專利名稱：新的紫杉化合物,其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有下述通式的新紫杉化合物
式中R代表-一個(gè)含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其碳原子被選自如下的原子或基取代選自氟、氯、溴和碘原子的鹵素原子，或氨基、其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、二烷基氨基，其每個(gè)烷基部分含1-4個(gè)碳原子，或每個(gè)烷基部分與其連接的氮原子構(gòu)成一個(gè)5或6員飽和雜環(huán)基，或許還含有選自氧、硫、氮原子的第二個(gè)雜原子(或許被含1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代)，或羧基、其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨甲?；?、其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；騈，N-二烷基氨甲?；?，該二烷基氨甲?；械拿總€(gè)烷基部分都含1-4個(gè)碳原子，或每個(gè)烷基部分與其連接的氮原子一起構(gòu)成一個(gè)5或6員飽和雜環(huán)基，或許還含有選自氧、硫、氮原子的第二個(gè)雜原子(或許被含1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代)，-含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基、含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基，這些基或許被下列基團(tuán)或原子取代選自氟、氯、溴和碘原子的鹵素原子，或氨基、其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、二烷基氨基，該二烷基氨基中的每個(gè)烷基部分都含1-4個(gè)碳原子的，或者每個(gè)烷基部分與其連接的氮原子構(gòu)成一個(gè)5或6員飽和雜環(huán)基，或許還含有選自氧、硫、氮原子的第二個(gè)雜原子(或許被含1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代)，羧基、其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨甲?；?、其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；蚱涿總€(gè)烷基部分都含1-4個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨甲?；蛘呙總€(gè)烷基部分與其連接的氮原子構(gòu)成一個(gè)5或6員飽和雜環(huán)基，還或許含有選自氧、硫、氮原子的第二個(gè)雜原子(或許被含1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代)，或-苯基或5或6員含有作為雜原子的氧、硫或氮的芳香雜環(huán)基，和Z代表氫原子或具有下述通式的基
式中R1代表或許被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基取代的苯甲酰基，所述原子或基選自鹵素原子和含1-4個(gè)碳原子的烷基、含1-4個(gè)碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲?；蜻秽柞；騌2-O-CO-基，式中R2代表-含1-8個(gè)碳原子的烷基、含2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、含3-8個(gè)碳原子的鏈炔基、含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、含7-10個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基，這些基或許被選自如下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素原子和羥基、含1-4個(gè)碳原子的烷氧基、其每個(gè)烷基部分含1-4個(gè)碳原子的雙烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、1-哌嗪基(或許用含1-4個(gè)碳原子的烷基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的苯基烷基在4位取代)、含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、苯基(或許用一個(gè)或多個(gè)選自如下的原子或基取代鹵素原子和含1-4個(gè)碳原子的烷基或含1-4個(gè)碳原子的烷氧基)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，-或許用一個(gè)或多個(gè)選自如下的原子或基取代的苯基或α或β-萘基鹵素原子和含1-4個(gè)碳原子的烷基或含1-4個(gè)碳原子的烷氧基，-或5員芳族雜環(huán)基，優(yōu)選自呋喃基和噻吩基，
-或許用一個(gè)或多個(gè)含1-4個(gè)碳原子的烷基取代的含4-6個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)基，R3代表含1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基、含2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基、含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或許被一個(gè)或多個(gè)選自如下的原子或基取代的苯基或α或β-萘基鹵素原子和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳基氧基、芳基硫、羥基、羥烷基、巰基、甲?；?、?；?、酰氨基、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲?；⑼榛奔柞；?、二烷基氨甲?；?、氰基、硝基和三氟甲基，或5或6員含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同雜原子的5員芳族雜環(huán)，這些雜原子選自氮、氧或硫原子，或許還被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，這些取代基選自鹵素原子和烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧基羰基氨基、?；?、芳基羰基、氰基、羧基、氨甲酰基、烷基氨甲?；?、二烷基氨甲?；蛲檠趸驶?，其條件是在苯基、α-或β-萘基和芳族雜環(huán)基的取代基的情況下，這些烷基和其他基的烷基部分都含有1-4個(gè)碳原子，并且鏈烯基和鏈炔基都含有2-8個(gè)碳原子，芳基是苯基、α-或β-萘基。
優(yōu)選地，可以用R3表示的芳基是或許用一個(gè)或多個(gè)原子或基取代的苯基或α-或β-萘基，所述原子或基選自鹵素原子(氟、氯、溴、碘)和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羥基、羥烷基、巰基、甲?；?、?；Ⅴ０被?、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲?；⑼榛奔柞；?、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，其條件是這些烷基和其他基中的烷基部分都含有1-4個(gè)碳原子，并且鏈烯基和鏈炔基都含有2-8個(gè)碳原子，和芳基是苯基、α-或β-萘基。
優(yōu)選地，可以用R3表示的雜環(huán)基是含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同原子的5或6員芳族雜環(huán)基，所述原子選自氮、氧或硫原子，這些原子或許被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，這些取代基選自鹵素原子(氟、氯、溴、碘)和含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有6-10個(gè)碳原子的芳基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有6-10個(gè)碳原子的芳基氧基、氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、其每個(gè)烷基部分都含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、其酰基部分含有1-4個(gè)碳原子的?；被⒑?-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基氨基、含有1-4個(gè)碳原子的酰基、其芳基部分含有6-10個(gè)碳原子的芳基羰基、氰基、羧基、氨甲?；⑵渫榛糠趾?-4個(gè)碳原子的烷基氨甲?；?、其每個(gè)烷基部分都含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨甲酰基或其烷氧基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基。
優(yōu)選地，R代表含有1-8個(gè)碳原子的、被鹵素原子或被二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氰基、氨甲?；?、N-甲基氨甲?；，N-二甲基氨甲?；?、吡咯烷基羰基或哌啶基羰基取代的烷基、含有2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、含有2-8個(gè)碳原子的鏈炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基，這些基或許被一個(gè)鹵素原子或被二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲?；?、N，N-二甲基氨甲?；?、吡咯烷基羰基或哌啶基羰基，苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基取代。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及通式(I)的產(chǎn)品，式中Z代表氫原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲?；騌2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或許被一個(gè)或多個(gè)相同或不同原子或基取代的苯基，這些原子或基選自鹵素原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、酰氨基(乙?；被?、烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R代表含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、2-呋喃基或3-呋喃基和2-噻吩基或3-噻吩基。
更優(yōu)選地，本發(fā)明還涉及通式(I)的產(chǎn)品，式中Z代表氫原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲?；騌2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表異丁基、異丁烯基、丁烯基、環(huán)己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、苯基、2-吡啶基、2-噻吩基或2-呋喃基。
其中Z代表通式(II)基的通式(I)的產(chǎn)品，具有顯著的抗腫瘤和抗白血病的性質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明，其中Z代表通式(II)基的通式(I)的產(chǎn)品，可以用下述通式(IV)的酸酯化具有下述通式的產(chǎn)品得到
式中R1和R3如前面所定義，或R6代表一個(gè)氫原子和R7代表羥基官能團(tuán)保護(hù)基，和/或R6和R7一起構(gòu)成5或6員飽和雜環(huán)R-CO-OH (IV)式中R如前面所定義，或是用如鹵化物、對稱酸酐或一種混合酸酐之類的這種酸的衍生物酯化，以便得到一種具有下述通式的產(chǎn)品
式中R1、R3、R6和R7如前面所定義，接著用氫原子置換保護(hù)基團(tuán)R7或R6和R7。
在縮合劑(碳化二亞胺、活性碳酸鹽)和活化劑(氨基吡啶)存在下，可以在溫度-10℃至90℃的有機(jī)溶劑(醚、酯、酮、腈、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴)中用通式(IV)的酸進(jìn)行酯化。
還可以在活化劑(氨基吡啶)存在下，在溫度0-90℃的有機(jī)溶劑(醚、酯、酮、腈、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴)中操作，使用呈對稱酸酐形式的通式(IV)的酸進(jìn)行酯化。
還可以在一種堿(脂族叔胺)存在下，在溫度0-80℃的有機(jī)溶劑(醚、酯、酮、腈、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴)中操作，使用呈鹵化物形式或混合酸酐形式的通式(IV)酸，以及一種或許即時(shí)制備的脂族酸或芳族酸進(jìn)行酯化。
