專利名稱：新型氨磺酰血纖維蛋白原受體對(duì)抗劑的制作方法
本申請(qǐng)是1990年9月27日提出的美國(guó)589130號(hào)申請(qǐng)案的部分連續(xù)申請(qǐng)。
本發(fā)明提供新型化合物、新型組合物，它們的使用方法以及它們的制造方法，在各種血管病理學(xué)中，這些化合物通常被用作抗血小板聚集劑藥。上述藥理活性可用于治療哺乳動(dòng)物。更具體地說，本發(fā)明的氨磺酰化合物具有阻斷蛋白血纖維蛋白原分子受體位點(diǎn)的作用。血纖維蛋白原是一種糖蛋白，它在血漿中循環(huán)，其血小板受體位點(diǎn)是糖蛋白Ⅱb/Ⅲa。通過阻斷受體(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)內(nèi)血纖維蛋白原的作用，本發(fā)明化合物可阻止血小板聚集，血小板聚集是許多血管病理學(xué)的一個(gè)起因。目前血管治療領(lǐng)域有必要使用這種血纖維蛋白原受體阻斷劑。通過用止血法干擾，這種療法能減少血栓形成疾病的發(fā)病率和死亡率。
止血療法是使受損血管自發(fā)停止出血的方法。當(dāng)切割時(shí)，前毛細(xì)血管立刻收縮。在數(shù)秒鐘內(nèi)，血小板通過所謂血小板粘連過程而與受損血管的暴露基體粘合。血小板也互相粘連，這現(xiàn)象稱為血小板聚集，從而形成血小板栓。這種血小板栓能快速停止出血，但它必須通過蛋白血纖維蛋白單體以長(zhǎng)期有效增強(qiáng)。直到通過成纖維細(xì)胞(它是專門作組織修復(fù)的細(xì)胞)的生長(zhǎng)能永久修復(fù)血管裂縫為止。
血管內(nèi)血栓(血塊)是由止血的病理學(xué)障礙引起的。該血栓能長(zhǎng)大到足夠尺寸以阻塞動(dòng)脈血管。血栓也能在靜脈內(nèi)血流緩慢或停滯部位形成。靜脈血栓本身容易分成多個(gè)部分(稱為栓子)，該栓子通過循環(huán)系統(tǒng)傳送，且能引起其它血管如肺動(dòng)脈的阻塞。因此，動(dòng)脈血栓由于局部阻塞而引起嚴(yán)重疾病，而靜脈血栓主要是由于遠(yuǎn)距離阻塞或栓塞而引起嚴(yán)重疾病。這些疾病包括靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動(dòng)脈栓塞、冠狀和大腦動(dòng)脈血栓形成和心肌梗塞、心博、腦栓塞、腎栓塞及肺栓塞。
在心血管和腦血管治療部位需要一種藥劑，它既能用于防止和治療血栓，而且副作用最小，包括在循環(huán)的其它部位不希望出現(xiàn)長(zhǎng)期出血，同時(shí)能防止或治療靶血栓。本發(fā)明化合物可滿足這種需要，它提供了防止和治療血栓的藥劑。
本發(fā)明化合物具有抗血栓劑效能，它能在其血小板受體位點(diǎn)起阻斷血纖維蛋白原的作用，從而防止血小板聚集。
本發(fā)明涉及具有下列結(jié)構(gòu)式Ⅰ的新型化合物及其藥物可接受鹽，
上式中，R1是含有1、2、3或4個(gè)雜原子的4-8節(jié)雜環(huán)，其中所述雜原子是N、O或S，其中所說雜環(huán)的任何原子可被H，R6或
選擇性取代，其中R6和R7是獨(dú)立的氫和未取代或取代的C0-10烷基和環(huán)烷基，其中所說取代基是C1-10烷氧基;
C1-10烷氧基烷基;
C1-10烷氧基烷基氧基;
C1-10烷氧基羰基;
C1-10烷基羰基;
C4-10芳烷基羰基;
C1-10烷基硫代羰基;
C1-10芳烷基硫代羰基;
硫代羰基;
C1-10烷氧基硫代羰基;
芳基;
含有1、2、3或4個(gè)雜原子的5-6節(jié)飽和雜環(huán)，其中所述雜原子取自N、O和S基，C1-4鏈烷酰基氨基;
C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基氨基;
C1-10烷基磺?；被?
C4-10芳烷基磺?；被?
C4-10芳烷基;
C1-10烷芳基;
C1-10烷基硫代基;
C4-10芳烷基硫代基;
C1-10烷基亞硫酰基;
C4-10芳烷基亞硫?；?
C1-10烷基磺酰基;
C4-10芳烷基磺?；?
氨基磺?；?
C1-10烷基氨基磺?；?
C4-10芳烷基磺?；被?
氧代;
硫代;
未取代的和單-和雙-取代的1-乙烯基，2-乙烯基和3-丙烯基，其中所說的取代基選自H、C1-10烷基和C4-10芳烷基;
羧基;
羥基;
氨基;
C1-6烷基氨基;
C1-6二烷基氨基;
鹵素，該鹵素限定為F、Cl、Br或I;
硝基，和氰基，而且其中所說N能進(jìn)一步被取代以形成季銨離子，其中所說的取代基如上述對(duì)R6和R7的限定;
R2和R3分別為氫，芳基和未取代和取代的C0-10烷基和環(huán)烷基，其中所說的取代基是C1-10烷氧基烷基，含有1、2、3或4個(gè)雜原子的4-8節(jié)飽和雜環(huán)系統(tǒng)，這里所說雜原子選自N、O和S，C4-10芳烷基，C1-10烷芳基，C1-10烷基硫代基，C4-10芳烷基硫代基，C1-10烷基亞硫?；珻4-10芳烷基亞硫?；珻1-10烷基磺?；?，C4-10芳烷基磺?；然?，C1-10烷基羰基，C1-10烷基硫代羰基，C4-10芳烷基羰基，C4-10芳烷基硫代羰基，C1-6烷氧基羰基，C4-10芳烷氧基羰基，C1-6烷氧基，
C1-6烷氧基羰基-C1-4烷基，C4-10芳烷氧基羰基-C1-4烷基，C4-10芳烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-12二烷基氨基，C1-6鏈烷?；被?，C4-10芳烷酰基氨基，C4-10芳烷基氨基，R4是芳基C1-10烷基或環(huán)烷基，C4-10芳烷基，C1-10烷氧基烷基，C1-10烷芳基，C1-10烷基硫代烷基，C1-10烷氧基硫代烷基，C1-10烷基氨基，C4-10芳烷基氨基，C1-10鏈烷?；被?，C4-10芳烷酰基氨基，C1-10鏈烷?；珻4-10芳烷?；臀慈〈蛉〈腃1-10羧基烷基，這里所說的取代基是芳基或C1-10芳烷基;R4的任何取代基還能被選自R6所限定的基團(tuán)進(jìn)一步取代;
R6是含有1、2、3或4個(gè)雜原子的4-8節(jié)飽和或不飽和雜環(huán)，這里所說的雜原子是N、O和S以及
，
，其中R8是羥基，C1-10烷基氧基，C1-10烷芳基氧基，C4-10芳烷基氧基，C4-10芳烷基羰基氧基，C1-10烷氧基烷基氧基，C1-10烷氧基烷基羰基氧基，C1-10烷氧基羰基烷基，C1-10烷基羰基氧基烷基氧基，通過一個(gè)酰胺鍵接合的L-或D-氨基酸，或通過酰胺鍵接合的一個(gè)L-或D-氨基酸，其中所說氨基酸的羧酸部分通過下列基團(tuán)而酯化C1-6烷基或C4-10芳烷基，
其中R9和R10選自H、C1-10烷基和C4-10芳烷基;
X和Y分別為NR6，O，S，SO，
SO2，R6R7-C＝C-，-C≡C-，含有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S雜原子的4-8節(jié)環(huán)，這里所說的環(huán)的任何原子可分別用下列基團(tuán)取代，R6，芳基，
;-NR6SO2-;-SO2NR6-;
Z是一個(gè)任選的取代基，若有的話，可分別選自X和Y所限定的基團(tuán);
m是0-10的整數(shù);
n是0-10的整數(shù);和P是0-3的整數(shù)。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物是如下列結(jié)構(gòu)式Ⅱ所限定的那些化合物
其中R1是一個(gè)5-6節(jié)雜環(huán)，其中所說雜原子是N、O或S，其中所說雜環(huán)可被下列基團(tuán)任意取代C1-5烷基;或NR6R7，其中R6和R7為別為氫，未取代或取代的C1-10烷基，其中所說取代基是C1-10烷氧基羰基，芳基，C0-5二烷基氨基-C1-10烷基，C4-10芳烷基，這里所說N能進(jìn)一步被取代以生成季銨離子，其中所說取代基是如前面限定的R6和R7;
R2和R3是氫和C1-4烷基，C4-10芳烷基;
R4是芳基，C1-10烷基或環(huán)烷基，C4-10芳烷基，
C1-10烷氧基烷基，C1-10烷芳基，未取代或取代的C1-10羧基烷基，其中所說取代基是芳基、C1-6烷基、或C4-10芳烷基，R11是氫或C1-10烷基;
X和Y分別是芳基，O，SO2，-CH＝CH-;
;SO2NR6-;或-NR6SO2含有選自N或O的0、1或2個(gè)雜原子的5-6節(jié)環(huán);Z是任選的取代基，若存在時(shí)，它是O，SO2，-NR6CO-，-CONR6-，C1-10直鏈或分枝烷基;
m是0-8的整數(shù);
n是0-2的整數(shù);和P是0-2的整數(shù)。
本發(fā)明更優(yōu)選的一組化合物是由下列結(jié)構(gòu)式Ⅲ所限定的那些化合物
其中R1是5-6節(jié)雜環(huán)，其中所說的雜原子是N和O，所說的雜環(huán)可被下列基團(tuán)選擇性取代C1-5烷基;
NR6R7，其中R6和R7分別是C1-10烷基，或C4-10芳烷基，而且其中所說的N能另外再被取代以生成季銨離子，這里所說的取代基如前面限定的R6和R7;
R4是芳基C1-10烷基或環(huán)烷基，或C4-10芳烷基;
X和Y分別為苯基，O，SO2，
或含有選自N或O的含0或1個(gè)雜原子的5-或6-節(jié)環(huán);Z是一個(gè)任選的取代基，若有的話，它是O、SO2、-NR6CO-、-CONR6-、或-CH2-;和m是0-6的一個(gè)整數(shù)。
“藥物可接受的鹽”意思是指本發(fā)明化合物的無毒性鹽，它通常用游離堿與一種合適的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)而制備。典型的鹽包括下列鹽類乙酸鹽苯磺酸鹽苯甲酸鹽碳酸氫鹽硫酸氫鹽酒石酸氫鹽硼酸鹽溴化物乙二胺四乙酸鈣右旋樟腦磺酸碳酸鹽氯化物棒酸鹽(Clavulanate)檸檬酸鹽二氫氯化物乙二胺四乙酸乙二磺酸鹽Estolate乙磺酸鹽延胡索酸鹽葡庚糖酸鹽葡糖酸鹽谷氨酸鹽乙醇酰阿散酸鹽己基間苯二酚酸鹽hydrabamine氫溴化物氫氯化物羥基萘酸鹽碘化物異硫代硫酸鹽乳酸鹽乳糖酸鹽月桂酸鹽蘋果酸鹽馬來酸鹽扁桃酸鹽甲磺酰酸鹽甲基溴化物甲基硝酸鹽甲基硫酸鹽粘多糖酸鹽(Mucate)乙-苯磺酸鹽(Napsylate)硝酸鹽油酸鹽草酸鹽Pamaote棕櫚酸鹽泛酸鹽磷酸鹽/二磷酸鹽聚半乳糖醛酸鹽水楊酸鹽硬脂酸鹽堿式乙酸鹽琥珀酸鹽單寧酸鹽酒石酸鹽8-氯茶堿鹽甲苯磺酸鹽三乙基碘戊酸酯“藥物有效量”意思是指研究者或臨診醫(yī)師使組織、系統(tǒng)或動(dòng)物誘發(fā)生物或藥物反應(yīng)所用的藥或藥劑的量。“抗凝血?jiǎng)币辉~將包括阿司匹靈、肝素及殺鼠靈。“血纖維蛋白溶解劑”將包括鏈激酶和組織血纖維蛋白溶酶原活化劑。
“芳基”一詞表示由5-和6-節(jié)芳族環(huán)組成的單或多環(huán)系統(tǒng)，該芳族環(huán)含有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子，它用R6取代或未取代。
“烷基”一詞意思是指直鏈或支鏈烷烴、烯烴或炔。
“烷氧基”一詞將包括烷基部分，該烷基的限定如上。
“芳烷基”和“烷芳基”一詞將包括一個(gè)烷基部分，該烷基的限定如上，還包括一個(gè)芳基部分，該芳基的限定如上。
“鹵素”一詞將包括氟、氯、碘和溴。
“氧代”意思是指＝O基。
“硫代”意思是指＝S基。
給病人服用本發(fā)明化合物，通過阻止血纖維蛋白原與血小板膜糖蛋白配合基Ⅱb/Ⅲa受體粘合從而可防止血栓形成。這些化合物可用于外周動(dòng)脈(動(dòng)脈移植、頸動(dòng)脈動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù))外科手術(shù)以及心血管的外科手術(shù)，該手術(shù)中，動(dòng)脈和器官的操作，和/或人造表面與血小板相互作用會(huì)導(dǎo)致血小板聚集和結(jié)核病。聚集的血小板可形成血栓和血栓栓塞。給外科病人服用這些化合物可防止血栓和血栓栓塞的形成。
體外循環(huán)通常被用于心血管外科手術(shù)以便給血液供氧。血小板粘附到體外回路的表面。粘附力取決于粘附于該回路表面的血小板膜和血纖維蛋白原上GPⅡb/Ⅲa之間的相互作用。(Gluszko et.al.，Amer.J.Physiol.，1987，252H，PP615-621)。從人造表面釋放的血小板具有的止血功能弱，服用本發(fā)明化合物可防止其粘附。
