3_二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺以碘化鉀為碘源，三氯異氰尿酸為氧化劑，通過碘化反應(yīng)獲得5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。碘化鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺的85-170%,三氯異氰尿酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-硝基-N，N’ -雙(2，3- 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺的20-60%，碘化反應(yīng)時(shí)間10-100分鐘，碘化反應(yīng)溫度0-25°C。優(yōu)化的碘化鉀用量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-硝基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)異酞酰的125-145%。優(yōu)化的三氯異氰尿酸用量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-硝基-N，N’-雙(2，3_ 二羥丙基)異酞酰的 25-50%。優(yōu)化的碘化反應(yīng)溫度o-io°c。優(yōu)化的碘化反應(yīng)時(shí)間30-60分鐘。本發(fā)明的有益效果一氯化碘是有毒有害、強(qiáng)腐蝕性產(chǎn)品，對(duì)包裝、運(yùn)輸、使用有嚴(yán)格要求，使用不當(dāng)會(huì)對(duì)操作人員產(chǎn)生危險(xiǎn)；一氯化碘在反應(yīng)過程中易產(chǎn)生多種副反應(yīng)，生產(chǎn)過程不易控制，原有制備方法收率不高，生產(chǎn)成本高。本發(fā)明不使用有毒有害的一氯化碘，對(duì)操作人員安全性高、對(duì)設(shè)備腐蝕少，減少了對(duì)環(huán)境的影響；本發(fā)明提供的制備工藝反應(yīng)條件溫和、操作簡便，碘利用率高，產(chǎn)物5-氨基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-I, 3-苯二甲酰胺收率為87. 5%，明顯降低了生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式5-胺基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)_1，3_苯二甲酰制備
5-硝基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-1,3-苯二甲酰胺200克溶于IOOOmL水中，升溫至60°C，加入5克10%鈀/炭催化劑，連續(xù)通入氫氣，直到原料完全轉(zhuǎn)化，過濾，得5-胺基-N，N’ -雙(2，3_ 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺水溶液，用于碘化反應(yīng)。實(shí)施例I反應(yīng)所得5-胺基-N，N’_雙(2，3_ 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺水溶液全量，加入340克碘化鉀、50克氫氧化鈉、120克三氯異氰尿酸(TCCA)，(TC攪拌反應(yīng)10分鐘，以25%氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液PH至5-7，析出固體，過濾，得產(chǎn)物249克，熔點(diǎn)176-178°C，收率63. 1%。實(shí)施例2
反應(yīng)所得5-胺基-N，N’_雙(2，3_ 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺水溶液全量，加入170克碘化鉀、50克氫氧化鈉、40克三氯異氰尿酸(TCCA)，25°C攪拌反應(yīng)100分鐘，以25%氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液PH至5-7，析出固體，過濾，得產(chǎn)物302克，熔點(diǎn)176-178°C，收率76. 5%。實(shí)施例3
反應(yīng)所得5-胺基-N，N’_雙(2，3_ 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺水溶液全量，加入250克碘化鉀、50克氫氧化鈉、100克三氯異氰尿酸(TCCA)，(TC攪拌反應(yīng)60分鐘，以25%氫氧 化鈉調(diào)節(jié)溶液PH至5-7，析出固體，過濾，得產(chǎn)物319克，熔點(diǎn)176-178°C，收率80. 8%。實(shí)施例4
反應(yīng)所得5-胺基-N，N’_雙(2，3_ 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺水溶液全量，加入290克碘化鉀、50克氫氧化鈉、50克三氯異氰尿酸(TCCA)，10°C攪拌反應(yīng)30分鐘，以25%氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液PH至5-7，析出固體，過濾，得產(chǎn)物292克，熔點(diǎn)176-178°C，收率73. 9%。實(shí)施例5
反應(yīng)所得5-胺基-N，N’_雙(2，3_ 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺水溶液全量，加入270克碘化鉀、50克氫氧化鈉、90克三氯異氰尿酸(TCCA)，(TC攪拌反應(yīng)45分鐘，以25%氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液PH至5-7，析出固體，過濾，得產(chǎn)物345克，熔點(diǎn)176-178°C，收率87. 4%。
權(quán)利要求
1.一種改進(jìn)的5-氨基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺制備方法，其特征為5-胺基-N，N’-雙(2，3_ 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺以碘化鉀為碘源，三氯異氰尿酸為氧化劑，通過碘化反應(yīng)獲得5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。
2.碘化鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-硝基-N，N’-雙(2，3_ 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺的85-170%，三氯異氰尿酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-硝基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺的20-60%，碘化反應(yīng)時(shí)間10-100分鐘，碘化反應(yīng)溫度0-25°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的碘化鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-硝基-N，N’ -雙(2，3-二羥丙基)-1,3-苯二甲酰胺的125-145%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的三氯異氰尿酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5-硝基-N，N’ -雙(2，3- 二羥丙基)-1，3-苯二甲酰胺的25-50%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于碘化反應(yīng)溫度為0-10°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于碘化反應(yīng)時(shí)間為30-60分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的改進(jìn)方法,其特征為5-胺基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-1,3-苯二甲酰胺以碘化鉀為碘源，三氯異氰尿酸為氧化劑,通過碘化反應(yīng)制備得到5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2,4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺是非離子型x線造影劑碘海醇、碘佛醇、碘克沙醇等的重要中間體，本發(fā)明提供的制備工藝反應(yīng)條件溫和、操作簡便，無毒無污染，碘利用率高，反應(yīng)選擇性好，明顯降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07C231/12GK102702018SQ20121011502
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月19日
發(fā)明者劉穎平, 張懷義, 許志杰 申請(qǐng)人:浙江海昌藥業(yè)有限公司