當(dāng)R6代表氫原子時(shí)，則R7優(yōu)選地代表甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、芐基氧甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、芐基氧羰基或四氫吡喃基。
當(dāng)R6和R7一起構(gòu)成一個(gè)雜環(huán)時(shí)，這種環(huán)優(yōu)選地是一個(gè)或許在2位單取代或偕-雙取代的噁唑烷環(huán)。
根據(jù)保護(hù)基R6和R7的性質(zhì)，可以采用下述方式用氫原子置換上述保護(hù)基R7和/或R6和R71)當(dāng)R6代表氫原子和R7代表羥基官能團(tuán)保護(hù)基時(shí)，可以在溫度-10℃至60℃的有機(jī)溶劑中操作，所述溶劑選自醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴或腈，借助單一或混合使用的無機(jī)酸(鹽酸、硫酸、氫氟酸)或有機(jī)酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對-甲苯磺酸)，用氫原子置換這些保護(hù)基。
2)當(dāng)R6和R7一起構(gòu)成5或6員雜環(huán)，更具體地構(gòu)成下式噁唑烷環(huán)時(shí)
式中R1如前面所定義，R8和R9是相同的或不同的，代表氫原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的、其芳基部分優(yōu)選地代表或許被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基的芳烷基，或優(yōu)選地代表或許被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基的芳基，或R8代表含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或諸如三氯甲基之類的三鹵甲基，或被一個(gè)諸如三氯甲基之類的三鹵甲基取代的苯基，和R9代表氫原子，或R8和R9與其連接的碳原子一起構(gòu)成4-7員環(huán)，根據(jù)R1、R8和R9的意義，可以按照下述方式用氫原子置換由R6和R7構(gòu)成的保護(hù)基a)當(dāng)R1代表叔丁氧羰基，R8和R9是相同的或不同的，代表氫原子、烷基、芳烷基(芐基)或芳基(苯基)，或R8代表三鹵甲基或用三鹵甲基取代的苯基，和R9代表氫原子，或R8和R9一起構(gòu)成4-7員環(huán)時(shí)，或許在諸如醇之類的有機(jī)溶劑中，用無機(jī)酸或有機(jī)酸處理通式(V)的酯，得到具有如下通式的產(chǎn)物
式中，R3如前面所定義，它可用其苯核或許被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或具有下述通式的產(chǎn)品進(jìn)行?；疪2-O-CO-X(VIII)式中R2如前面所定義，X代表一個(gè)鹵素原子(氟、氯)或-O-R2或-O-CO-O-R2殘基，以便得到其中Z代表通式(II)基的通式(I)的產(chǎn)物。
優(yōu)選地，在溫度約20℃下，用甲酸處理通式(V)的產(chǎn)物，以便得到通式(VII)的產(chǎn)物。
優(yōu)選地，在諸如碳酸氫鈉之類的無機(jī)堿或諸如三乙胺之類的有機(jī)堿的存在下，在選自諸如乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯之類的酯，和諸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷之類的鹵代脂族烴的惰性有機(jī)溶劑中，用苯甲酰氯、噻吩甲酰氯或呋喃甲酰氯或通式(VIII)的產(chǎn)物?；ㄊ?VII)的產(chǎn)物，其苯甲酰氯的苯基或許被取代。這種反應(yīng)是在溫度0-50℃，優(yōu)選地在約20℃下進(jìn)行的。
b)當(dāng)R1代表或許被取代的苯甲?；⑧绶约柞；蜻秽柞；騌2O-CO-基式中R2如前面所定義，R8代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基，和R9代表氫原子時(shí)，在化學(xué)計(jì)算量或催化量的單一或混合使用的無機(jī)酸(鹽酸、硫酸)或有機(jī)酸(乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸)存在下，在溫度-10℃至60℃、優(yōu)選15-30℃下，在選自醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴和芳烴的有機(jī)溶劑中操作，用氫原子置換由R6和R7構(gòu)成的保護(hù)基。
在國際專利申請PCT WO94/13654中所描述的條件下可以得到通式(III)的產(chǎn)物。
還可以用具有下述通式(X)的酸，或諸如鹵化物、對稱酸酐或混合酸酐之類的這種酸的衍生物，酯化具有下述化學(xué)式的漿果赤霉素III衍生物(IX)，然后用羥基置換在10位的乙酸基，得到通式(III)的產(chǎn)物
式中R1、R3、R6和R7如前面所定義。
在類似于前面用通式(IV)的酸酯化通式(III)的產(chǎn)物的條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)。
一般地，用碘化鋅由羥基置換在10位的乙酸基。
在國際專利申請PCT WO94/13654描述的條件下，通過堿金屬鹵化物(碘化鈉、氟化鉀)或堿金屬氮化物(氮化鈉)或季銨鹽或堿金屬磷酸鹽與2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β-三氟甲基-磺酰氧基-9-氧代-11-紫杉烯。
其中Z代表通式(II)基的通式(I)的產(chǎn)物也可以用通式(X)的酸酯化具有下述通式的產(chǎn)物得到
式中R如前面所定義，或用諸如鹵化物、對稱酸酐或混合酸酐之類的這種酸的衍生物進(jìn)行酯化，以便在上述的條件下得到其保護(hù)基R7或R6和R7被氫原子置換的通式(V)的產(chǎn)物。
在前面所描述的用通式(IV)的酸或這種酸的衍生物酯化通式(III)的產(chǎn)物所使用的條件下，用通式(IV)的酸或用諸如鹵化物、對稱酸酐或混合酸酐之類的這種酸的衍生物，酯化具有下述通式的產(chǎn)物
式中Z1代表諸如像三乙基甲硅烷基的甲硅烷基之類的羥基官能保護(hù)基，接著在不觸及該分子殘基的條件下用氫原子置換保護(hù)基Z1可以得到通式(XI)的產(chǎn)物，即其中Z代表氫原子的通式(I)的產(chǎn)物。
通式(XII)的產(chǎn)物可以在國際專利申請PCT WO94/13654中所描述的條件下得到。
可以根據(jù)諸如結(jié)晶或色譜法之類的已知方法純化用本發(fā)明方法得到的通式(I)的新產(chǎn)物。
其中Z代表通式(II)基的通式(I)的產(chǎn)物具有顯著的生物性質(zhì)。
在體外，采用M.L.Shelanski等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，70，765-768，1973)的方法，用從豬腦提取的微管蛋白測定生物活性。根據(jù)G.Chauviere等人(C.R.Acad.Sci.，293，第II集，501-503，1981)的方法，研究將微管解聚為微管蛋白的方法。該研究表明，其中Z代表通式(II)基團(tuán)的通式(I)產(chǎn)物具有與紫杉醇和紫杉烯至少同樣的活性。
在活體內(nèi)進(jìn)行的試驗(yàn)中，其中Z為通式II所示基團(tuán)的化合物I在被植入黑素瘤B16的小鼠體內(nèi)以1-10mg/kg的劑量通過腹膜內(nèi)給藥表現(xiàn)出活性，它對其它液體或固體腫瘤也具有療效。
這些新型化合物具備抗腫瘤特性，更具體地講對那些對Taxol或Taxotere已產(chǎn)生抗藥性的腫瘤具有拮抗活性。這類腫瘤包括具有基因mdrl(多重抗藥性基團(tuán))的高表達(dá)的結(jié)腸腫瘤。多重抗藥性是一個(gè)常用術(shù)語，意味著腫瘤對結(jié)構(gòu)與作用機(jī)理不同的化合物的抗藥性。紫杉化合物通常由于實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤如P388/DOX(一種由于對表示為mdrl的阿霉素(DOX)的抗藥性而被選中的細(xì)胞系)而被廣泛了解。
下述實(shí)施例說明本發(fā)明。實(shí)施例1在25厘米3無水乙酸乙酯含有62毫克2-吡啶羧酸的溶液中，該溶液保持在氬氣下，并且保持?jǐn)嚢瑁跍囟燃s20℃加入380毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基-2-苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯、25毫克4-二甲基氨基吡啶、0.5克4A分子篩和151毫克N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺。該反應(yīng)混合物在溫度約20℃下保持?jǐn)嚢?6小時(shí)，然后加入20毫克2-吡啶羧酸、8毫克4-二甲基氨基吡啶、100毫克4A分子篩和50毫克N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺，再保持?jǐn)嚢?小時(shí)。用裝有硅藻土的燒結(jié)玻璃過濾器過濾該反應(yīng)混合物。其玻璃過濾器用100立方厘米乙酸乙酯洗滌，將濾液合并，相繼用15立方厘米飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，和每次用10毫升蒸餾水洗滌5次，用硫酸鎂干燥，過濾并在40℃減壓(2.7千帕)濃縮至干。得到715毫克白色的餅，采用在直徑2厘米塔中裝載的40克二氧化硅(0.04-0.063毫米)進(jìn)行色譜純化(淋出劑二氯甲烷-甲醇，以體積計(jì)為99-1)，回收10立方厘米餾份。這些餾份只含有所要求的產(chǎn)物，將這些餾份合并，并在40℃下減壓(2.7千帕)濃縮至干。這樣得到297毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β-(2-吡啶基羰基)氧-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
將290毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β-(2-吡啶基羰基)氧-19-降-11-紫杉烯-13α-酯溶解在5.7立方厘米0.1N鹽酸乙醇溶液中。這樣得到的溶液在溫度約20℃下攪拌一小時(shí)，然后在溫度約40℃減壓下(2.7千帕)濃縮至干。將殘留的固體溶解在50立方厘米二氯甲烷中，所得到的溶液相繼每次用3毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，每次用5毫升蒸餾水洗滌三次，用硫酸鎂干燥，過濾，并在40℃減壓下(2.7千帕)濃縮至干。得到270毫克白色的餅，采用在直徑2厘米塔中裝載的30克二氧化硅(0.04-0.063毫米)進(jìn)行色譜純化(淋出劑二氯甲烷-甲醇，以體積計(jì)為99-1)，回收10立方厘米餾份。這些餾份只含有所要求的產(chǎn)物，將這些餾份合并，并在20℃下減壓(0.27千帕)16小時(shí)濃縮至干。這樣得到189毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20環(huán)氧-1β羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β-(2-吡啶基羰基)氧-19-降-11-紫杉-13α-酯，其特征如下-旋光能力[α]D20＝-24(c＝0.52；甲醇)-R.M.N.1H譜(300MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移；以Hz為單位的耦合常數(shù))1.28(s，9H-C(CH3)3)；1.41(S，3H-CH3，在16位或17位)；1.44(mt，1H-H，在7位)；1.57(s，3H-CH3，在16或17位)；1.69和2.25(分別dd et mt，J＝6 et 5.5，每個(gè)1H-CH2-，在19位)；1.89(s，1H-OH在1位)；1.92(s，3H-CH3)；2.11和2.50(分別寬d和dt，J＝16和J＝16和4.5Hz，每個(gè)1H-CH2-，在6位)；2.25和2.39(2mt，每個(gè)1H-CH2-，在14位)；2.40(s，3H-COCH3)；3.29(mt，1H-OH，在2位)；4.04和4.32(2d，J＝9，每個(gè)1H-CH2-，在20位)；4.15(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.62(mt，1H-H，在2′位)；4.74(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.28(d寬，J＝10，1H-H，在3位)；5.35(d，J＝10，1H-CONH-)；5.61(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.28(寬t，J＝9，1H-H，在13位)；6.64(s，1H-H，在10位)；從7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3位)；7.51[(mt，3H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)和-C5H4N(-H，在5位)]；7.60[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；7.85[(dt，J＝8和1.5，1H-C5H4N(-H，在4位)]；8.11[(d，J＝8.1H-C5H4N(-H，在3位)]；8.15[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和-H，在6位)]；8.80[(寬d，J＝4.5，1H-C5H4N(-H，在6位)]。