這些化合物的其它用途包括溶解血栓治療期間和以后防止血小板的血栓形成、血栓栓塞和再閉塞，以及在冠狀和其它動(dòng)脈血管成形術(shù)后和在冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后防止血小板的血栓形成、血栓栓塞和再閉塞。這些化合物也可用于防止心肌梗塞。
本發(fā)明化合物可以口服藥形式給藥，如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、粒劑、藥酒、酊劑、懸浮劑、糖漿和乳劑。而且它們也可以靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)形式給藥，所有這些使用方式是藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。有效且無毒量的所要化合物可用作抗聚集劑。
本發(fā)明化合物的使用劑量是根據(jù)多種因素選定的，這些因素包括類型、種族、年令、體重、性別以及病人的醫(yī)療條件;待治療的癥狀嚴(yán)重程度;給藥方式;病人的腎和肝功能;以及所用的具體化合物或其鹽。普通熟練的醫(yī)生或獸醫(yī)很容易確定和開出為防止、控制或抑制癥狀發(fā)展所需的有效藥量。
本發(fā)明口服藥劑顯示有效作用時(shí)的用量范圍約為每天每公斤體重0.01mg至100mg/kg/天，優(yōu)選范圍為1.0-100mg/kg/天，最優(yōu)選范圍為1.0-50mg/kg/天。靜脈內(nèi)使用時(shí)，在以恒定速率注入過程中，最優(yōu)選的劑量范圍約為1-10mg/kg/分。為方便起見，本發(fā)明化合物可以每天劑量一次給藥，或每天總劑量分二、三或四次給藥。而且，本發(fā)明優(yōu)選的化合物可以鼻內(nèi)注入形式，通常使用適合鼻內(nèi)注入的裝置給藥，或經(jīng)皮內(nèi)途徑，用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的皮內(nèi)注入形式給藥。以皮內(nèi)傳送系統(tǒng)的方式給藥時(shí)，當(dāng)然應(yīng)連續(xù)給藥，而不是間斷通過用藥部位。
按本發(fā)明方法，本文詳細(xì)敘述的化合物可作活性成分，通常與合適的藥用稀釋劑、賦形劑或載體(參見本文收集的作載體的物料)相混合而給藥，根據(jù)預(yù)定的給藥形式，即口服片劑、膠囊、酒劑、糖漿等，并按制藥慣例適當(dāng)選擇上述輔料。
例如，以片劑或膠囊的形式口服給藥時(shí)，活性藥物成分可與一種口服、無毒、藥物可接受的、惰性載體相混合，該載體如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇等等;以液體形式口服時(shí)，該口服藥物成分可與任何口服、無毒、藥物可接受的惰性載體相混合，該載體如乙醇、丙三醇、水等。而且，需要或必要時(shí)，在該混合物中還可加入合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜劑、天然和合成樹膠如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等等。用于這些藥劑中的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(但不限于這些)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原樹膠等等。
本發(fā)明化合物也能以脂質(zhì)體傳送系統(tǒng)的形式給藥，如小單層囊、大單層囊和多層囊。脂質(zhì)體由各種磷脂形成，該磷脂如膽固醇、硬脂酰胺、或磷脂酰膽堿。
本發(fā)明化合物也可通過用單克隆抗體作單個(gè)載體而傳送，從而使該化合物分子相結(jié)合。本發(fā)明化合物也能與作可命中目標(biāo)藥劑載體的可溶性聚合物相結(jié)合。這些聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基異丁烯?；０?苯酚、聚羥基乙基天冬酰胺-苯酚，或用棕櫚酰基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚賴氨酸。而且，本發(fā)明化合物能與一類生物降解聚合物(用于控制藥物釋放)相結(jié)合，如聚乳酸、聚葡酸、聚乳酸和聚葡酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚乙縮醛、聚二氫吡喃、聚腈基丙烯酸酯以及交聯(lián)或兩親嵌段水凝膠共聚物。
本發(fā)明化合物也能與合適的抗凝血?jiǎng)┗蜓ㄈ芙鈩┕餐o藥以在各種血管疾病的治療中產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。
按下列反應(yīng)流程和實(shí)例或其修改方案，用容易得到的原料、試劑和普通合成方法可方便地制備化學(xué)式Ⅰ的化合物。在這些反應(yīng)中，也可進(jìn)行各種變更，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，這里不再作更詳細(xì)描述。
這些實(shí)例中列舉的任何或所有化合物均是本發(fā)明最優(yōu)選的化合物。然而不能認(rèn)為本發(fā)明僅限于這幾種化合物，這些化合物或它們的部分的任何結(jié)合本身也是本發(fā)明的一種形式。下列實(shí)例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明化合物的制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，下列制備方法的條件和工藝的公知變更能用于制備這些化合物。除另有說明外，所有溫度為攝氏度。
各種試劑代號(hào)的含義如下BOCt-丁基氧基羰基Pd-C在活性碳催化劑中的鈀DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜CBZ碳芐氧基CH2Cl2二氯甲烷CHCl3氯仿EtOH乙醇MeOH甲醇EtOAc乙酸乙酯HOAc乙酸THF四氫呋喃下列化合物的來源如下所示
2-(4-N-t-丁基氧基羰基哌啶基)乙醇將4-哌啶-2-乙醇(從Aldrich買到)(130g，1.0摩爾溶于700ml二噁烷中，冷至0℃，用3N NaOH(336ml，1.0摩爾)和二-t-丁基碳酸鹽(221.8g，1.0摩爾)處理。移出冰浴，將該反應(yīng)物攪拌過夜。濃縮該反應(yīng)物，用水稀釋，并用醚萃取。將醚層合并，用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，過濾，蒸發(fā)，得到225.8g產(chǎn)品(98%)。
在1∶1EtOAc/己烷，茚三酮著色劑中Rf＝0.371H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.07(bs，2H)，3.7(bs，2H)，2.7(t，J＝12.5Hz，2H)，1.8-1.6(m，6H)，1.51(s，9H)，1.1(ddd，J＝4.3，12.5，12Hz，2H).
甲基4-(4-N-t-丁基氧基羰基哌啶基)-丁烯酸酯-2將乙二酰氯(55.8ml，0.64摩爾)溶于1升CH2Cl2中，在有N2的情況下冷至-78℃。逐滴加入DMSO(54.2ml，0.76摩爾)。停止放出氣體以后，加入溶于200ml CH2Cl2中的2-(4-N-t-丁基氧基羰基哌啶基)乙醇(102.5g，0.45摩爾)，加入時(shí)間超過20分鐘，再攪拌20分鐘以后，逐滴加入三乙基胺(213ml，1.53摩爾)，從冰浴中取出。1.5小時(shí)后薄層色譜表明原料已消失。加入碳甲氧基三苯正膦(179g，0.536摩爾)，將反應(yīng)物攪拌過夜。用300ml Et2O稀釋該溶液，用800ml H2O萃取一次，再用300ml 10%KHSO4溶液萃取二次，然后用300ml鹽水萃取一次。在MgSO4上干燥該有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。用色譜柱(SiO2，5%EtOAc/己烷)可得到78.4g(62%)純甲基4-(4-N-t-丁基氧基羰基哌啶基)丁烯酸酯-2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.9(ddd J＝15.6，7，6，7.6Hz，1H)，5.8(d，J＝15.6Hz，1H)，4.0(bs，2H)，3.7(s，3H)，2.6(t，J＝12.6Hz，2H)，2.1(t，J＝7.4Hz，2H)，1.7-1.4(m，3H)，1.4(s，9H)，1.1(m，2H).
4-(4-N-t-丁基氧基羰基哌啶基)丁基溴化物將甲基4-(4-N-t-丁基氧基羰基哌啶基)丁烯酸酯-2(36.2g，0.128摩爾)溶于500ml EtOAc中。加入在碳(10g)中的10%鈀(作EtOAc中的漿液)，將反應(yīng)物放在有H2的條件下(在一個(gè)球形瓶中)過夜。使反應(yīng)物通過Solka-Floc以進(jìn)行過濾，用EtOAc洗濾餅，蒸發(fā)乙酸乙酯，可得到34.7克90%甲基4-(4-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁酸酯。在30%EtOAc/己烷中薄層色譜Rf＝0.69。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.0(bs，2H)，3.6(s，3H)，2.60(t，J＝12.3Hz，2H)，2.20(t，J＝7.4，2H)，1.6(m，4H)，1.40(s，9H)，1.40(m，1H)，1.20(m，2H)，1.0(m，2H)。
將丁酸酯(45.3g，0.159摩爾)溶于CH3OH中，用1N NaOH(500ml，0.5摩爾)處理過夜。在真空中除去溶劑，加入水，用乙醚洗滌該溶液，然后用10%KHSO4溶液酸化。用乙醚洗滌含水層，合并乙醚層，用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，濃縮，從而可得到透明油狀的相應(yīng)酸(產(chǎn)率為97%，41.85g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.0(bs，2H)，2.6(m，2H)，2.25(m，2H)，1.6(bs，4H)，1.4(s，9H)，1.3-0.9(9H)。
在0℃下，用在THF中的甲硼烷(BH3/THF，235ml，235毫摩爾)處理這種酸(20.4g，0.077摩爾)1小時(shí)。逐滴加入NaOH(1N，250ml)，將該溶液攪拌過夜。濃縮得到的反應(yīng)混合物以除去THF，用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，在MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)，從而得到一種無色油狀的19.7g相應(yīng)的醇。
Rf＝0.7(在2∶1乙酸乙酯/己烷中)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.1(bs，2H)，3.6(t，2H)，2.65(t，2H)，2.1(bs，1H)，1.65(bs，2H)，1.55(m，2H)，1.4(s，9H)，1.35(m，3H)，1.25(m，2H)1.1(m，2H)。
將這種醇(19.7g，76.5毫摩爾)溶于THF中，用三苯基膦(23.1g，88毫摩爾)處理，冷至0℃。在一部分上述溶液中加入碳四溴化物(29.8g，89.9毫摩爾)，除去冰浴，將該反應(yīng)物攪拌過夜。加入另外一部分三苯基膦(11.71g)和碳四溴化物(14.9g)，以使反應(yīng)完全。過濾該混合物，用醚稀釋該液體，再一次過濾。除去溶劑后，將得到的液體吸附在SiO2上，用5%EtOAc/己烷進(jìn)行色層分離，可得到一種無色清油狀的4-(4-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基溴化物(20.7g，85%產(chǎn)率)。
Rf＝0.6(在1∶4乙酸乙酯/己烷中)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.1(bs，2H)，3.4(t，2H)，2.65(t，2H)，1.85(m，2H)，1.65(bd，2H)，1.4(s，9H)，1.35(m，2H)，1.3(m，3H)，1.1(m，2H).
2.BocNH(CH2)6Br在標(biāo)準(zhǔn)制法中，將市售H2N(CH2)5CH2OH作N-BOC衍生物保存，再用在THF中的Ph3P/CBr4將其轉(zhuǎn)化成溴化物。以這種方式，用各種鏈長(zhǎng)的起始氨基醇可提供類似的鹵化物。
3.
從Sigma買到。
4.
(從Aldrich買到)是用標(biāo)準(zhǔn)方法保存的N-BOC。
實(shí)例1
2-S-(芐基氧基羰基氨基)-3-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丙酸(1-2)將N-CBZ-L-酪氨酸(1-1)(17.58g，0.055毫摩爾)溶于DMF(75ml)中，冷至0-10℃，用氫化鈉(2.88g，0.12摩爾)處理。在0-10℃攪拌該懸浮液1小時(shí)，然后在15分鐘內(nèi)逐滴加入在25ml DMF中的N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基丁基溴化物(17.70g，0.055摩爾)。然后在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)。在真空中除去溶劑，將剩余物溶解在500ml EtOAc/100ml 10%KHSO4混合物中。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，除去溶劑，非而得到一種粘性油。用98∶2∶0.5CHCl3/CH3OH/HOAC洗脫硅膠柱的快速色譜進(jìn)行純化，得到純1-2(23.75g)，Rf＝0.35，一種淺黃色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-1.15(2H，m)，1.20-1.80(16H，m)，2.62(2H，t)，3.10(2H，m)，3.91(2H，t)，4.04(2H，m)，5.10(2H，m)，5.22(1H，d)，6.78(2，d)，7.04(2H，d)，7.35(5H，m).
實(shí)例2
甲基2-S-(芐基氧基羰基氨基)-3-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕-丙酸(1-3)在室溫下將1-2(10.05g，18.1毫摩爾)溶于CH3OH(150ml)中，加入碳酸銫(2.95g，9.06毫摩爾)，攪拌得到的混合物15分鐘，得到一種透明溶液。在減壓條件下去除CH3OH，然后將剩余物溶于DMF(150ml)中，用甲基碘化物(2.57g，18.1毫摩爾)逐滴處理。得到的溶液在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑，將剩余物溶于400ml乙醚中，用3×50ml(每份)H2O及用50ml鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)。除去溶劑，得到1-3(呈油狀)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.15(2H，m)，1.30-1.70(16H，m)，2.68(2H，dt)，3.05(2H，m)，3.72(3H，s)，3.91(2H，t)，4.08(2H，d)，4.61(1H，m)，5.10(2H，m)，5.18(1H，m)，6.79(2H，d)，6.98(2H，d)，7.35(5H，m).
實(shí)例3
甲基2-S-氨基-3-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)-丁基氧基苯基〕丙酸酯(1-4)將10%Pd/C(0.5g)加到溶于無水乙醇中的1-3(5.0g，8.79毫摩爾)中，將得到的懸浮液在球形瓶加壓條件下氫化12小時(shí)。然后過濾去除催化劑，在真空中去除溶劑，可得到油狀1-4(3.6g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-1.20(2H，m)，1.22-1.55(12H，m)，1.60-1.75(4H，m)，2.00(2H，bs)，2.68(2H，t)，2.87(1H，dd)，3.05(1H，dd)，3.72(3H，s)，3.93(2H，t)，4.09(2H，m)，6.82(2H，d)，7.10(2H，d).
實(shí)例4
甲基2-S-(n-丁基磺?；被?-3-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丙酸酯(1-8)將1-4(0.59g，1.36毫摩爾)溶于乙酸乙酯(10ml)中，在室溫下邊攪拌邊加入NaHCO3(0.7g，8.68毫摩爾)，接著再加入丁烷磺?；然?0.36ml，2.76毫摩爾)，將得到的混合物回流26小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物過濾并濃縮，用4∶1己烷/EtOAc洗脫硅膠的快速色譜以純化該剩余物，得到純1-8(0.305g)，在1∶1己烷/EtOAc，茚三酮著色劑中Rf＝0.7。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(3H，t)，1.05(2H，ddd)，1.45(9H，s)，1.1-1.6(1H，m)，1.7(4H，m)，2.6(2H，t)，2.6-2.8(2H，m)，2.78(1H，dd)，3.05(1H，dd)，3.7(3H，s)，3.93(2H，t)，4.05(2H，bd)，4.15(1H，dd)，6.85(2H，d)，7.15(2H，d).
實(shí)例5
2-S-(n-丁基磺酰基氨基)-3〔4-(哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丙酸氫氯化物(1-9)將1-8(0.325g，0.59毫摩爾)溶于1∶1∶1 CH3OH/H2O/THF中，加入LiOH·H2O(0.157g，3.76毫摩爾)。在室溫下攪拌得到的溶液3小時(shí)，然后濃縮，用10%KHSO4稀釋，用EtOAc萃取。這樣可得到2-S-(n-丁基磺酰基氨基)-3〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕-丙酸。將這種酸(0.315g，0.59毫摩爾)溶于EtOAc(20ml)中，在-20℃用HCl氣體處理15分鐘。然后將反應(yīng)混合物蓋緊，在-5℃下攪拌1小時(shí)，此時(shí)所有的原料耗盡。使氬氣鼓泡通過該反應(yīng)混合物15分鐘，除去溶劑可得到剩余物，用醚研磨該剩余物，得到一種淺黃色固體狀的純1-9(0.29g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.85(3H，t)，1.2(2H，dd)，1.2-1.7(9H，m)，1.7(2H，m)，1.95(2H，bs)，2.65(2H，t)，2.8(1H，dd)，2.95(2H，bt)，3.10(1H，dd)，3.83(2H，bs)，3.95(2H，t)，4.1(1H，dd)，6.85(2H，d)，7.2(2H，d).
對(duì)C22H36N2O5lS·HCl·0.8H2O進(jìn)行分析計(jì)算結(jié)果為C＝53.76，H＝7.92，N＝5.70組成C＝53.76，H＝7.66，N＝5.44。
實(shí)例6
甲基2-S-(芐基磺?；被?-3-〔4-(N-t-丁基-氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丙酸酯(1-10)按上述1-8的方法，用芐基磺?；然?0.263g，1.38毫摩爾)處理1-4(0.59g，1.36毫摩爾)。通過以3∶1己烷/EtOAc洗脫硅膠柱的快速色譜純化粗制反應(yīng)產(chǎn)物，從而得到一種油狀的純1-10(0.35g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.85-1.10(2H，m)，1.10-1.23(2H，m)，1.35-1.52(11H，m)，1.61-1.80(4H，m)，2.65-3.00(4H，m)，3.65(3H，s)，3.90-4.14(5H，m)，6.85(2H，d)，7.08(2H，d)，7.22(2H，m)，7.30(3H，m).
實(shí)例7
2-S-(芐基磺?；被?-3-〔4-(哌啶-4-基)丁基-氧基苯基〕丙酸氫氯化物(1-11)按上述1-8的方法，用LiOH(0.15g，3.7毫摩爾)處理1-10(0.354g，0.60毫摩爾)可得到粘性油狀的2-S-(芐基磺?；被?-3-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丙酸(0.35g)。
1H NMR(300MHz CD3OD)δ0.84-1.06(3H，m)，1.23(4H，m)，1.34-1.50(11H，m)，1.60-1.78(5H，m)，2.65(2H，bt)，2.82(1H，m)，3.02(1H，m)，3.91(2H，m)，3.96-4.12(5H，m)，6.83(2H，d)，7.15(2H，d)，7.22(2H，m)，7.29(3H，m).
將這種酸(0.35g，0.60毫摩爾)溶于20ml EtOAc中，按1-9所述方法，用HCl氣體處理，得到白色固體狀的純1-11(0.30g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.32(4H，m)，1.40-1.65(3H，m)，1.72(2H，m)，1.92(2H，d)，2.77-3.08(4H，m)，3.33(3H，m)，3.95-4.14(5H，m)，6.86(2H，d)，7.17(2H，d)，7.28(2H，m)，7.31(3H，m).
甲基2-S-(2-苯乙烯基磺?；被?-3-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丙酸酯(1-12)將1-4(0.647g，15毫摩爾)溶于乙酸乙酯(20ml)中，加入NaHCO3(0.454g，5.4毫摩爾)，接著加入β-苯乙烯磺?；然?0.365g，18.0毫摩爾)，將得到的反應(yīng)混合物邊攪拌邊回流加熱16小時(shí)。過濾冷卻的反應(yīng)混合物，除去溶劑，剩余物通過用己烷(3)/乙酸乙酯(1)洗脫的硅膠柱的快速色譜純化以得到純的1-12。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(2H，m)，1.30-1.55(14H，m)，1.65-1.80(4H，m)，2.68(2H，t)，3.01(2H，dt)，3.62(3H，s)，3.88(2H，t)，4.09(2H，m)，4.22(1H，m)，4.98(1H，d)，6.45(1H，d)，6.80(2H，d)，7.06(2H，d)，7.40(4H，s)。
2-S-(2-苯乙烯基磺?；被?-3-4-〔4-哌啶基丁基氧基苯基)丙酸氫氯化物(1-13)將1-12(0.58g，0.97毫摩爾)溶于THF(1)-H2O(1)-MeOH(1)(15ml)中，加入氫氧化鋰(0.12g，5.0毫摩爾)，得到的透明溶液在室溫下攪拌過夜。
用75ml H2O稀釋反應(yīng)混合物，用10%KHSO4溶液酸化至pH為2-3，然后用3×50ml EtOAc萃取。干燥有機(jī)萃取物，除去溶劑，剩余物用CH3Cl(97)-MeOH(3)-HOAc(1)洗脫的硅膠柱的快速色譜進(jìn)行純化，從而得到所要的酸(Rf＝0.2)。
將該酸溶于EtOAc中，按1-9所述方法，用HCl氣體處理，可得到1-13。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.15-1.70(10H，m)，1.70-1.82(2H，t)，1.97(2H，t)，2.78-3.12(5H，m)，3.35(3H，m)，3.87(2H，t)，4.03(1H，m)，6.50(1H，d)，6.69(2H，m)，7.18(3H，m)，7.41(5H，bs)。
2-S-(2-苯乙基磺?；被?-3-〔4-(N-t-丁基氧基-羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丙酸(1-14)將1-12a(0.21g)溶于20ml無水乙醇中，加入0.1g10%Pd/c，將已攪拌的懸浮液在加壓的球形瓶中進(jìn)行氫化。4小時(shí)后停止反應(yīng)，除去溶劑，得到所要產(chǎn)品1-14(0.194g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(2H，m)，1.30-1.40(3H，m)，1.47(14H，m)，1.72(5H，m)，2.67-2.93(8H，m)，3.13(1H，m)，3.31(2H，m)，3.82(2H，m)，4.00-4.20(4H，m)，6.82(2H，d)，7.07(2H，d)，7.21(5H，m).
2-S-(2-苯乙基磺?；被?-3-4-〔4-哌啶基-丁基氧基苯基〕丙酸氫氯化物(1-15)
將1-14(0.194g)溶于EtOAc中，按1-9所述方法用HCl氣體處理，以得到純的1-15(0.145g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.25-1.68(8H，m)，1.73(2H，m)，1.93(2H，m)，2.78(3H，m)，2.91(4H，m)，3.13(1H，m)，3.33(4H，m)，3.86(2H，m)，4.18(1H，m)，6.80(2H，d)，7.09(2H，d)，7.22(5H，m).
甲基2-S-(苯基磺?；被?-3-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丙酸酯(1-16)按1-8所述方法，用苯基磺?；然锾幚?-4(0.647g，1.5毫摩爾)。通過用CHCl3(98)-MeOH(2)洗脫硅膠的快速色譜純化粗產(chǎn)品，可得到純1-16(0.67g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(2H，m)，1.25-1.40(3H，m)，1.42(9H，bs)，1.60-1.85(6H，m)，2.66(2H，m)，2.96(2H，d)，3.55(3H，s)，3.89(2H，t)，4.09(4H，m)，5.12(1H，d)，6.72(2H，d)，6.95(2H，d)，7.40-7.65(3H，m)，7.75(2H，m).