可以下述方式制備3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯在200立方厘米無水甲醇含有5.5克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯的溶液中，該溶液保持在氬氣下，并保持?jǐn)嚢?，在溫度約20℃下加入20克粉末狀4分子篩和9.3克碘化鋅。將該反應(yīng)介質(zhì)在溫度約20℃下保持?jǐn)嚢?天，然后，再加入3.72克碘化鋅和4克4分子篩，并且在溫度約20℃下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。用裝有硅藻土的燒結(jié)玻璃過濾器過濾該反應(yīng)混合物。該燒結(jié)玻璃過濾器用100立方厘米二氯甲烷洗滌，將濾液合并并倒入200立方厘米蒸餾水中。攪拌該兩相混合物30分鐘，然后采用傾析法分離含水相，再每次用200立方厘米二氯甲烷反萃取三次。這些有機(jī)相合并，再用50毫升蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到5.3克白色的餅，采用在直徑3.8厘米塔中裝載的160克二氧化硅(0.04-0.063毫米)進(jìn)行色譜純化(淋出劑二氯甲烷-甲醇，以體積計(jì)為99-1)，回收100立方厘米餾份。這些餾份只含所要求的產(chǎn)物，將這些餾份合并并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，于是得到3.7克白色的餅，采用在直徑3.8厘米塔中裝載的175克二氧化硅(0.04-0.063毫米)進(jìn)行色譜純化(淋出劑二氯甲烷-甲醇，以體積計(jì)為99.6-0.4)，回收50立方厘米餾份。這些餾份只含所要求的產(chǎn)物，將這些餾份合并并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，于是得到1.78克白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
可以下述方式制備3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯在190立方厘米無水乙酸乙酯含有4.01克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸溶液，該溶液保持在氬氣下，并保持?jǐn)嚢瑁跍囟燃s20℃下加入4.75克2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯，0.5克4-二甲基氨基吡啶和3.01克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺。讓該反應(yīng)介質(zhì)在溫度約20℃下保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后，用裝有硅藻土的燒結(jié)玻璃過濾器過濾。每次用50立方厘米乙酸乙酯洗滌燒結(jié)玻璃過濾器2次，合并濾液，再每次用50立方厘米蒸餾水洗滌5次，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過濾并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干，得到9.67克黃色的餅。該餅用70立方厘米二異丙醚溶解。得到的懸浮液在溫度約20℃下攪拌1小時(shí)，然后采用燒結(jié)玻璃過濾器過濾。該燒結(jié)玻璃過濾器每次用20立方厘米二異丙醚洗滌兩次，將濾液合并并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到8.09克黃色的餅，采用在直徑3.8厘米塔中裝載的250克二氧化硅(0.063-0.2毫米)進(jìn)行色譜純化(淋出劑二氯甲烷-甲醇，以體積計(jì)為99-1)，回收100立方厘米餾份。這些餾份只含所要求的產(chǎn)物，將這些餾份合并并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到7.23克白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
以下述方式可以制備3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸通過蒸餾20立方厘米溶劑，使200立方厘米甲苯含有10.0克3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸甲酯和0.25克對甲苯磺酸吡啶鎓的溶液脫水。在5分鐘內(nèi)往處于沸騰的加熱反應(yīng)混合物中加6.34立方厘米對甲氧基苯醛二甲基乙縮醛。加料期間蒸去50立方厘米溶劑，然后再蒸餾100立方厘米溶劑。在冷卻到溫度約20℃后，在10分鐘內(nèi)加入80立方厘米環(huán)己烷。將該混合物冷卻到0-5℃。所得到的漿體用燒結(jié)玻璃過濾器過濾，其濾餅用40立方厘米環(huán)己烷洗滌，然后在溫度約20℃下減壓干燥。這樣得到10.39克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-甲氧基羰基-1，3-(2R，4S，5R)噁唑烷，其產(chǎn)率為74％，該化合物具有下述的特征-紅外光譜(與KBr一起壓片)特征吸收帶3100-3000，2980，2960，2930，2910，2840，1740，1700，1614，1514，1460，1435，1390，1370，1245，1175，1165，816，760 et 700cm-1-質(zhì)子核磁共振譜(400MHz；CDCl3；溫度323°K；以ppm為單位的化學(xué)位移；以Hz為單位的耦合常數(shù)1.11(s，9H)；3.60(s，3H)；3.82(s，3H)；4.58(d，J＝5.1H)；5.42(寬d，J＝5，1H)；6.38(寬s，1H)；6.92(d，J＝7.5，2H)；7.30～7.45(mt，7H)。
在27立方厘米甲醇含有3.0克上述得到的產(chǎn)品的溶液中，加入14立方厘米含0.31克一水合氫氧化鋰的水溶液。在溫度約20℃攪拌2小時(shí)。減壓蒸除甲醇，然后，加入40立方厘米二氯甲烷。在強(qiáng)烈的攪拌下，加入1N鹽酸酸化這種反應(yīng)混合物，直至達(dá)到pH＝1。在傾析后，每次用40立方厘米二氯甲烷萃取水相2次。這些合并的有機(jī)相用硫酸鈉進(jìn)行干燥。在過濾和蒸去溶劑之后，得到2.88克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸，其產(chǎn)率為94.5％，該化合物具有如下特征-紅外光譜(與KBr一起壓片)特征吸收帶3325-2675，2980，2955，2935，2845，1755，1700，1615，1590，1515，1460，1250，1175，1030，835，765和705cm-1-質(zhì)子核磁共振(250MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移；以Hz為單位的耦合常數(shù))1.08(s，9H)；3.82(s，3H)；4.61(d，J=5，1H)；5.42(寬d，J＝5，1H)；6.38(寬s，1H)；6.92(d，J＝7.5，2H)；7.30至7.45(mt，7H)。
可以下述方式制備2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯在75立方厘米乙腈和7.5立方厘米無水四氫呋喃混合物含有3.85克2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α-二羥基-5β，20-環(huán)氧-9-氧代-7β-三氟甲基磺酰氧基-11-紫杉烯的溶液中，該溶液保持在氬氣下，還保持?jǐn)嚢?，在溫度約20℃下加入1.9克粉末狀4A分子篩和5.8克氯化鈉。其反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌30分鐘，然后加熱直至進(jìn)行回流(75℃)，并且保持回流2.5小時(shí)。在冷卻直至達(dá)到溫度約20℃后，用燒結(jié)玻璃過濾器過濾該反應(yīng)混合物。每次用80立方厘米二氯甲烷洗滌該燒結(jié)玻璃過濾器3次，合并濾液，再相繼用25立方厘米飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，和每次用25立方厘米蒸餾水洗滌2次，再用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過濾和在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到3.5克白色的餅，采用在直徑3.5厘米塔中裝載的140克二氧化硅(0.063-0.2毫米)進(jìn)行色譜純化(淋出劑二氯甲烷-甲醇，以體積計(jì)為99-1)，回收50立方厘米餾份。這些餾份只含所要求的產(chǎn)物，將這些餾份合并并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到2.7克白色餅狀的2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯。
可以下述方式制備2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α-二羥基-5β，20-環(huán)氧-9-氧代-7β-三氟甲基磺酰氧基-11-紫杉烯在50立方厘米二氯甲烷含有0.59克2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-5β，20-環(huán)氧-9-氧代-1β，7β，13α-三羥基-11-紫杉烯(槳果赤霉素III)的溶液中，該溶液保持在氬氣下，并保持?jǐn)嚢?，在溫度約20℃下加入0.32立方厘米無水吡啶，然后在溫度約20℃下滴加0.25立方厘米三氟甲磺酸酐。然后，反應(yīng)混合物加熱回流(40℃)3小時(shí)，再加入0.08立方厘米三氟甲磺酸酐，并且繼續(xù)加熱回流1小時(shí)。在冷卻直至達(dá)到溫度約20℃后，將這種反應(yīng)介質(zhì)倒入50立方厘米二氯甲烷和20立方厘米蒸餾水的混合物中。采用傾析法分離有機(jī)相，相繼用10立方厘米1N鹽酸水溶液和每次用10立方厘米蒸餾水2次洗滌，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過濾和在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到0.75克白色的餅，采用在直徑2.5厘米塔中裝載的60克二氧化硅(0.063-0.2毫米)進(jìn)行色譜純化(淋出劑二氯甲烷-甲醇，以體積計(jì)為98.5-1.5)，回收20立方厘米餾份。這些餾份只含所要求的產(chǎn)物，將這些餾份合并并在40℃減壓下(2.7千帕)濃縮至干。于是得到0.675克白色餅狀的2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-1β，13α-二羥基-5β，20-環(huán)氧-9-氧代-7β-三氟甲基磺酰氧-11-紫杉烯。
可以下述方式制備2α-苯甲酸基-4α，10β-二乙酸基-5β，20-環(huán)氧-9-氧代--1β，7β，13α-三羥基-11-紫杉烯(槳果赤霉素III)在2.7升吡啶含有293.9克10-脫乙?；鶚嗝顾豂II的溶液中，在1小時(shí)20分鐘內(nèi)加入182克三乙基甲硅烷氯化物。所得到的溶液在5℃攪拌40小時(shí)。這時(shí)添加360克乙酸酐，同時(shí)保持溫度5℃。所得到的懸浮液在20℃攪拌48小時(shí)，然后倒入40升冰水中。生成的沉淀采用過濾法分離，再每次用2升水洗滌8次，最后溶解在3升乙酸乙酯中。用硫酸鎂干燥該有機(jī)相。在過濾和減壓濃縮后，得到的產(chǎn)物在異丙醚中進(jìn)行結(jié)晶。于是得到7-三乙基甲硅烷基槳果赤霉素III，其產(chǎn)率為77％，該化合物具有如下特征熔點(diǎn)254℃-質(zhì)子核磁共振譜(400MHz；CDCl3，δ，以ppm為單位)；0.58(mt，6HCH2乙基)；0.92(t，J＝7.5Hz，9HCH3乙基)；1.02(s，3HCH3)；1.18(s，3HCH3)；1.68(s，3HCH3)；1.75(寬s，1HOH，在1位)；1.87和2.53(2mt，每個(gè)1HCH2，在6位)；2.18(s，6HCH3和COCH3)；2.27(mt，2HCH2，在14位)；2.28(s，3HCOCH3)；2.47(寬s，1HOH，在13位)；3.88(d，J＝7Hz，1HH3)；4.13和4.30(2d，J＝8.5Hz，每個(gè)1HCH2，在20位)；4.50(dd，J＝11和7Hz，1HH在7位)；4.81(mt，1HH，在134位)；4.95(寬d，J＝10Hz，1HH在5位)；5.63(d，J＝7Hz，1HH2)；6.46(s，1HH，在10位)；7.46(t，J＝8.5Hz，2H-OCOC6H5H，間位)；7.60(t，J＝8.5Hz，1H-OCOC6H5H，對位)；8.10(d，J＝8.5Hz，2H-OCOC6H5，H鄰位)。