2-S-(苯基磺?；被?-3-(4-哌啶4-基丁基氧基苯基)丙酸氫氯化物(1-17)按上述1-8方法，用氫氧化鋰處理1-16(0.525g)，得到的粗產(chǎn)品用CHCl3(97)-MeOH(3)-HOAC(1)洗脫硅膠的快速色譜進(jìn)行純化，得到純的酸(Rf＝0.2)。
按1-9所述方法，用EtOAc中的HCl氣體處理該酸可得到純1-17。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.28-1.47(6H，m)，1.50-1.70(3H，m)，1.75(2H，m)，1.97(2H，d)，2.77(1H，m)，2.95(3H，m)，3.35(4H，m)，3.93(3H，m)，6.72(2H，d)，7.02(2H，d)，7.41(2H，m)，7.52(1H，m)，7.67(2H，m).
甲基2-S-(2-噻吩基磺?；被?-3-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丙酸酯(1-18)按1-8所述方法，用2-噻吩基磺?；然?0.155g，0.85毫摩爾)處理1-4(0.304g，0.7毫摩爾)以得到粗產(chǎn)品，用CHCl3(98)-CH3OH(2)洗脫硅膠的快速色譜純化該粗產(chǎn)品可得到一種粘性油狀的純1-18，Rf為0.3〔硅膠，CHCl3(98)-CH3OH(2)〕。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(2H，m)，1.31(4H，m)，1.36-1.80(16H，m)，2.68(2H，bt)，3.03(2H，d)，3.57(3H，s)，3.91(2H，t)，4.08(2H，m)，4.29(1H，m)，5.16(1H，d)，6.78(2H，d)，7.00(4H，m)，7.55(2H，dd).
2-S-(2-噻吩基磺酰基氨基)-3-〔4-(哌啶-4-基)-丁基氧基苯基〕丙酸氫氯化物(1-19)按1-8所述方法，用LiOH(0.045g，1.89毫摩爾)處理1-18(0.22g，0.38毫摩爾)得到所要的酸，用CHCl3(97)-CH3OH(3)-HOAC(1)洗脫硅膠的快速色譜純化該酸。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.05(2H，d t)，1.20-1.40(5H，m)，1.40-1.60(12H，m)1.65-1.80(5H，m)，2.65-2.82(4H，m)，2.98(1H，dd)，3.30(1H，m)，3.92(2H，t)，4.00-4.13(5H，m)，6.75(2H，d)，7.02(3H，m)，7.39(1H，d)，7.67(1H，d).
按1-9所述方法，用HCl氣體處理該酸以得到1-19，研制后為白色固體。
對(duì)C22H30N2O5S2·HCl·0.5H2O進(jìn)行分析計(jì)算C，51.60;H，6.30;N，5.47。
含有C，51.57;H，6.20;N，5.51。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.29-1.45(4H，m)，1.47-1.70(3H，m)，1.71-1.83(2H，m)，1.91-2.00(2H，bd)，2.79(1H，m)，2.90-3.04(3H，m)，3.95(2H，t)，4.04(1H，m)，6.76(2H，d)，7.05(3H，m)，7.40(1H，m)，7.79(1H，m).
2-S-(丹酰氨基)-3-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丙酸酯(1-20)按1-8所述方法，用丹酰氯化物(0.208g，0.77毫摩爾)處理1-4(0.304g，0.7毫摩爾)得到粗產(chǎn)品，用己烷(75)-EtOAc(25)洗脫硅膠的快速色譜純化該粗產(chǎn)品，可得到純的1-20。Rf為0.25(用己烷(75)-EtOAc(25)洗脫硅膠)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(2H，m)，1.21-1.38(6H，m)，1.40-1.53(11H，m)，1.60-1.80(6H，m)，2.68(2H，bt)，2.89(6H，s)，3.33(2H，s)，3.89(2H，t)，4.05-4.19(4H，m)，5.24(1H，m)，6.62(2H，d)，6.82(2H，d)，7.18(1H，d)，7.50(2H，m)，8.19(2H，t)，8.51(1H，d).
2-S-(丹酰氨基)-3-〔4-(哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丙酸氫氯化物(1-21)按1-8所述方法，用LiOH處理1-20(0.275g，0.412毫摩爾)，得到所要的酸(作為一種高熒光粘性殘?jiān)?。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.09(2H，m)，1.22-1.40(3H，m)，1.40-1.57(12H，m)，1.65-1.80(3H，m)，2.60-2.80(3H，m)，2.90(6H，s)，3.31(3H，m)，3.80(2H，t)，3.90(1H，m)，4.01-4.15(4H，m)，6.47(2H，d)，7.21(1H，d)，7.42(2H，m)，7.98(1H，d)，8.20(1H，d)，8.46(1H，d).
按1-9所述方法，用HCl氣體處理在EtOAc中的這種酸，得到1-21，經(jīng)乙酸乙酯研磨后為一種白色固體。
對(duì)C30H39N3O5S·1.8HCl·H2O分析表明C，56.53;H，6.77;N，6.59Cl，10.01。
含有C，56.48;H，6.66;N，6.36;Cl，10.21。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.30-1.51(7H，m)，1.52-1.80(4H，m)，1.95(2H，bt)，2.65(1H，m)，2.95(3H，m)，3.30-3.40(4H，m)，3.45(6H，s)，3.84-3.97(3H，m)，6.45(2H，d)，6.77(2H，d)，7.71(2H，m)，8.00(1H，d)，8.16(2H，d)，8.55(1H，d)，8.70(1H，d).
流程2
2-S-(芐基氧基羰基氨基)-3-〔4-(6-N-t-丁基-氧基羰基氨基己基氧基)苯基〕丙酸(2-1)將N-CBZ-L-酪氨酸(15.0g，0.045摩爾)溶于75ml DMF中，在0-10℃，將其加到在25ml DMF中的氫化鈉(2.16g，0.09摩爾)懸浮液中。得到的懸浮液在0-10℃攪拌1.0小時(shí)，然后在0-5℃逐滴加入在25mlDMF中的6-(t-丁基氧基羰基氨基)己基溴化物(12.6g，0.045摩爾)，將得到的澄清、黑色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。
除去溶劑后，將剩余物溶于EtOAc中，用10%KHSO4溶液使其變成酸性。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，除去溶劑以得到一種油。用98∶2∶1CHCl3/CH3OH/HOAc洗脫的硅膠柱色譜純化該油可得到透明油狀的純2-1。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.45(15H，m)，1.75(2H，m)，2.80-3.15(6H，m)，3.91(2H，t)，4.38(1H，m)，4.95(6H，m)，6.85(2H，d)，7.06(2H，d)實(shí)例9
甲基2-S-(芐基氧基羰基氨基)-3-〔4-(6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基)苯基〕丙酸酯(2-2)
將化合物2-1(10.0g，19.43毫摩爾)溶于75ml DMF中，用碳酸銫(3.16g，9.72毫摩爾)處理，在室溫下攪拌1.9小時(shí)。然后逐滴加入甲基碘化物(2.76g，19.43毫摩爾)，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在高真空(30℃)下除去溶劑，使剩余物溶于300ml EtOAc中，用40ml(每份)飽和NaHCO3溶液洗二次，用鹽水洗一次，再進(jìn)行干燥(Na2SO4)。除去溶劑得到2-2(8.5g，83%)透明油狀2-2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25-1.53(16H，m)，1.76(2H，m)，2.96-3.17(4H，m)，3.71(3H，s)，3.90(2H，t)，4.61(1H，m)，5.10(2H，m)，5.19(1H，m)，6.88(2H，d)，6.98(2H，d)，7.32(5H，m).
實(shí)例10
甲基2-S-氨基-3-〔4-(6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基)苯基〕丙酸酯(2-3)將化合物2-2(8.0g，15.1毫摩爾)溶于150ml無水乙醇中，加入1.0g10%Pd/c。在帕爾(Parr)裝置(50磅/英寸2)中使該懸浮液氫化3.5小時(shí)。然后濾去催化劑，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑，得到透明油狀的純2-3(5.56克)。Rf＝0.4(在用95∶5CHCl3/CH3OH洗脫的SO2柱中)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30-1.55(16H，m)，1.70(2H，m)，2.80(1H，m)，3.00-3.17(3H，m)，3.71(3H，s)，3.93(2H，t)，6.82(2H，d)，7.09(2H，d).
實(shí)例11
2-S-(甲基磺?；被?-3-〔4-(6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基)苯基〕丙酸酯(2-4)按1-8所述方法，用甲烷磺?；然?0.116g，1.01毫摩爾)和NaHCO3(0.25g，3.0毫摩爾)處理2-3(0.40g，1.01毫摩爾)。用30%EtOAc/己烷洗脫的硅膠快速色譜純化粗反應(yīng)產(chǎn)物，得到呈透明油狀的純2-4(0.10g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36-1.56(15H，m)，1.77(2H，m)，2.70(3H，s)，3.78(3H，s)，3.92(2H，t)，4.36(1H，m)，4.90(1H，d).6.82(2H，d)，7.09(2H，d).
實(shí)例12
2-S-(甲基磺?；被?-3-〔4-(6-氨基己基氧基)苯基〕丙酸氫氯化物(2-5)按1-8所述方法，用LiOH(0.026g，1.06毫摩爾)處理2-4(0.1g，0.212毫摩爾)，得到粘性油狀的2-S-(甲基磺?；被?-3-〔4-(6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基)苯基〕丙酸(0.125g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.30-1.55(16H，m)，1.75(2H，m)，2.63(3H，s)，2.85(1H，dd)，3.0-3.13(3H，m)，3.93(2H，t)，4.17(1H，m)，6.83(2H，d)，7.20(2H，d).
將該酸溶于EtOAc(20ml)中，按1-9所述方法，用HCl氣體處理。除去溶劑后得到的剩余物用30ml Et2O研磨，得到呈白色固體狀的純2-5(0.09g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)，δ1.40-1.60(4H，m)，1.60(2H，m)，1.69(2H，m)，2.68(3H，s)，2.82(1H，dd)，2.92(2H，t)，3.10(1H，dd)，3.30(2H，m)，3.97(2H，t)，4.18(1H，m)，6.83(2H，d)，7.19(2H，d).
對(duì)C16H26N2O5S·HCl·0.25H2O進(jìn)行分析計(jì)算得到C＝48.11，H＝6.94，N＝7.01含有C＝48.16，H＝6.82，N＝6.98。
實(shí)例13
甲基2-S-(丁基磺?；被?-3-〔4-(6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基)苯基〕丙酸酯(2-6)按1-8所述方法，用丁基磺?；然?0.47g，3.03毫摩爾)和NaHCO3(0.50g，6.0毫摩爾)處理2-3(0.40g，1.01毫摩爾)。用30%EtOAc/己烷洗脫的硅膠快速色譜純化粗反應(yīng)產(chǎn)物，得到呈透明油狀的純2-6(0.22g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.35-1.54(18H，m)，1.61(2H，m)，1.77(2H，m)，2.74(2H，t)，2.95(1H，dd)，3.05-3.18(3H，M)，3.90(2H，t)，4.32(1H，m)，4.72(1H，m)，6.82(2H，d)，7.07(2H，d).
實(shí)例14
2-S-(丁基磺?；被?-3-〔4-(6-氨基己基氧基)-苯基〕丙酸氫氯化物(2-7)將2-6(0.2g，0.39毫摩爾)溶于THF(1)/H2O(1)/CH3OH(1)溶液中，按1-8所述方法，用LiOH(0.05g，2.12毫摩爾進(jìn)行處理，得到呈粘性油狀的2-S-(丁基磺?；被?-3-〔4-(6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基)苯基〕丙酸(0.235g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.83(3H，t)，1.35-1.56(16H，m)1.76(2H，m)，2.61(2H，t)，2.79(1H，ddd)，3.00-3.14(3H，m)，3.92(2H，t)，4.11(1H，m)，6.82(2H，d)，7.18(2H，d).
將該酸(0.235g，0.7毫摩爾)溶于EtOAc(30ml)中，按1-9所述方法，用HCl氣體處理。用乙醚(40ml)/EtOAc(10ml)的溶液研制剩余物，得到呈白色固體狀的2-7(0.17g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.85(3H，t)，1.24(2H，m)，1.35-1.60(6H，m)，1.70(2H，m)，1.80(2H，m)，2.66(2H，t)，2.78(1H，dd)，2.92(2H，t)，3.10(1H，dd)，3.30(1H，m)，6.85(2H，d)，7.20(2H，d).
對(duì)C19H32N2O5S·HCl進(jìn)行分析計(jì)算表明C＝52.22，H＝7.61，N＝6.41測(cè)得含量C＝51.80，H＝7.61，N＝6.33。
實(shí)例14A2-S-(丁基磺?；被?-3-〔4-(6-乙脒基己基氧基)苯基〕丙酸(2-7a)
用亞氨逐乙酸乙酯(ethyl acetimidate)(0.2g，2.29毫摩爾)處理在THF(30ml)中的2-7(1.0g，2.29毫摩爾)的溶液，得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后除去溶劑，從乙酸乙酯中重結(jié)晶該殘余物，得到純的2-7a。
實(shí)例14B
2-S-(丁基磺酰基氨基)-3-〔4-(6-芐脒基己基氧基)苯基〕丙酸(2-7b)用乙基苯甲亞胺酯(0.34g，2.29毫摩爾)處理在THF(30ml)中的2-7(1.0g，2.29毫摩爾)溶液，得到的溶液在室溫下攪拌20小時(shí)。除去溶劑，將剩余物溶于EtOAc中，過濾，重結(jié)晶，得到純的2-7b。
實(shí)例14C
2-S-(丁基磺酰基氨基)-3-〔4-(6-胍基己基氧基苯基〕丙酸(2-7c)將2-7(1.0g，2.29毫摩爾)和N-亞硝基甲基硫代胍(0.32g，2.29毫摩爾)的混合物在無水EtOH(15ml)中，在40℃下加熱5分鐘，然后在室溫下使其靜置1天。在真空中除去溶劑，用CHCl3(95)-CH3OH(5)-HOAc(2)洗脫的硅膠快速色譜純化該殘余物以得到所要的硝基胍基中間物。
將該中間物溶于10%HCl-CH3OH(20ml)中，在帕爾(Parr)裝置(50磅/英寸2)中，在有10%Pd-C(100mg)情況下，在室溫下振蕩8小時(shí)。然后通過過濾除去催化劑，在真空中除去溶劑，將殘余物溶于10%HCl水溶液中，回流加熱2小時(shí)。在真空下除去溶劑，用水洗脫的Dowex 1-X2柱色譜純化殘余物可得到純的2-7c。
實(shí)例15
甲基2-S-(芐基磺?；被?-3-〔4-(6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基)苯基〕丙酸酯(2-8)按1-8所述方法，用芐基磺?；然?0.14g，0.735毫摩爾)和NaHCO3(0.185g，2.2毫摩爾)處理2-3(0.29g，0.735毫摩爾)。用1∶1己烷/EtOAc洗脫的硅膠快速色譜絕化粗反應(yīng)物，得到呈透明油狀的純2-8(0.27g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47-1.69(15H，m)，1.90(2H，m)，2.18(2H，s)，3.08(2H，d)，3.25(2H，m)，3.85(3H，s)，4.05(2H，t)，4.19-4.20(4H，m)，4.80(1H，d)，6.83(2H，d)，7.12(2H，d)，7.47(5H，m).
實(shí)例16
2-S-(芐基磺?；被?-3-〔4-(6-氨基己基氧基)苯基〕丙酸氫氯化物(2-9)按1-8所述方法，用LiOH(0.105g，4.37毫摩爾)處理2-8(0.48g，0.875毫摩爾)，得到泡沫狀2-S-(芐基磺?；被?-3-〔4-(6-N-t-丁基氧基羰基氨基己基氧基)苯基〕丙酸(0.4g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.30-1.52(15H，m)，1.72(2H，m)，2.81(1H，dd)，3.00(3H，m)，3.93(2H，m)，4.06(2H，m)，6.81(2H，d)，7.13(2H，d)，7.20-7.32(5H，m).
將該酸(0.4g，0.75毫摩爾)溶于EtOAc(30ml)中，按1-9所述方法，用HCl氣體處理。用乙醚研磨該粗反應(yīng)產(chǎn)物，得到白色固體狀的純2-9(0.35g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.38-1.57(4H，m)，1.65(2H，m)，1.73(2H，m)，2.71(1H，dd)，2.89(2H，t)，3.02(1H，dd)，3.30(3H，m)，3.94-4.15(5H，m)，6.83(2H，d)，7.15(2H，d)，7.29(5H，m).
實(shí)例16A
2-S-(芐基磺?；被?-3-〔4-(6-(乙脒基己基氧基-苯基)〕丙酸(2-9a)按實(shí)例14A所述方法，用亞氨逐乙酸乙酯(0.18g，2.1毫摩爾)處理THF(30ml)中的2-9(1.0g，2.1毫摩爾)的溶液，從乙酸乙酯中重結(jié)晶以后可得到純的2-9a。
實(shí)例16B
2-S-(芐基磺酰基氨基)-3-〔4-(6-(胍基己基氧基)苯基〕丙酸(2-9b)
按實(shí)例14C所述方法處理2-9(1.0g，2.1毫摩爾)和N-亞硝基甲基硫代胍(0.29g，2.1毫摩爾)的混合物，得到純的2-9b。
流程3
甲基2-S-氨基-3-〔4-(4-羥基苯基)氧基苯基〕丙酸酯(3-2)
將CH3OH(100ml)冷至0℃，在0℃邊攪拌邊用SOCl2(47毫摩爾)處理15分鐘，然后使溫度升至室溫，加入3-1(1.5g，5.49毫摩爾)，攪拌16小時(shí)。
過濾反應(yīng)混合物，除去溶劑，得到一種油，用乙醚洗后得到3-2(1.57g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.10-3.30(2H，m)，3.81(3H，s)，6.76-6.90(6H，m)，7.20(2H，d).
甲基2-S-(N-芐基氧基羰基氨基)-3-〔4-(4-羥基苯基)氧基苯基〕丙酸酯(3-3)將3-2(0.2g，0.62毫摩爾)的水(1)-二噁烷(1)溶液(10ml)冷至0℃，用Na2CO3(0.131g，1.23毫摩爾)和芐基氯甲酸酯(0.619毫摩爾)處理。在劇烈攪拌1.5小時(shí)以后，在低壓下去除二噁烷，用H2O稀釋殘余物，用EtOAc萃取。用鹽水洗有機(jī)萃取物，干燥(Na2SO4)，除去溶劑，得到呈油狀的3-3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06(2H，m)，3.75(3H，s)，4.64(1H，m)，5.10(2H，m)，5.36(1H，m)，6.83(6H，m)，7.00(2H，d)，7.37(5H，bs).
甲基-2-S-(N-芐基氧基羰基氨基)-3-〔4-(4-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)氧基苯基氧基〕苯基丙酸酯(3-4)用N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基(0.24g，1.18毫摩爾和Ph3P(0.310g，1.18毫摩爾)處理3-3(0.5g，1.18毫摩爾)的苯(40ml)溶液，在室溫下用恒定的N2吹掃攪拌。加入二乙基偶氮二羧酸酯(1.18毫摩爾)，得到的溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。
然后去除溶劑，殘余物用己烷(70)-EtOAc(30)洗脫的硅膠快速色譜純化，得到純的3-4。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.80(2H，m)，1.95(2H，m)，3.08(2H，m)，3.36(2H，m)，3.76(3H，s)，4.40(1H，m)，4.63(1H，m)，5.10(1H，m)，5.25(1H，m)，6.80-7.04(8H，m)，7.36(5H，bs).
甲基2-S-(丁基磺?；被?-3-〔4-(4-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)氧基苯基氧基〕苯基丙酸酯(3-5)用10%Pd/c(125mg)處理在EtOH(40ml)中的3-4(0.5g，0.082毫摩爾)的溶液，在帕爾(Parr)瓶中在50磅/英寸2壓力下使該懸浮液氫化1.5小時(shí)，過濾除去催化劑，除去溶劑，得到透明油狀的所要氨基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.50-1.80(8H，m)，1.91(2H，m)，2.82(1H，m)，3.04(1H，m)，3.34(2H，m)，3.76(3H，s)，4.20(1H，m)，7.90(8H，m)，8.11(2H，d).
將該氨基酯(0.36g，0.77毫摩爾)溶于EtOAc(10ml)中，用NaHCO3(0.386g，4.6毫摩爾)和n-丁基磺?；然?1.53毫摩爾)進(jìn)行處理，回流加熱48小時(shí)。除去溶劑，殘余物用己烷(65)-EtOAc(35)洗脫的硅膠快速色譜純化，得到油狀純的3-5。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88-1.02(4H，m)，1.25-1.45(3H，m)，1.50(9H，s)，1.51-1.80(2H，m)，1.93(2H，m)，2.80(2H，m)，2.95-3.20(2H，m)，3.21-3.40(2H，m)，3.72(2H，m)，3.74(3H，s)，4.38(2H，m)，4.80(1H，d)，6.90(6H，m)，7.10-7.27(2H，m).
2-S-(丁基磺?；被?-3-〔4-(哌啶-4-基)氧基苯基氧基〕苯基丙酸氫氯化物(3-6)在室溫下，用LiOH(0.075g，1.78毫摩爾)處理在THF(1)-H2O(1)-CH3OH(1)中的3-5(0.2g，0.34毫摩爾)的溶液8小時(shí)。除去溶劑，殘余物用10%KHSO4溶液酸化，用EtOAc萃取數(shù)次。合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，除去溶劑，得到所要的酸。Rf＝0.3〔硅膠，97(CHCl3)-3(CH3OH)-1(HOAc)〕。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(3H，t)，1.20-1.30(3H，m)，1.46(9H，s)，1.50-2.0(6H，m)，2.75(2H，m)，2.97(1H，m)，3.18(1H，m)，3.33(2H，m)，3.76(2H，m)，4.35(2H，m)，5.07(1H，m)，6.89(6H，m)，7.13(2H，m).
將該酸(0.15g，0.26毫摩爾)溶于EtOAc中，按1-9所述方法，用HCl氣體處理，得到白色固體狀純的3-6。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.89(3H，t)，1.32(2H，m)，1.53(2H，m)，1.97-2.21(4H，m)，2.75(2H，m)，2.63(1H，m)，3.20(3H，m)，3.40(2H，m)，4.14(1H，m)，6.82-7.05(6H，m)，7.23(2H，m).
流程4
4〔4-(N-芐基氧基羰基哌啶-4-基)-2-甲基〕戊-2-醇(4-2)
將在THF(200ml)中的甲基4-(N-芐基氧基羰基哌啶-4-基)丁醇酸酯(4-1)(10.07g，0.032摩爾)冷至0℃，用CH3MgI(0.095摩爾)處理3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰中，用10%KHSO4酸化，用EtOAc萃取3次。合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，除去溶劑。殘余物用己烷(7)-EtOAc(3)洗脫的硅膠快速色譜純化以得到純的4-2。Rf＝0.3(硅膠，己烷(7)-EtOAc(3))。
甲基2-S-(丁基磺?；被?-3-〔4-(N-芐基氧基羰基哌啶-4-基)-2，2-二甲基〕丁基氧基苯基丙酸酯(4-3)。
將N-n-丁基磺酰基-L-酪氨酸甲基酯(7.21g，0.023摩爾)溶于4-2(1.0g)、CH2Cl2(30ml)和苯(250ml)的混合物中。加入三苯基膦(5.97g，0.023摩爾)，用N2清洗后，在室溫下加入二乙基偶氮二羧酸酯(3.6ml，0.023摩爾)，使反應(yīng)混合物變?yōu)榻奂t色。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物7天。除去溶劑，用己烷(60)-EtOAc(40)洗脫的硅膠快速色譜純化殘余物以得到純的4-3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(6H，t)，1.10-1.40(12H，m)，1.43-1.78(8H，m)，2.70-2.82(4H，m)，2.95-3.10(3H，m)，3.75(3H，s)，4.18(2H，m)，4.32(1H，m)，5.13(2H，s)，6.88(2H，d)，7.06(2H，d)，7.38(5H，m).