在3立方厘米乙腈和2.4立方厘米吡啶混合物含有350毫克7-三乙基甲硅烷基槳果赤霉素III溶液中，加入2.3克三氟乙酸。在50℃攪拌48小時(shí)。冷卻后用50立方厘米二氯甲烷溶解反應(yīng)混合物，每次用5立方厘米蒸餾水洗滌2次，再用10立方厘米1N鹽酸洗滌，而后每次用5立方厘米蒸餾水洗滌2次，并且用硫酸鎂進(jìn)行干燥。在過濾和減壓濃縮至干后，得到330毫克產(chǎn)物，該產(chǎn)物采用在直徑2厘米塔中裝載的30克二氧化硅進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)為99-1)混合物淋洗，除去前面300立方厘米淋出液。后續(xù)的275立方厘米淋出液在濃縮至干后得到235毫克呈白色餅狀的槳果赤霉素III。其產(chǎn)率是83％。實(shí)施例2如實(shí)施例1一樣操作，但是使用270毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和46毫克2-噻吩羧酸，得到230毫克白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β-(2-噻吩基羰基)氧-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如實(shí)施例1一樣操作，但是使用225毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β(2-噻吩基羰基)氧-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到151毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β-(2-噻吩基羰基)氧-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-23(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(300MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù)J)；1.27(s，9H-C(CH3)3)；1.32(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.39(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.43(mt，1H-H，在7位)；1.70和2.27(分別是dd和mt，J＝6.5和5，每個(gè)1H-CH2-，在19位)；1.89(s，1H-OH，在1位)；1.91(s，3HCH3)；2.13和2.48(分別寬d和dt，J＝16和J＝16和4.5，每個(gè)1H-CH2-，在6位)；2.25和2.39(分別是dd和mt，J＝15.5和9，每個(gè)1H-CH2-，在14位)；2.39(s，3H-COCH3)；3.28(mt，1H-OH，在2′位)；4.05和4.33(2d，J＝9，每個(gè)1H-CH2-，在20位)；4.14(d，J＝7.5，1H-H，在3′位)；4.62(mt，1H-H在2′位)；4.75(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.28(寬d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.37(d，J＝10，1H-CONH-)；5.72(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.30(寬t，J＝9，1H-H，在13位)；6.52(s，1H-H，在10位)；7.15[(dd，J＝5和3.5，1H-C4H3S(-H在4位)]；從7.25到7.45(mt，5H-C6H5在3′位)；7.51[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.61[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；7.62[(dd，J＝5和1.5，1H-C4H3S(-H，在5位)]；7.88[(dd，J＝3.5和1.5，1H-C4H3S(-H在3位)]；8.15(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)。實(shí)施例3如實(shí)施例1一樣操作，但是使用270毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和0.038立方厘米環(huán)戊烷羧酸，得到187毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-環(huán)戊基羰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降--紫杉烯-13α-酯。
如實(shí)施例1一樣操作，但是使用182毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-環(huán)戊基羰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到100毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-環(huán)戊基羰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-40(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(300MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù)J)1.26(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.29(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.29(s，9H-C(CH3)3)；1.40(mt，1H-H，在7位)；從1.50到1.80[(mt，4H-C5H9(-CH2，在3位-CH2，在4位)和1H.-CH2-，在19位)]；1.86(S，4H-CH3和-OH，1位)；1.85-2.05[mt，4H，-C5H9C-CH2在2位和-CH2，在5位)]；2.11和2.47(分別，寬d和dt，J＝16和J＝16和4.5，每個(gè)1H-CH2-在6位)；2.22和2.38(分別dd和mt，J＝15.5和9，每個(gè)1H-CH2-，在1 4位)；2.25(mt，1H-CH2-，在19位)；2.39(s，3H-COCH3)；2.90(mt，1H-C5H9(-CH＜在1位)]；3.26(mt，1H-OH在2位)；4.03et 4.31(2d，J＝9，每個(gè)1H-CH2-，在20位)；4.11(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.62(mt，1H-H，在2位)；4.74(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.28(寬d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.35(d，J＝10，1H-CONH-)；5.68(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.27(寬t，J＝9，1H-H，在13位)；6.32(s，1H-H，在10位)；從7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.51[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.60[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(H，在4位)]；8.15(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位，H，在6位)]。實(shí)施例4
如實(shí)施例1一樣操作，但是使用270毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和0.028立方厘米環(huán)丙烷羧酸，得到110毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-環(huán)丙基羰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如實(shí)施例1一樣操作，但是使用110毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-環(huán)丙基羰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。得到62毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-環(huán)丙基羰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-35(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(400MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù)J)0.98和1，13(2mt，每個(gè)2H-C3H5(-CH2，-在2位，和-CH2-在3位)；1.27(s，3H-CH3，在16或在17位)；1.30(s，12H-CH3，在16位或在17位和-C(CH3)3)；1.38(mt，1H-H在7位)；1.67和2.26(分別，dd和mt，J＝6.5和5，每個(gè)1H-CH2，-在19位)；1.74(mt，1H-C3H5-(CH＜，在1位)；1.86(s，4H-OH，在1位和-CH3)；2.12和2.44(分別寬d和dt，J＝16和J＝16和4.5，每個(gè)1H-CH2，在6位)；2.25和2.38(分別dd和mt，J＝16和9，每個(gè)1H-CH2，在14位)；2.38(s，3H-COCH3)；3.27(mt，1H-OH，在2′位)；4.03和4.32(2d，J＝9，每個(gè)1H-CH2-，在20位)；4.10(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.62(mt，1H-H，在2位)；4.72(d，J＝4.5，1H-H，m在5位)；5.29(寬d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.36(d，J＝10，1H-CONH-)；5.67(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.28(寬t，J＝9，1H-H，在13位)；6.34(s，1H-H，在10位)；從7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.51[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H在5位)]；7.61[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.15[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。實(shí)施例5如實(shí)施例1一樣操作，但是使用280毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和41.5毫克2-呋喃羧酸，得到201毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-10β-(2-呋喃基羰基)氧基-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如實(shí)施例1一樣操作，但是使用197毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧--10β-(2-呋喃基羰基)氧基-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到137毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧--10β-(2-呋喃基羰基)氧基-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-19(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(400MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù) J)1.28(S，9H-C(CH3)3；1.32(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.38(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.43(mt，1H-H，在7位)；1.70和2.28(分別dd和mt，J＝7和5，每個(gè)1H-CH2-在19位)；1.89(s，1H-OH，在1位)；1.91(s，3H-CH3)；2.12 et 2.49(分別寬d和d，J＝16和J＝16和4.5，每個(gè)1H-CH2-，在6位)；2.27和2.40(分別dd和mt，J＝16和9，個(gè)1H-CH2-，在14位)；2.40(s，3H-COCH3)；3.26(mt，1H-OH，在2′位)；4.05和4.33(2d，J＝9，每個(gè)1H-CH2，在20位)；4.10(d，J＝7.5，1H-H3)；4.63(mt，1H-H在2′位)；4.72(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.29(寬d，J＝10，1H-H在3′位)；5.36(d，J＝10，1H-CONH-)；5.71(d，J＝7.5，1H-H在2位)；6.29(寬t，J＝9，1H-H，在13位)；6.53(s，1H-H，在10位)；6.56[(dd，J＝5和1.5，1H-C4H3O(-H，在4位)]；7.26[(d，J＝4.1H-C4H3O(-H，在3位)]；從7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.51(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.61(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；7.64(寬s，1H-C4H4O(-H，在5位)]；8.15(d，J＝7.5＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。實(shí)施例6如實(shí)施例1一樣操作，但是使用280毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和45毫克苯甲酸，得到190毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α，10β-二苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如實(shí)施例1一樣操作，但是使用190毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α，10β-二苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到120毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α，10β-二苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-28(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(400MHz；CDCl3；以ppm計(jì)化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù)J)1.29(s，9H-C(CH3)3)；1.34(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.42(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.42(mt，1H-H，在7位)；1.69和2.27(分別dd和mt，J＝7和5，每個(gè)1H-CH2-在19位)；1.91(s，1H-OH，在1位)；1.92(s，3H-CH3)；2.13和2.50(分別寬d和dt，J＝16和4.5，每個(gè)1H-CH2-，在6位)；2.26和2.41(每個(gè)dd和mt，J＝16和9，每個(gè)1H-CH2-，在14位)；2.41(s，3H-COCH3)；3.26(mt，1H-OH，在2′位)；4.07和4.34(2d，J＝9，每個(gè)1H-CH2，在20位)；4.18(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.63(mt，1H-H，在2′位)；4.75(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.29(寬d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.37(d，J＝10，1H-CONH-)；5.73(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.29(寬t，J＝9，1H-H，在13位)；6.60(s，1H-H，在10位)；從7.25到7.45(mt，5H-C6H5在3′位)；7.49和7.51[(2t，J＝7.5，每個(gè)2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；從7.55到7.65[(mt，2H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.09和8.17[(2d，J＝7.5，每個(gè)2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。實(shí)施例7如實(shí)施例1一樣操作，但是使用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和0.686立方厘米3-甲基-丙-2-烯酸酐，得到237毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-(3-甲基-丙-2-烯?；?氧基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如實(shí)施例1一樣操作，但是使用270毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-(3-甲基-丙-2-烯?；?氧基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到192毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-10β-(3-甲基-丙-2-烯?；?氧基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-34(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(400MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù)J)；1.27(s，12H-C(CH3)3和-CH3，在16位或在17位)；1.30(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.39(mt，1H-H，在7位)；1.67和2.26(分別dd和mt，J＝6.5和5.5，每個(gè)1H-CH2，在19位)；1.86(s，4H-OH在1位和-CH3)；1.93(dd，J＝7.5和1.5，3H-CH3)；2.11和2.47(分別寬d和dt，J＝16和J＝16和4.5，每個(gè)1H-CH2-，在6位)；2.23和2.39(分別dd和mt，J＝16和9，每個(gè)1H-CH2-，在14位)；2.38(s，3H-COCH3)；3.25(mt，1H-OH，在2′位)；4.04和4.30(2d，J＝9，每個(gè)1H-CH2-，在20位)；4.12(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.62(mt，1H-H，在2′位)；4.73(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.29(寬d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.36(d，J＝10，1H-CONH-)；5.68(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；5.98[(dd，J＝16和1.5，1H-OCOCH＝CH-CH3)]；6.27(寬t，J＝9，1H-H，在13位)；6.40(s，1H-H，在10位)；7.07[(dt，J＝16和7.5，1H-OCOCH＝CH-CH3)]；從7.25到7.50(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.51[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.61[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.15[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。實(shí)施例8如實(shí)施例1一樣操作，但是使用220毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和28毫克氯代乙酸，得到100毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-氯乙酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如實(shí)施例1-樣操作，但是使用155毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-氯乙酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到64毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-10β-氯乙酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-39(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(400MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù)J)；1.27(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.29(s，12H-CH3，在16位或在17位和-C(CH3)3)；1.39(mt，1H-H，在7位)；1.71和2.26(分別dd和mt，J＝7和5.5，每個(gè)1H-CH2-，在19位)；1.87(s，4H-OH在1位和-CH3)；2.12和2.47(分別寬d和dt，J＝16和J＝16和4.5，每個(gè)1H-CH2-，在6位)；2.27和2.38(dd和dt，J＝(6和9，1H-CH2-在14位)；2.40(s，3H-COCH3)；3.27(mt，1H-OH，在2′位)；4.03和4.32(2d，J＝9，個(gè)1H-CH2-，在20位)；4.07(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.26(AB限，J＝16，2H-OCOCH2Cl)；4.62(mt，1H-H，在2′位)；4.74(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.28(寬d，J＝10Hz，1H，在3′位)；5.35(d，J＝10，1H-CONH-)；5.68(d，J＝7.5，1H-H2)；6.28(寬t，J＝9Hz，1H-H，在13位)；6.38(s，1H-H，在10位)；從7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.51[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.61[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.16(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。實(shí)施例9如實(shí)施例7一樣操作，但是使用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和52.4毫克乙氧基羰基乙酸，得到180毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-10β-乙氧基羰基乙酸基-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如實(shí)施例7一樣操作，但是使用190毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-10β-乙氧基羰基乙酸基-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到73毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-10β-乙氧基羰基乙酸基-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-28(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(300MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù)J)；1.24(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.28(s，12H-C(CH3)3和-CH3，在16位或在17位)；1.32(t，J＝7.5，3H-OCOCH2COOCH2CH3)；1.41(mt，1H-H，在7位)；1.72和2.22(分別dd和mt，J＝6.5和5，1H每個(gè)-CH2-，在19位)；1.89(s，4H-OH，在1位和-CH3)；2.15和2.50(分別寬d和dt，J＝16和J＝16和4.5，每個(gè)1H-CH2-，在6位)；2.28和2.40(分別dd和mt，J＝16和9，1H-CH2-在14位)；2.42(s，3H-COCH3)；3.32(mt，1H-OH，在2′位)；3.58(AB限，2H-OCOCH2COOCH2CH3)；4.08和4.35(2d，J＝9Hz，每個(gè)1H-CH2-，在20位)；4.10(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.28(q，J＝7.5，2H-OCOCH2COOCH2CH3)；4.63(mt，1H-H，在2′位)；4.75(d，J＝4.5，1H-H，在5位)；5.29(寬d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.39(d，J＝10，1H-CONH-)；5.69(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.30(寬t，J＝9，1H-H，在13位)；6.38(s，1H-H，在10位)；從7.25到7.50(mt，5H-C6H5在3′位)；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.62[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.18[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。