2-S-(丁基磺?；被?-3-〔4-(N-芐基氧基羰基哌啶-4-基)-2，2-二甲基〕丁基氧基苯基丙酸(4-4)。
將4-3(0.64g，0.001摩爾)溶于THF/H2O/CH3OH混合物中，在室溫下用LiOH(0.26g，0.0062摩爾)處理8小時(shí)。除去溶劑，進(jìn)行酸化(KHSO4溶液)，用EtOAc萃取，得到粗的4-4，用CHCl3(97)-CH3OH(3)-HOAc(1)洗脫的硅膠快速色譜純化粗4-4，得到純的4-4。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(6H，s)，1.05-1.50(13H，m)，1.55-1.80(5H，m)，2.77(4H，m)，3.04(2H，m)，4.10(2H，bd)，4.17(1H，m)，4.85(1H，d)，5.14(2H，s)，6.88(2H，d)，7.13(2H，d)，7.39(5H，m).
2-S-(丁基磺?；被?-3-〔4-(哌啶-4-基)-2，2-二甲基〕丁基氧基苯基丙酸(4-5)將在10ml CH3OH中的4-4(0.22g，3.65毫摩爾)加到在CH3OH(5ml)中的甲酸銨(0.23g，3.65毫摩爾)中，然后在室溫下加入10%Pd/c(100mg)。15分鐘后，使反應(yīng)混合物通過Solka Floc緩沖器，除去溶劑。用EtOH(9)-H2O(1)-NH4OH(1)洗脫的硅膠快速色譜純化該殘余物，得到純的4-5。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.88(6H，s)，1.15-1.40(12H，m)，1.42-1.70(7H，m)1.90(2H，d)，2.78-3.00(6H，m)，3.06(1H，dd)，3.35(3H，m)，3.93(1H，m)，6.86(2H，d)，7.20(2H，d).
流程5
甲基3-S-(芐基氧基羰基氨基)-4-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丁酸酯(5-1)在-15℃攪拌化合物1-2(1.0g，1.8毫摩爾)的溶液和在EtOAc(10ml)中的N-甲基嗎啉(0.21ml，1.9毫摩爾)，用異丁基氯甲酸酯(0.24ml，1.8毫摩爾)處理。15分鐘后，用二偶氮甲烷(0.5M10ml，5.0毫摩爾)的醚狀溶液分批處理該非均質(zhì)混合物，然后在0℃繼續(xù)攪拌1.0小時(shí)。然后用氬清洗該反應(yīng)混合物10分鐘以除去多余的二偶氮甲烷。有機(jī)相用2×5ml(每份)H2O、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。然后將殘余物溶于CH3OH(15ml)中，依次用三乙基胺(0.7ml，5.0毫摩爾)和AgO2Cph(110mg，0.5毫摩爾)處理，同時(shí)在室溫下攪拌，通過劇烈作用而放出氣體。30分鐘后，蒸去溶劑，然后用4∶1己烷/EtOAc洗脫的硅膠快速色譜純化粗反應(yīng)產(chǎn)物，得到油狀5-1(0.52g)。TLC Rf＝0.23(30%EtOAc/己烷)。
甲基3-S-氨基-4-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丁酸酯(5-2)
將5-1(0.52g，0.9毫摩爾)溶于無水乙醇(20ml)中，加入10%Pd/c(0.25g)，在加壓的球形瓶中氫化得到的懸浮液12小時(shí)。然后過濾掉催化劑，在真空中除去溶劑，得到油狀5-2(0.35g)。
TLC Rf＝0.15(9∶1∶1CH2Cl2/CH3OH/AcOH)。
甲基3-S-(丁基磺?；被?-4-〔4-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丁酸酯(5-3)在0℃，在5-2(0.36g，0.8毫摩爾)、三乙基胺(170μl，1.2毫摩爾)、4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.1毫摩爾)和THF(5ml)中加入n-丁基磺?；然?130μl，1.0毫摩爾)，進(jìn)行攪拌。移去冷卻浴，繼續(xù)攪拌6小時(shí)。用10ml EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物，然后用2×5ml H2O、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。用4∶1己烷/EtOAc洗脫硅膠的快速色譜純化粗反應(yīng)產(chǎn)物得到油狀的5-3(180mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(2H，m)，1.25-1.83(13H，m)，1.29(3H，t)，1.47(9H，s)，2.68(6H，m)，2.87(2H，d)，3.73(3H，s)，3.93(2H，t)，4.08(1H，m)，4.72(1H，d)，6.87(2H，d)，7.12(2H，d).
3-S-(丁基磺?；被?-4-〔4-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丁酸(5-4)用1N NaOH(1.0ml，1.0毫摩爾)處理在CH3OH(4.0ml)中的化合物5-3(175mg，0.33毫摩爾)，接著在室溫下連續(xù)攪拌20小時(shí)。用15ml EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物，然后用10ml 5% KHSO4和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮以得到油狀5-4(160mg)。
TLC Rf＝0.31(9∶0.5∶0.5CH2Cl2/CH3OH/AcOH)。
3-S-(丁基磺?；被?-4-〔4-哌啶-4-基)丁基氧基苯基〕丁酸(5-5)在0℃攪拌化合物5-4(160mg，0.30毫摩爾)、CH2Cl2(2.0ml)和茴香醚(100μl)的溶液，加入CF3CO2H(1.0ml)。1.5小時(shí)后，在0℃蒸發(fā)溶劑，用10∶0.8∶0.8乙醇/H2O/濃NH4OH洗脫的硅膠快速色譜純化粗反應(yīng)產(chǎn)物，得到固體狀5-5(42mg)。
1H NMR(300MHz，D2O/CF3CO2D)δ0.82(3H，t)，1.10-1.70(11H，m)，1.80(m，2H)，1.98(m，2H)，2.48(2H，t)，2.72(3H，m)，3.00(3H，m)，3.43(2H，m)，3.96(1H，m)，4.10(2H，t)，7.01(2H，d)，7.32(2H，d).
流程6
甲基2-S-(N-芐基氧基羰基氨基)-3-〔4-(3-氯丙基氧基苯基)丙酸酯(6-1)用碳酸銫(0.47g，1.45毫摩爾)處理1-1(0.95g，2.9毫摩爾)和3-氯-1-甲苯磺酰基氧基丙烷(0.84g，3.19毫摩爾)的DMF溶液，得到的溶液在室溫下攪拌過夜。然后用H2O稀釋反應(yīng)混合物，用乙醚萃取。用鹽水洗滌乙醚萃取液，干燥(Na2SO4)，除去溶劑，得到一種油性殘余物。用EtOAc(5)-己烷(95)洗脫的硅膠快速色譜純化殘余物，得到透明油狀的6-1，Rf為0.5(用EtOAc(30)-己烷(70)洗脫硅膠)。
甲基2-S-(芐基氧基羰基氨基)-3-〔4-(3-碘基-丙基氧基苯基)丙酸酯(6-2)用碘化鈉(1.1g，7.5毫摩爾)處理在丙酮中的6-1(0.6g，1.5毫摩爾)，將得到的溶液回流加熱16小時(shí)。然后用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。去除溶劑，得到的一種油用己烷(90)-EtOAc(10)洗脫的硅膠快速色譜純化以得到透明油狀的6-2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.85-2.08(4H，m)，3.04(2H，m)，3.26(2H，t)，3.71(3H，s)，3.95(2H，t)，4.60(1H，m)，5.00-5.21(3H，m)，6.78(2H，d)，6.99(2H，d)，7.33(5H，m).
甲基2-S-(N-芐基氧基羰基氨基)-3-〔4-(2，6-二甲基哌嗪-4-基)丙基氧基苯基〕丙酸酯(6-3)在室溫下攪拌在1ml THF中的6-2(0.1g，0.2毫摩爾)和2，6-二甲基哌嗪(0.068g，0.6毫摩爾)20小時(shí)。在低壓下除去溶劑，得到透明油狀的6-3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(4H，d)，1.82(3H，m)，2.65(2H，m)，2.79(2H，m)，3.05(1H，m)，3.18(2H，bd)，3.60(1H，m)，3.72(3H，s)，3.96(2H，m)，4.62(1H，m)，5.10(2H，s)，5.21(1H，m)，6.79(2H，d)，7.00(2H，d)，7.35(5H，bs).
2-(N-芐基氧基羰基氨基)-3-〔4-(2，6-二甲基哌嗪-4-基)丙基氧基苯基〕丙酸(6-4)在室溫下用1N NaOH(0.7ml)處理在甲醇中的6-3(0.090g，0.2毫摩爾)16小時(shí)。除去溶劑，得到粗酸，用異丙醇(10)-NH4OH(1)-H2O(1)洗脫的硅膠快速色譜純化該粗酸，得到純的6-4，Rf為0.25。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.65-1.85(4H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.80-2.95(6H，m)，3.11(8H，m)，3.52(2H，m)，3.65-3.75(2H，m)，3.82(2H，t)，4.17(1H，m)，4.70(2H，s)，4.85(2H，m)，6.63(2H，d)，6.92(2H，d)，7.10(5H，bs).
流程7
甲基2-S-(N-芐基氧基羰基氨基)-3-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丙基氧基苯基〕丙酸酯(7-1)用碳酸銫(0.4g，1.35毫摩爾)處理在40ml DMF中的1-1(4.0g，2.6毫摩爾)和3-(N-Boc-哌啶-4-基)丙基碘化物(1.1g，3.3毫摩爾)的溶液，在室溫下攪拌得到的溶液20小時(shí)。除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc中，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。除去溶劑后得到的一種殘余物用4∶1己烷(80)-EtOAc(20)洗脫的硅膠快速色譜純化，得到透明油狀的純7-1。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(2H，m)，1.37-1.45(11H，m)，1.65-1.82(4H，m)，2.68(2H，m)，3.03(2H，m)，3.71(3H，s)，3.90(2H，t)，4.08(2H，bd)，4.61(1H，m)，5.10(1H，s)，5.18(1H，m)，6.79(2H，d)，7.00(2H，d)，7.35(5H，bs).
2-(S)-(N-芐基氧基羰基氨基)-3-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丙基氧基苯基〕丙酸(7-2)在室溫下用1N NaOH(3ml)處理在甲醇(12ml)中的7-1(0.5g，0.9毫摩爾)16小時(shí)。然后除去溶劑，用5%KHSO4溶液酸化殘余物。然后用EtOAc萃取數(shù)次，合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。除去溶劑，得到透明油狀的7-2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(2H，m)，1.37-1.52(12H，m)，1.62-1.85(5H，m)，2.66(2H，t)，3.10(2H，m)，4.89(2H，t)，4.10(4H，m)，4.62(1H，m)，5.09(1H，s)，5.19(1H，m)，6.79(2H，d)7.03(2H，d)，7.34(5H，bs).
甲基3-S-(N-芐基氧基羰基氨基)-4-〔4-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)丙基氧基苯基)丁酸酯(7-3)在-15℃攪拌7-2(1.6g，2.9毫摩爾)的EtOAc溶液，加入異丁基氯甲酸酯(2.9毫摩爾)和N-甲基嗎啉(2.9毫摩爾)，得到的溶液在-15℃攪拌0.5小時(shí)。然后加入二偶氮甲烷(5.0毫摩爾，在Et2O中)，使反應(yīng)混合物在0℃攪拌20分鐘。用氬氣清洗該反應(yīng)混合物，用EtOAc稀釋，并用水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)相，除去溶劑，得到所要的二偶氮酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10(2H，m)，1.35-1.50(12H，m)，1.55-1.85(6H，m)，2.68(2H，bt)，2.95(2H，d)，3.90(2H，t)，4.09(3H，m)，4.42(1H，m)，5.06(1H，m)，5.20(1H，m)，5.35(1H，m)，6.80(2H，d)，7.06(2H，d)，7.35(5H，bs).
將該二偶氮酮(1.63g，2.9毫摩爾)溶于CH3OH(20ml)中，在室溫下，用苯甲酸銀(0.22mg，0.96毫摩爾)和三乙基胺(1.25ml)的CH3OH(5ml)溶液進(jìn)行處理。幾分鐘后，該反應(yīng)物變成黑色，并伴有明顯的氣體放出。0.5小時(shí)后除去溶劑，殘余物用4∶1己烷(80)-EtOAc(20)洗脫的硅膠快速色譜純化，得到油狀7-3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(2H，m)，1.37-1.47(12H，m)，1.60(2H，s)，1.65-1.83(4H，m)，2.49(2H，m)，2.62-2.91(4H，m)，3.67(3H，s)，3.90(2H，t)，4.03-4.20(4H，m)，5.08(2H，s)，5.24(1H，m)，6.79(2H，d)，7.05(2H，d)，7.32(5H，bs).
3-S-(N-芐基氧基羰基氨基)-4-〔4-(哌啶-4-基)-丙基氧基苯基〕丁酸(7-4)。
用1N NaOH(1.7ml)處理7-3(0.3g，0.53摩爾)的溶液，得到的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。除去溶劑，用5%含水KHSO4溶液酸化殘余物，用EtOAc萃取數(shù)次。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，除去溶劑，得到所要的酸。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.10(2H，m)，1.40-1.52(12，m)，1.65-1.84(6H，m)，2.54-2.93(8H，m)，3.92(2H，t)，4.05-4.12(3H，m)，5.10(2H，s)，6.71(2H，d)，7.08(2H，d)，7.35(5H，m).
將該酸溶于CH2Cl2(4ml)中，加入茴香醚(0.41毫摩爾)，然后在0℃加入三氟乙酸(2ml)。在0℃攪拌2.5小時(shí)以后，除去溶劑，殘余物用EtOH(10)-NH4OH(1)-H2O(1)洗脫的硅膠快速色譜純化得到白色固體狀的純7-4。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.3-1.5(4H，m)，1.6(1H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.95(2H，d)，2.54(2H，m)，2.72(2H，m)，2.93(2H，t)，3.32(6H，m)，3.92(2H，t)，4.11(1H，m)，4.95(2H，m)，6.75(2H，d)，7.05(2H，d)，7.25(5H，m).
流程8
甲基2-S-(己?；被?-3-(4-碘代苯基)丙酸酯(8-2)將在20ml CH2Cl2中的8-1(1.01g，2.96毫摩爾)懸浮液冷至0℃，加入吡啶(1.43ml，17.7毫摩爾)，再加入己酰氯化物(1.25ml，8.88毫摩爾)。20分鐘后，所有的8-1耗盡。然后小心地加入水(25ml)，用EtOAc(150ml)萃取該混合物。分離的有機(jī)相用10%KHSO4、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，除去溶劑，得到白色固體。用5%Et2O/CHCl3洗脫的硅膠快速色譜進(jìn)行純化，得到白色固體狀的純8-2(1.07g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.27(4H，m)，1.60(2H，m)，2.09(2H，t)，3.05(2H，m)，3.75(3H，s)，4.88(1H，m)，5.93(1H，m)，6.83(2H，d)，7.60(2H，d).
5-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)-1-三甲基-1-甲硅烷基戊-3-烯-1-炔(8-4)將在50ml THF中的3-三甲基甲硅烷基-2-丙炔基)-三苯基鏻溴化物(3.0g，6.62毫摩爾)(Aldrich)冷至-78℃，逐滴用n-BuLi(6.62毫摩爾)處理。使得到的溶液升溫至-40℃，然后攪拌0.5小時(shí)，得到一種深紅色溶液。冷卻至-78℃以后，用在15ml THF中的8-3(1.07g，4.73毫摩爾)處理該反應(yīng)混合物，使該混合物升溫至0℃，攪拌1小時(shí)。用50ml H2O急冷該反應(yīng)物，用EtOAc(200ml)進(jìn)行萃取。分離有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，除去溶劑后得到的殘余物用10%EtOAc/己烷洗脫的硅膠快速色譜得到純8-4(2.02g)，Rf＝0.3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.10(9H，s)，0.70-1.10(4H，m)，1.10-1.40(13H，m)，1.40-1.60(3H，m)，1.8338H，m)，2.40-2.60(3H，m)，3.85(3H，m)，5.35(1H，t)，6.00(1H，m).
5-(N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)戊-3-烯-1-炔(8-5)用12ml H2O和氫氧化鋰水合物(0.96g，2.28毫摩爾)處理在60ml THF中的8-4(0.815g，2.54毫摩爾)溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，此期間顏色變?yōu)樯畛壬?。然后用Et2O(75ml)稀釋反應(yīng)混合物，分離含水相，用3×75ml Et2O洗滌。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥并分離。得到的殘余物用10%EtOAc/己烷洗脫的硅膠快速色譜純化，得到0.63g純8-5。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.0-1.25(3H，m)，1.25-1.60(11H，m)，1.60-1.75(3H，m)，2.06(2H，t)，2.30(1H，t)，2.60-2.78(2H，m)，4.07(2H，m)，5.51(1H，m)，6.22(1H，m).
甲基2-S-(己?；被?-3-〔4-(5-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)戊-3-烯-1-炔苯〕丙酸酯(8-6)用N2清洗8-5(0.3g，1.2毫摩爾)和8-2(0.58g，1.4毫摩爾)在二乙基胺(6ml)中的溶液，加入雙-三苯基膦鈀氯化物(0.049g，0.07毫摩爾)，接著加入碘化亞銅(7mg，0.035毫摩爾)，再清洗該懸浮液。幾分鐘以后，反應(yīng)混合物變得均勻，該溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。在高真空下除去溶劑，將殘余物溶于pH為7的緩沖液中，用Et2O萃取。用10%KHSO4、鹽水洗滌有機(jī)萃取物，干燥(Na2SO4)，剝離。用20%EtOAc/己烷洗脫的硅膠快速色譜純化殘余物，得到0.28g純8-6。Rf＝0.3(20%EtOAc，己烷)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.90(3H，m)，1.05-1.40(9H，m)，1.52(6H，s)，1.58-1.75(4H，m)，2.07(2H，m)，1.70(2H，m)，3.14(2H，m)，3.75(2H，m)，4.10(2H，m)，4.89(1H，m)，5.70(1H，m)，5.94(1H，m)，6.18(1H，m)，7.03(2H，m)，7.38(2H，m).
2-S-(己酰基氨基)-3-〔4-(5-哌啶-4-基)戊基苯基〕丙酸(8-7)將8-6(0.275g，0.52毫摩爾)溶于EtOH中，加入2ml H2O和5滴HOAc。加入Pd-C(100mg)，在Paar振蕩器(50磅/英寸2)中使得到的懸浮液氫化4小時(shí)。通過Solka-Floc過濾反應(yīng)混合物，去除得到的溶劑。用35%EtOAc/己烷洗脫的硅膠快速色譜純化得到的殘余物，得到0.22g甲基2-S-己酰氨基-3-〔4-5-N-t-丁基氧基羰基哌啶-4-基)戊基苯基丙酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(3H，t)，1.00-1.35(12H，m)，1.45(9H，s)，1.50-1.65(6H，m)，2.15(2H，t)，2.50-2.65(4H，m)，3.05(2H，m)，3.71(3H，s)，4.04(2H，m)，4.83(1H，m)，5.96(1H，m)，6.98(2H，d)，7.04(2H，d).
將該酯(0.17g，0.32毫摩爾)懸浮在10ml 1∶1THF/H2O和CH3OH(2ml)中，加入氫氧化鋰水合物(0.067g，1.6毫摩爾)，反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后除去溶劑，將殘余物溶于H2O中，用10%KHSO4使其酸化至pH為2-3，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，干燥(Na2SO4)，剝離以得到0.050g所要的酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(3H，m)，0.95-1.42(15H，m)，1.47(9H，s)，1.50-1.70(7H，m)，2.18(2H，m)，2.48-2.72(5H，m)，5.02-5.30(2H，m)，4.03(2H，m)，4.84(1H，m)，6.05(1H，m)，7.06(4H，s).
將該酸(0.15g，0.29毫摩爾)溶于EtOAc(25ml)中，冷至-70℃，用HCl氣體處理10分鐘。在0.5小時(shí)內(nèi)使溫度升至-20℃。用N2清洗反應(yīng)混合物，去除溶劑。用9∶1∶1EtOH/H2O/NH4OH洗脫的硅膠快速色譜純化殘余物，得到白色固體狀的純8-7(0.040g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.78(3H，t)，1.05-1.30(9H，m)，1.32-1.56(4H，m)，1.74(2H，d)，2.03(2H，m)，2.42(2H，m)，2.70-2.85(3H，m)，3.04(1H，dd)，3.21(2H，m)，4.38(1H，m)，6.92(2H，d)，7.00(2H，d).
在上述流程和實(shí)例中，各種試劑符號(hào)的含義如下BOCt-丁氧基羰基。
Pd-C在活性碳催化劑上的鈀。
DMF二甲基甲酰胺。
CBZ芐基氧基羰基。
BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟代磷酸酯。
EtOAc乙酸乙酯。
DMF二甲基甲酰胺。
CH2Cl2二氯甲烷。
CHCl3氯仿。
MeOH甲醇。
HOAc乙酸。
可用于本發(fā)明制備中的合適的其它保護(hù)基團(tuán)包括芐基酯、環(huán)己基酯、4-硝基芐基酯、t-丁基酯、4-吡啶基甲基酯、芐基氧基羰基、異尼古丁基氧基羰基、O-氯芐基氧基羰基、P-硝基芐基氧基羰基、P-甲氧基芐基氧基羰基、t-戊基氧基羰基、異冰片基氧基羰基、硬石基氧基羰基、2-(4-二苯基)-2-丙基氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基。
除上述具體實(shí)例中的那些化合物以外，本發(fā)明的其它化合物列于下表。采用上述流程和實(shí)例的合成途徑和方法，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的變更(不必另作實(shí)驗(yàn))可合成這些化合物。下表中所示的所有變更均可參見下列結(jié)構(gòu)通式
實(shí)例58用靜脈穿刺術(shù)從正常的自愿獻(xiàn)血的人體中取血，將血吸入0.1體積的酸-檸檬酸鹽-葡萄糖(85mM檸檬酸鈉，64mM檸檬酸、110mM葡萄糖)中。在400xg下離心12分鐘，制備富含血小板的血漿。加入PGEI(5mg/ml)，在800xg下離心12分鐘以收集血小板。再將血小板片狀沉淀物懸浮在人血小板緩沖液(140mM NaCl，7.9mM KCl，3.3mM Na2HPO4，6mM HEPES，2%牛血清清蛋白，0.1%葡萄糖，pH7.2)中，在人血小板緩沖液中平衡后，在瓊脂糖2β上過濾。對(duì)血小板計(jì)數(shù)，調(diào)至2×108/ml人體血小板緩沖液。加入人體血纖維蛋白原(10-100mg/ml)和CaCl2(1mM)，再加入10mM ADP開始聚集，通過透光度的最初增加速率控制聚集作用。
參見某些優(yōu)選實(shí)施例已對(duì)本發(fā)明作了描述和說明，顯然在不違背本發(fā)明精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能作各種變更，修改和替代。例如，對(duì)于嚴(yán)重的血塊異?；蜓ɑ?qū)τ谟蒙鲜霰景l(fā)明化合物治療的其它病癥，根據(jù)待治療哺乳動(dòng)物反應(yīng)變化結(jié)果選用上面所列有效劑量而不是優(yōu)選劑量。而且，可按照和依據(jù)所選的具體活性化合物或是否含有藥用載體，以及配方類型和所用給藥方式改變觀察到的具體藥理反應(yīng)，根據(jù)本發(fā)明的目的和實(shí)施情況可預(yù)料所要結(jié)果的變化或差別。因此，若僅僅想用下列權(quán)利要求的范圍來限制本發(fā)明的話，那么這些權(quán)利要求可認(rèn)為有適當(dāng)?shù)膶挾取?br> 權(quán)利要求
1.一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如下
以及其藥物可接受的鹽。其中R1是含有1、2、3或4個(gè)雜原子的4-8節(jié)雜環(huán)，其中所說雜原子是N、O或S，其中所說雜環(huán)其任何原子可被H，R6或R7；NR6R7