實(shí)施例10如實(shí)施例1一樣操作，但是使用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和584毫克丙烯酸酐，得到160毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-10β-丙烯酰氧基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如實(shí)施例1一樣操作，但是使用196毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-10β-丙烯酰氧基--2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到113毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-10β-丙烯酰氧基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-39(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(400MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù)J)；1.27[s，12H-C(CH3)3和CH3，在16位或在17位]；1.30(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.39(mt，1H-H，在7位)；1.68和2.26(分別dd和mt，J＝6.5和5，每個(gè)1H-CH2-，在19位)；1.86(s，1H-OH1)；1.88(s，3H-CH3)；2.13和2.49(分別寬d和dt，J＝15和J＝15和4，每個(gè)1H-CH2-，在6位)；2.25和2.39(2mts，每個(gè)1H-CH2-，在14位)；2.38(s，3H-COCH3)；3.27(mt，1H-OH，在2′位)；4.06和4.34(2d，J＝9，每個(gè)1H-CH2-，在20位)；4.13(d，J＝7，1H-H，在3位)；4.63(mt，1H-H，在2′位)；4.75(d，J＝4，1H-H，在5位)；5.29(寬d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.35(d，J＝10，1H-CONH-)；5.69(d，J＝7，1H-H，在2位)；5.95和6.53(2dd，分別J＝10和1.5和J＝16和1.5，每個(gè)1H-OCOCH＝CH2)；6.27(dd，J＝16和10，1H-OCOCH＝CH2)；6.29(mt，1H-H，在13位)；6.42(s，1H-H，在10位)；從7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.63[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H在4位)]；8.17(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。實(shí)施例11如實(shí)施例1一樣操作，但是使用250毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和41毫克3-吡啶羧酸，得到269毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如實(shí)施例1一樣操作，但是使用264毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β(3-吡啶基羰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到169毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β-(3-吡啶基羰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-25(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(400MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù) J)；1.29[(s，9H-C(CH3)3]；1.34(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.41(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.45(mt，1H-H，在7位)；1.74和2.29(分別dd和mt，J＝6.5和5.5，每個(gè)1H-CH2，-在19位)；1.94(s，3H-cH3)；2.14和2.52(分別寬d和dt，J＝16和J＝16和4，1H每個(gè)-CH2-，在6位)；2.29和2.43(2mts，每個(gè)1H-CH2-在14位)；2.43(s，3H-COCH3)；3.31(mt，1H-OH，在2′位)；4.07和4.35(2d，J＝9，每個(gè)1H-CH2-，在20位)；4.17(d，J＝7.5，1H-H，在3′位)；4.64(mt，1H-H，在2′位)；4.77(d，J＝4，1H-H在5位)；5.30(寬d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.37(d，J＝10，1H-CONH-)；5.74(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.32(寬t，J＝8.5，1H-H，在13位)；6.63(s，1H-H，在10位)；從7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.45[(dd，J＝8和5.5，1H-OCOC5H4N(-H在5位)]；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，3和H5)]；7.63[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.18[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和-H，在6位)]；8.36[(dt，J＝8和1.5，1H-OCOC5H4N(-H，在4位)]；8.84(dd，J＝5.5和1.5，1H-OCOC5H4N(-H，在6位)]；9.29(d，J＝1.5，1H-OCOC5H4N(-H，在24位)]。實(shí)施例12如實(shí)施例1一樣操作，但是使用250毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和42毫克3-噻吩羧酸，得到180毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β-(3-噻吩甲酰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如實(shí)施例1一樣操作，但是使用175毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β-(3-噻吩甲酰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到102毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β-(3-噻吩甲?；?氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-16(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(400MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù) J)；1.30[s，9H-C(CH3)3]；1.33(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.40(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.44(mt，1H-H，在7位)；1.72和2.29(2dd，分別J＝6.5和5.5和J＝10和6.5，每個(gè)1H-CH2-19)；1.92(s，4H-CH3和-OH，在1位)；2.14和2.51(分別寬d和dt，J＝16和J＝16和4，每個(gè)1H-CH2-，在6位)；2.26和2.42(2mts，每個(gè)1H-CH2-，在14位)；2.42(s，3H-COCH3)；3.27(mt，1H-OH，在2′位)；4.06和4.32(2d，J＝9，每個(gè)1H-CH2-在20位)；4.17(d，J＝7.5，1H-H在3位)；4.63(mt，1H-H，在2′位)；4.76(d，J＝4，1H，在5位)；5.29(寬d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.35(d，J＝10，1H-CONH-)；5.72(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.30(寬t，J＝8.5，1H-H，在13位)；6.53(s，1H-H，在10位)；從7.25到7.45[mt，6H-C6H5，在3′位和-OCOC4H3S(-H，在5位)]；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.57[寬d，J＝5.5，1H-OCOC4H3S(-H，在4位)]；7.62[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.17[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H-在6位)]；8.19[mt，1H-OCOC4H3S(-H，在2位)]。實(shí)施移13如實(shí)施例1一樣操作，但是使用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和713毫克乙烯基乙酸酐，得到114毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-10β-烯丙基羰氧基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
可以下述方式制備乙烯基乙酸酐在20立方厘米二氯甲烷含有3.42克N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺溶液中，該溶液保持在氬氣氛下，并且保持?jǐn)嚢?，在溫度約20℃下滴加2.8立方厘米乙烯基乙酸。反應(yīng)介質(zhì)在溫度約20℃下保持?jǐn)嚢?天，然后用裝有硅藻土的燒結(jié)玻璃過濾器過濾。每次用10立方厘米二氯甲烷洗滌燒結(jié)玻璃過濾器2次，合并這些濾液，并在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。于是得到2.96克呈黃油狀的乙烯基乙酸酐。
如實(shí)施例1一樣操作，但是使用140毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-10β-烯丙基羰氧基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到80毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-10β-烯丙基羰氧基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-34(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(400MHz；CDCl2；以ppm為單位的化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù) J)；1.26(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.29[s，12H-C(CH3)3和-CH3，在16位或在17位)；1.38(mt，1H-H，在7位)；1.69和2.26(2dd，分別J＝6.5和5.5和J＝10和6.5，每個(gè)1H-CH2-，在19位)；1.84(s，1H-OH，在1位)；1.85(s，3H-CH3)；2.12和2.46(分別寬d與dt，J＝16和J＝16與4，1H-CH2-，在6位)；2.24和2.40(2mts，每個(gè)1H-CH2-，在14位)；2.40(s，3H-COCH3)；3.27(mt，3H-OH，在2′位和OCOCH2-CH＝CH2)；4.05和4.32(2d，J＝9，每個(gè)1H；-CH2-，在20位)；4.11(d，J＝7.5，1H-H在3位)；4.63(mt，1H-H，在2′位)；4.73(d，J＝4，1H-H，在5位)；5.24和5.26(2dd，分別J＝8和2和J＝18和2，每個(gè)1HOCOCH2-CH＝CH2)；5.29(寬d，J＝10，1H-H3′)；5.34(d，J＝10，1H-CONH-)；5.69(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.00(mt，1HOCOCH2-CH＝CH2)；6.28(寬t，J＝8.5，1H-H，在13位)；6.34(s，1H-H，在10位)；從7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.62[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.15(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。