任意取代，其中R6和R7可分別為氫和未取代或取代的C0-10烷基和環(huán)烷基，其中所說取代基是C1-10烷氧基C1-10烷氧基烷基，C1-10烷氧基烷基氧基，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷基羰基，C4-10芳烷基羰基，C1-10烷基硫代羰基，C1-10芳烷基硫代羰基，硫代羰基，C1-10烷氧基硫代羰基，芳基，含1、2、3或4個(gè)雜原子的5-6節(jié)飽和雜環(huán)，其中所說雜原子取自N、O和S，C1-4鏈烷?；被?，C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基氨基，C1-10烷基磺?；被珻4-10芳烷基磺?；被珻4-10芳烷基，C1-10烷芳基，C1-10烷基硫代基，C4-10芳烷基硫代基，C1-10烷基亞硫?；?，C4-10芳烷基亞硫酰基，C1-10烷基磺?；?，C4-10芳烷基磺?；被酋；?，C1-10烷基氨基磺?；?，C4-10芳烷基磺酰基氨基，氧代基，硫代基，未取代的和單一和二-取代的1-乙烯基，2-乙烯基和3-丙烯基，其中所說取代基選自氫、C1-10烷基和C4-10芳烷基，羧基，羥基，氨基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基，鹵素，這里鹵素限定為F、Cl、Br或I，硝基，和氰基，和另外，其中所說的N能再被取代以生成季銨離子，其中所說的取代基是如前所限定的R6和R7；R2和R3分別為氫，芳基和未取代和取代的C0-10烷基和環(huán)烷基，其中所說的取代基是C1-10烷氧基烷基，芳基，含有1、2、3或4個(gè)雜原子的4-8節(jié)飽和雜環(huán)系統(tǒng)，其中所說雜原子取自N、O和S，C4-10芳烷基，C1-10烷芳基，C1-10烷基硫代基，C4-10芳烷基硫代基，C1-10烷基亞硫?；?，C4-10芳烷基亞硫?；鵆1-10烷基磺酰基，C4-10芳烷基磺?；然?，C1-10烷基羰基，C1-10烷基硫代基，C4-10芳烷基羰基，C4-10芳烷基硫代羰基，C1-6烷氧基羰基C4-10芳烷氧基羰基，C1-10烷氧基C1-6烷氧基羰基-C1-4烷基，C4-10芳烷氧基羰基-C1-4烷基，C4-10芳烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-12二烷基氨基，C1-6鏈烷?；被?，C4-10芳烷酰基氨基，C4-10芳烷基氨基，R4是芳基C1-10烷基或環(huán)烷基，C4-10芳烷基，C1-10烷氧基烷基，C1-10烷芳基，C1-10烷基硫代烷基，C1-10烷氧基硫代烷基，C1-10烷基氨基，C4-10芳烷基氨基，C1-10鏈烷?；被?，C4-10芳烷?；被珻1-10鏈烷?；?，C4-10芳烷?；臀慈〈蛉〈腃1-10羧基烷基，其中所說的取代基是芳基或C1-10芳烷基；而且R4中的任何取代基可用選自限定R6基團(tuán)的取代基所取代；R5是含有1、2、3或4個(gè)雜原子的4-8節(jié)飽和或不飽和雜環(huán)，其中所說雜原子是N、O和S和
，其中R8是羥基C1-10烷基氧基，C1-10烷芳基氧基，C4-10芳烷基氧基，C4-10芳烷基羰基氧基，C1-10烷氧基烷基氧基，C1-10烷氧基烷基羰基氧基，C1-10烷氧基羰基烷基，C1-10烷基羰基氧基烷基氧基，通過一個(gè)酰胺鍵接合的L或D一氨基酸或通過一個(gè)酰胺鍵接合的L-或D-氨基酸，其中所說氨基酸的羧酸部分用C1-6烷基或C4-10芳烷基酯化。
，其中R9和R10選自氫、C1-10烷基和和C4-10芳烷基；X和Y分別是
含有0、1、2、3或4個(gè)選自N，O和S的雜原子的4-8節(jié)環(huán)，其中所說環(huán)的任何原子可分別用R6取代，芳基，
Z是一個(gè)任選的取代基，若有的話，可分別選自如X和Y限定的基團(tuán)；m是一個(gè)0-10的整數(shù)；n是一個(gè)0-10的整數(shù)；p是一個(gè)0-3的整數(shù)；
2.一種結(jié)構(gòu)式如下的化合物
及其藥物可接受的鹽，其中R1是一個(gè)4-8節(jié)雜環(huán)，其中所說雜原子是N，O或S，其中所說雜環(huán)可用下列基團(tuán)任意取代C1-10烷基或NR6R7，其中R6和R7可分別為氫，未取代或取代的C1-10烷基，其中所說取代基是C1-10烷氧基羰基，芳基，C0-5二烷基氨基-C1-10烷基，C4-10芳烷基，而且，其中所說的N可另外再被取代，以生成季銨離子，其中所說取代基如前述限定的R6和R7;R2和R3分別為氫，C1-4烷基或C4-10芳烷基;R4是芳基，C1-10烷基或環(huán)烷基，C4-10芳烷基，C1-10烷氧基烷基或未取代或取代的C1-10羧基烷基其中所說取代基是芳基或C1-10芳烷基;R11是氫或C1-10烷基;X和Y分別是O，SO2，-CH＝CH-，
，SO2NR6-，或-NR6SO2-;芳基，含有0、1或2個(gè)選自N、O和S雜原子的5-或6-節(jié)環(huán)，其中所說環(huán)的任何原子可分別用R6取代;Z是一個(gè)任選的取代基，若有的話，可為O、SO2、-NR6CO-、-CONR6-、
C1-10直鏈或支鏈烷基;m是一個(gè)0-8的整數(shù);n是一個(gè)0-2的整數(shù);P是一個(gè)0-2的整數(shù)。
3.一種結(jié)構(gòu)式如下的化合物
及其藥物可接受的鹽，其中R1是含有一個(gè)或二個(gè)雜原子的5-6節(jié)雜環(huán)，其中所說雜原子是N、O或S，其中所說雜環(huán)可任意被下列基團(tuán)取代C1-5烷基、或NR6R7，R6和R7分別為氫，未取代或取代的C1-10烷基，其中所說取代基是C4-10芳烷基，而且，其中所說N能另外再被取代以生成季銨離子，其中所說取代基如上述限定的R6和R7;R2和R3是氫;R4是芳基，C1-10烷基，C4-10芳烷基，R11是氫或C1-10烷基;X和Y分別為O，
,-CH＝CH-，-CH2-，或C1-10環(huán)烷基;Z是任選的取代基，若有的話，它是O，SO2，-NHCO-，C1-10直鏈或分枝的烷基;m是一個(gè)0-6的整數(shù);n是一個(gè)0-1的整數(shù);和P是一個(gè)0-1的整數(shù)。
4.一種結(jié)構(gòu)式如下的化合物
及其藥物可接受的鹽，其中R1是含有一或二個(gè)雜原子的6節(jié)飽和雜環(huán)，其中所說雜原子是N或O，其中所說雜環(huán)可被下列基團(tuán)任意取代，C1-3烷基;或NR6R7，其中R6和R7分別為氫或C1-10烷基;R4是芳基，C1-10烷基或C4-10芳烷基X和Y分別為C1-10烷基或環(huán)烷基
;Z是一個(gè)任選的取代基，若有的話，它是O，-NHCO-，或-CONH-C1-5直鏈或分支烷基;m是一個(gè)0-6的整數(shù);n是1或2;和P是0或1。
5.一種結(jié)構(gòu)式如下的化合物
其中R1是含有1或2個(gè)雜原子的6節(jié)飽和雜環(huán)，其中所說雜原子是N;NR6R7，其中R6和R7分別為H或C1-10烷基;R4是芳基，C1-10烷基，C4-10芳烷基;Z是O、
，m是一個(gè)2-6的整數(shù)。
6.按權(quán)利要求5的一種化合物，其結(jié)構(gòu)式為
7.按權(quán)利要求5的一種化合物，其結(jié)構(gòu)式為
8.按權(quán)利要求5的一種化合物，其結(jié)構(gòu)式為
9.按權(quán)利要求5的一種化合物，其結(jié)構(gòu)式為
10.按權(quán)利要求1的一種化合物，其結(jié)構(gòu)式為
11.一種藥用組合物，它含有權(quán)利要求1所述的一種化合物和一種藥物可接受載體。
12.一種藥用組合物，它含有權(quán)利要求6所述的一種化合物和一種藥物可接受載體。
13.一種藥用組合物，它含有權(quán)利要求7所述的一種化合物和一種藥物可接受載體。
14.一種藥用組合物，它含有權(quán)利要求8所述的一種化合物和一種藥物可接受載體。
15.一種藥用組合物，它含有權(quán)利要求9所述的一種化合物和一種藥物可接受載體。
16.一種藥用組合物，它含有權(quán)利要求10所述的一種化合物和一種藥物可接受載體。
17.一種在哺乳動(dòng)物的血小板受體位點(diǎn)起作用的阻斷血纖維蛋白原的方法，該方法包括對(duì)所說哺乳動(dòng)物給藥的步驟，給與藥物有效量的如權(quán)利要求1所述的一種化合物。
18.按權(quán)利要求17所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求6中所述的。
19.按權(quán)利要求17所述的方法，其中所說的化合物如權(quán)利要求7所述。
20.按權(quán)利要求17所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求8中所述的化合物。
21.按權(quán)利要求17所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求9中所述的化合物。
22.按權(quán)利要求17所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求10中所要求的化合物。
23.一種在哺乳動(dòng)物中(需要時(shí))防止血栓形成的方法，該方法包括對(duì)所說哺乳動(dòng)物給與一種藥物有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
24.按權(quán)利要求23所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求6中所述的化合物。
25.按權(quán)利要求23所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求7中所述的化合物。
26.按權(quán)利要求23所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求8中所述的化合物。
27.按權(quán)利要求23所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求9中所述的化合物。
28.按權(quán)利要求23所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求10中所述的化合物。
29.一種在哺乳動(dòng)物中(當(dāng)其需要時(shí))治療血栓形成的方法，該方法包括對(duì)所說哺乳動(dòng)物給與一種藥物有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
30.按權(quán)利要求29所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求6中所述的化合物。
31.按權(quán)利要求29所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求7中所要求的化合物。
32.按權(quán)利要求29所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求8中所要求的化合物。
33.按權(quán)利要求29所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求9中所要求的化合物。
34.按權(quán)利要求29所述的方法，其中所說的化合物是權(quán)利要求10中所要求的化合物。
35.按權(quán)利要求23所述的方法，其中所說的化合物是與一種抗凝血?jiǎng)┕餐o藥。
36.按權(quán)利要求29所述的方法，其中所說的化合物是與一種抗凝血?jiǎng)┕餐o藥。
37.按權(quán)利要求23所述的方法，其中所說的化合物與一種血纖維蛋白溶解劑共同給藥。
38.按權(quán)利要求29所述的方法，其中所說化合物是與一種血纖維蛋白溶解劑共同給藥。
39.按權(quán)利要求35所述的方法，其中所說化合物是如權(quán)利要求9中所要求的化合物。
40.按權(quán)利要求35所述的方法，其中所說化合物是如權(quán)利要求10中所要求的化合物。
41.按權(quán)利要求23所述的方法，其中所說化合物是與一種抗凝血?jiǎng)┕餐o與。
42.按權(quán)利要求29所述的方法，其中所說化合物是與一種抗凝血?jiǎng)┕餐o與。
43.按權(quán)利要求35所述的方法，其中所說化合物是與一種抗血小板凝結(jié)劑共同給藥。
44.按權(quán)利要求23所述的方法，其中所說化合物是與一種血纖維蛋白溶解劑共同給藥。
45.按權(quán)利要求29所述的方法，其中所說化合物是與一種血纖維蛋白溶解劑共同給藥。
46.按權(quán)利要求35所述的方法，其中所說化合物是與一種血纖維蛋白溶解劑共同給藥。
47.按權(quán)利要求23所述的方法，其中所說化合物是與一種抗血小板聚集劑共同給藥。
48.按權(quán)利要求29所述的方法，其中所說的化合物是與一種抗血小板聚集劑共同給藥。
49.按權(quán)利要求35所述的方法，其中所說的化合物是與一種抗血小板聚集劑共同給藥。
50.按權(quán)利要求11所述的組合物，還包括選自抗血小板聚集劑、血栓溶解劑以及抗凝血?jiǎng)┑慕M分。
全文摘要
一組非肽衍生物，它是血纖維蛋白原IIb/IIIa受體的對(duì)抗劑，因此它是抗血小板聚集化合物，可用于防止和治療由血栓形成引起的疾病。
文檔編號(hào)C07C311/06GK1069971SQ92102940
公開日1993年3月17日 申請(qǐng)日期1992年3月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年9月27日
發(fā)明者M·S·埃格伯森, G·D·哈特曼, W·哈爾特科, W·L·拉斯韋爾, M·E·達(dá)根 申請(qǐng)人:麥克公司