實(shí)施例14如實(shí)施例1一樣操作，但是使用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和45毫克3-呋喃羧酸，得到282毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-10β-(3-呋喃?；?氧基-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如實(shí)施例1-樣操作，但是使用282毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-10β-(3-呋喃酰基)氧基-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到143毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-10β-(3-呋喃?；?氧基-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-26(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(400MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù) J)；1.29[mt，12H-C(CH3)3和-CH3，在16位或在17位]；1.35(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.43(mt，1H-H，在7位)；1.70和2.27(2dd，分別J＝6.5和5.5和J＝10和5.5，每個(gè)1H-cH2-19)；1.87(s，1H-OH，在1位)；1.92(s，3H-CH3)；2.13和2.50(分別寬d和dt，J＝16和J＝16和4，每個(gè)1H-CH2-，在6位)；2.27和2.40(2mts，每個(gè)1H-CH2-，在14位)；2.40(s，3H-COCH3)；3.27(mt，1H-OH，在2′位)；4.05和4.33(2d，J＝9，每個(gè)1H-CH2-，在20位)；4.15(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.6 3(mt，1H-H，在2′位)；4.76(d，J＝4，1H-H，在5位)；5.29(寬d，J＝10，1H-H，在3′位)；5.36(d，J＝10，1H-CONH-)；5.72(d，J＝7.5，1H-H，在2位)；6.30(寬t，J＝8.5，1H-H，在13位)；6.52(s，1H-H，在10位)；6.79(d，J＝1.5，1H-OCOC4H3O(-H，在4位)]從7.25到7.45(mt，5H -C6H5，在3′位)；7.48(寬t，J＝1.5，1H-OCOC4H3O(-H，在5位)]；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.63[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；8.09[寬s，1H-OCOC4H3O(-H，在2位)]；8.17[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和H，在6位)]。實(shí)施例15如實(shí)施例1一樣操作，但是使用300毫克3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-1β，10β-二羥基-5β，20-環(huán)氧-7β，8β-亞甲基-9-氧代-19-降-11-紫杉烯-13α-酯和50毫克4-吡啶羧酸，得到296毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β-(4-吡啶基羰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯。
如實(shí)施例1一樣操作，但是使用296毫克3-叔丁氧基羧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1，3-噁唑烷-5(2R，4S，5R)羧酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代-10β-(4-吡啶基羰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，得到159毫克呈白色餅狀的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-(2R，3S)丙酸-4α-乙酸基-2α-苯甲酸基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，8β-亞甲基-9-氧代--10β-(3-吡啶基羰基)氧基-19-降-11-紫杉烯-13α-酯，它具有如下的特征-旋光能力[α]D20＝-23(c＝0.5；甲醇)-R.M.N.1H譜(300MHz；CDCl3；以ppm為單位的化學(xué)位移δ；以Hz為單位的耦合常數(shù) J)；1.27[(s，9H-C(CH3)3]；1.32(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.39(s，3H-CH3，在16位或在17位)；1.42(mt，1H-H，在7位)；1.70和2.27(分別dd和mt，J＝6和5.5，每個(gè)1H-CH2，在19位)；1.90(s，3H-CH3)；1.91(s，1H-OH，在1位)；2.13和2.50(分別寬d和dt，J＝16和J＝16和4，每個(gè)1H-CH2-，在6位)；2.27和2.40(2mts，每個(gè)1H-CH2-，在14位)；2.40(s，3H-COCH3)；3.27(mt，1H-OH，在2′位)；4.04和4.32(2d，J＝9每個(gè)1H-CH2-，在20位)；4.13(d，J＝7.5，1H-H，在3位)；4.63(mt，1H-H，在2′位)；4.76(d，J＝4.1H-H，在5位)；5.27(寬d，J＝10z，1H-H，在3′位)；5.33(d，J＝10，1H-CONH-)；5.72(d，J-7.5，1H-H，在2位)；6.29(寬t，J＝8.5，1H-H，在13位)；6.58(s，1H-H，在10位)；從7.25到7.45(mt，5H-C6H5，在3′位)；7.53[(t，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在3位和H，在5位)]；7.63[(t，J＝7.5，1H-OCOC6H5(-H，在4位)]；7.88[(dd，J＝6和1.5，2H-OCOC5H4N(-H，在3位和-H，在5位)]；8.17[(d，J＝7.5，2H-OCOC6H5(-H，在2位和-H，在6位)]；8.82[(dd，J＝6和1.5，2H-OCOC5H4N(-H，在2位和-H，在6位)]。
其中Z代表通式(II)所示基團(tuán)的新型化合物I具備明顯的抑制不正常細(xì)胞增殖的活性并且能夠?qū)εc不正常細(xì)胞增殖相關(guān)的病癥患者產(chǎn)生治療作用。這些病癥包括不同組織和/或器官的惡性細(xì)胞或非惡性細(xì)胞的不正常細(xì)胞增殖，這些器官和/或組織包括，但不限于肌肉組織、骨骼或結(jié)締組織、皮膚、腦、肺、性器官、淋巴系統(tǒng)或腎、乳房細(xì)胞或血細(xì)胞、肝、消化器官、腎上腺、胰腺或甲狀腺。這些病癥還包括固體腫瘤、牛皮癬、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、前列腺癌、腸癌、胃癌、腎癌或睪丸癌、Kaposi肉瘤、膽管癌、絨毛膜癌、神經(jīng)母細(xì)胞癌、Wilms腫瘤、Hodgkin病、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、急性或慢性顆粒細(xì)胞淋巴瘤。本發(fā)明的新型化合物特別適用于治療卵巢癌。本發(fā)明化合物可被用于防治或延緩這些病癥的出現(xiàn)或復(fù)發(fā)或用于治療這些疾病。
本發(fā)明的化合物可以依據(jù)適用于所選用的給藥途徑的不同形式被施用于患者，這些給藥途徑以非腸胃方式為佳。非腸胃給藥包括靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌肉或皮下給藥。更優(yōu)選腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。
本發(fā)明還包括含有至少一種其數(shù)量足以適用于人體或獸體治療的化合物I的藥物組合物。該組合物可按照常規(guī)方法采用一種或多種藥物可接受的助劑、載體或賦形劑來制備。適宜的載體包括稀釋劑、無菌含水介質(zhì)和無毒溶劑。該組合物優(yōu)選以水溶液或懸浮液、可被注射溶液的形式存在，其中含有乳化劑、著色劑、防腐劑或穩(wěn)定劑。
可以依據(jù)產(chǎn)物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、具體的給藥途徑和有經(jīng)驗(yàn)的藥劑實(shí)踐選擇助劑或賦形劑。
對于非腸胃給藥來說，可以使用含水或不含水無菌溶液或懸浮液。為了制備非水溶液或懸浮液，可以使用天然植物油如橄欖油、芝麻油或石蠟油或可注射有機(jī)酯如油酸乙酯。無菌水溶液可以由藥物可接受的鹽的水溶液構(gòu)成。這些水溶液適合于在宜于通過例如足量NaCl或葡萄糖調(diào)節(jié)其pH值和實(shí)現(xiàn)等滲性的條件下進(jìn)行靜脈內(nèi)注射?？梢酝ㄟ^加熱或其它任何不改變組成的方式進(jìn)行滅菌處理。
當(dāng)然，所有進(jìn)入本發(fā)明組合物的化合物都應(yīng)該是純態(tài)的或者對其用量來說是無毒的。
該組合物可以含有至少0.01％治療活性化合物。組合物中活性化合物的數(shù)量符合劑量學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。優(yōu)選地，該組合物的制備方式導(dǎo)致非腸胃給藥單位劑量含約0.01-1000mg活性化合物。
治療過程可以與包括抗致瘤藥療法、單克隆抗體療法、免疫治療或放射治療在內(nèi)的其它療法或生物響應(yīng)改性療法共同進(jìn)行。響應(yīng)改性劑包括，但不限于淋巴細(xì)胞活素和細(xì)胞因子如白介素、干擾素(α、β或δ)和TNF。其它在治療由于細(xì)胞不正常增殖造成的疾病過程中適用的化學(xué)治療劑包括，但不限于烷基化劑如氮芥類例如氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯如白消安，亞硝替脲如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀和鏈佐星，三氮烯如達(dá)卡巴嗪，抗代謝物如葉酸類似物例如甲氨蝶呤，嘧啶類似物如氟尿嘧啶和阿糖胞苷，嘌呤的類似物如巰嘌呤和硫鳥嘌呤，天然化合物如長春花屬生物堿如長春堿、長春新堿和Vendesine，表鬼臼毒素如依托泊甙和替尼泊甙，抗生素如放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、博來霉素、普卡霉素和絲裂霉素C，酶如門冬酰胺酶，其它試劑如鉑的配合物例如順鉑、被取代尿素例如羥基脲，甲肼衍生物如丙卡巴肼，腎上腺皮質(zhì)抑制劑如米托坦和氨魯米特，激素與拮抗劑如腎上腺皮質(zhì)類固醇如潑尼松，黃體制劑如羥孕酮己酸酯、甲氧孕甾酮乙酸酯和甲地孕酮乙酸酯，雌激素如己烯雌酚和乙炔雌二醇；抗雌激素如他莫昔芬，雄激素如丙酸睪酮和氟甲睪酮。
實(shí)施本發(fā)明方法的劑量可以進(jìn)行預(yù)防治療或產(chǎn)生最大治療響應(yīng)。劑量根據(jù)給藥形式、所選用的具體化合物和待治療客體的具體特征確定。一般地，其劑量對于由于不正常細(xì)胞增殖導(dǎo)致的疾病具有療效。本發(fā)明化合物可以隨時(shí)被施用以便產(chǎn)生所需療效。一些患者可以對較重或較輕劑量迅速產(chǎn)生反應(yīng)，隨后需要少量藥劑維持藥物作用或完全不需要這種維持作用。一般地，在治療初期采用小劑量，必要時(shí)，劑量越來越大，直至產(chǎn)生最佳療效為止。對于其它患者而言，根據(jù)患者的生理需要每日可以保持1-8次用藥、以1-4次為佳，對于某些患者同樣可能的是有必要每日只用藥1-2次。
人體用藥劑量一般為0.01-200mg/kg。對于腹膜內(nèi)給藥，劑量通常為0.1-100mg/kg，以0.5-50mg/kg為佳，以1-10mg/kg為更佳。對于靜脈內(nèi)給藥，劑量通常為0.1-50mg/kg，以0.1-5mg/kg為佳，以1-2mg/kg為更佳。當(dāng)然，為選擇更適宜的劑量，應(yīng)該考慮給藥途徑、患者體重、其總體健康狀況、其年齡和可以影響療效的所有因素。
下列實(shí)施例描述本發(fā)明組合物。
實(shí)施例將40mg實(shí)施例1得到的化合物溶于1cm3EmlpHor EL 620和1cm3乙醇中，隨后用18cm3生理鹽水稀釋該溶液。
通過導(dǎo)入生理鹽水之中將該組合物灌注1小時(shí)。
權(quán)利要求
1.下述通式的新紫杉化合物
式中R代表-含有1-8個(gè)的碳原子的直鏈或支鏈烷基，其碳原子被下述原子或基團(tuán)取代選自氟、氯、溴和碘原子的鹵素原子，或氨基、其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、二烷基氨基，該二烷基氨基中每個(gè)烷基部分都含1-4個(gè)碳原子，或者每個(gè)烷基部分與其連接的氮原子構(gòu)成5或6員飽和雜環(huán)基，或許還含有選自氧、硫、氮原子的第二個(gè)雜原子(或許被含1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代)，或羧基、其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的烷基氧羰基、氰基、氨甲酰基、其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的N-烷基氨甲?；騈，N-二烷基氨甲酰基，其中每個(gè)烷基部分都含1-4個(gè)碳原子，或者每個(gè)烷基部分與其連接的氮原子構(gòu)成5或6員飽和雜環(huán)基，還或許含有選自氧、硫、氮原子的第二個(gè)雜原子(或許被含1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代)，-含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基、含有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基，這些基或許被下述原子或基團(tuán)取代選自氟、氯、溴和碘原子的鹵素原子，或氨基、其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、二烷基氨基，該二烷基氨基中每個(gè)烷基部分都含1-4個(gè)碳原子，或者每個(gè)烷基部分與其連接的氮原子構(gòu)成5或6員飽和雜環(huán)基，或許還含有選自氧、硫、氮原子的第二個(gè)雜原子(或許被含1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代)，或羧基、其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氰基、氨甲?；?、其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的N-烷基氨甲酰基，或N，N-二烷基氨甲酰基取代，其中每個(gè)烷基部分都含1-4個(gè)碳原子，或者每個(gè)烷基部分與其連接的氮原子構(gòu)成5或6員飽和雜環(huán)基，還或許含有選自氧、硫、氮原子的第二個(gè)雜原子(或許被含1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的苯基烷基取代)，或-苯基或5或6員含有作為雜原子的氧、硫或氮的雜環(huán)基，和Z代表氫原子或下述通式的基
式中R1代表或許被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或基取代的苯甲?；?，所述原子或基選自鹵素原子和含1-4個(gè)碳原子的烷基、含1-4個(gè)碳原子的烷氧基或三氟甲基、噻吩甲酰基或呋喃甲?；?，或R2-O-CO-基，式中R2代表-含1-8個(gè)碳原子的烷基、含2-8個(gè)碳原子的鏈烯基、含3-8個(gè)碳原子的鏈炔基、含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、含7-10個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基，這些基或許用選自如下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素原子和羥基、含1-4個(gè)碳原子的烷氧基、其每個(gè)烷基部分含1-4個(gè)碳原子的雙烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、1-哌嗪基(或許用含1-4個(gè)碳原子的烷基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的苯基烷基在4位取代)、含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含4-6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、苯基(或許用選自鹵素原子或含1-4個(gè)碳原子的烷基或含1-4個(gè)碳原子的烷氧基的一個(gè)或多個(gè)原子或基取代)、氰基、羧基或其烷基部分含1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，-或許用一個(gè)或多個(gè)選自如下的原子或基取代的苯基或α或β萘基鹵素原子和含1-4個(gè)碳原子的烷基或含1-4個(gè)碳原子的烷氧基，-5員芳族雜環(huán)基，優(yōu)選自呋喃基和噻吩基，-或許用一個(gè)或多個(gè)含1-4個(gè)碳原子的烷基取代的含4-6個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)基，R3代表含1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、含2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基、含2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基、含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或許被選自如下的一個(gè)或多個(gè)原子或基取代的苯基或α或β萘基鹵素原子和烷基、鏈烯基、鏈燒基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳基氧基、芳基硫、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、?；Ⅴ０被?、芳酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲?；?、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基，或含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同雜原子的5員芳族雜環(huán)，這些雜原子選自氮、氧或硫原子，或許還被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，這些取代基選自鹵素原子和烷基、烷氧基、芳基、芳基氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、烷氧基羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨甲?；?、烷基氨甲?；?、二烷基氨甲酰基或烷氧基羰基，其條件是在苯基、α-或β-萘基和芳族雜環(huán)取代基的情況下，這些烷基和其他基的烷基部分含有1-4個(gè)碳原子，并且鏈烯基和鏈炔基含有2-8個(gè)碳原子，芳基是苯基、α-或β-萘基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的新紫杉化合物，其中Z代表氫原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲?；騌2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表含有1-6個(gè)碳原子的烷基、含有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或許被一個(gè)或多個(gè)相同或不同原子或基取代的苯基，這些原子或基選自鹵素原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、酰氨基(乙?；被?、烷氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基氨基)或三氟甲基，或2-呋喃基或3-呋喃基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R代表含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、2-呋喃基或3-呋喃基和2-噻吩基或3-噻吩基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新紫杉化合物，其中式中Z代表氫原子或通式(II)的基，式中R1代表苯甲?；騌2-O-CO-基，式中R2代表叔丁基和R3代表異丁基、異丁烯基、丁烯基、環(huán)己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、苯基、2-吡啶基、2-噻吩基或2-呋喃基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述產(chǎn)品的制備方法，其特征在于用具有下述通式(IV)的酸酯化具有下述通式(III)的產(chǎn)品
R-CO-OH (IV)其式中R1和R3如權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所定義，或R6代表氫原子和R7代表羥基官能團(tuán)保護(hù)基，和/或R6和R7一起構(gòu)成5或6員雜環(huán)，R如前面所定義，或用如鹵化物、對稱酸酐或混合酸酐之類的這種酸的衍生物酯化通式(III)的產(chǎn)品，以便得到下述通式的產(chǎn)品
式中R1、R3、R6和R7如前面所定義，接著用氫原子置換保護(hù)基團(tuán)R7或R6和R7。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于在縮合劑和活化劑存在下，在-10℃至90℃的有機(jī)溶劑中，用通式(IV)的酸進(jìn)行酯化。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于在活化劑存在下，在0℃至90℃的有機(jī)溶劑中，用呈對稱酸酐形式的通式(IV)的酸進(jìn)行酯化。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于在堿存在下，在0℃至80℃的有機(jī)溶劑中操作，用呈鹵化物形式或與或許即時(shí)制備的脂族酸或芳族酸混合的酸酐的形式的通式(IV)的酸進(jìn)行酯化。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于根據(jù)保護(hù)基R6和R7的性質(zhì)，可以采用下述方式用氫原子置換上述保護(hù)基1)當(dāng)R6代表氫原子和R7代表羥基官能團(tuán)保護(hù)基時(shí)，可以在溫度-10℃至60℃的有機(jī)溶劑中操作，所述溶劑選自醇、醚、酯、脂族烴、鹵代脂族烴、芳烴或腈，借助單一或混合使用的無機(jī)酸或有機(jī)酸，用氫原子置換保護(hù)基，2)當(dāng)R6和R7一起構(gòu)成一個(gè)具有如下通式的噁唑烷環(huán)時(shí)
式中R1如前面所定義，R8和R9相同或不同，代表氫原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、芳烷基，其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子，其芳基部分代表或許被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代、或芳基，它代表或許被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基，或R8代表含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或三鹵甲基，或被一個(gè)三鹵甲基取代的苯基，和R9代表氫原子，或R8和R9與其連接的碳原子一起構(gòu)成4-7員環(huán)，根據(jù)R1、R8和R9的意義，可以按照下述方式操作用氫原子置換由R6和R7構(gòu)成的保護(hù)基a)當(dāng)R1代表叔丁氧羰基，R8和R9相同或不同，代表烷基、芳烷基或芳基，或R8代表三鹵甲基或用三鹵甲基取代的苯基，和R9代表氫原子，或R8和R9一起構(gòu)成4-7員環(huán)時(shí)，或許在有機(jī)溶劑中，用無機(jī)酸或有機(jī)酸處理通式(V)的酯，得到具有如下通式的產(chǎn)物
式中，R3如前面所定義，可用其苯核或許被取代的苯甲酰氯、噻吩甲酰氯、呋喃甲酰氯或具有下述通式的產(chǎn)品進(jìn)行?；疪2-O-CO-X (VIII)式中R2如前面所定義，X代表鹵素原子或-O-R2或-O-CO-O-R2殘基，以便得到其中Z代表通式(II)基的通式(I)的產(chǎn)物。b)當(dāng)R1代表或許被取代的苯甲?；?、噻吩甲酰基或呋喃甲?；蚴街蠷2如前面所定義的R2O-CO-基，R8代表氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或被一個(gè)或多個(gè)含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的苯基，和R9代表氫原子時(shí)，在單一或混合使用的化學(xué)計(jì)算量或催化量的無機(jī)酸或有機(jī)酸存在下，在溫度-10℃至60℃有機(jī)溶劑中操作，用氫原子置換由R6和R7構(gòu)成的保護(hù)基。
9.其中Z代表通式(II)基的通式(I)產(chǎn)品的制備方法，其特征在于用下述通式(X)的酸或用諸如鹵化物、對稱酸酐或混合酸酐之類的這種酸的衍生物酯化具有下述通式(XI)的槳果赤霉素衍生物
式中R1、R3如權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所定義，R6和R7如權(quán)利要求4所定義，接著置換保護(hù)基，繼而用氫原子置換保護(hù)基R7或R6和R7。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于其酯化是根據(jù)權(quán)利要求5、6或7中任一項(xiàng)所述方法進(jìn)行的。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求8的條件，用氫原子置換保護(hù)基R7或R6和R7。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的、其中Z代表氫原子的產(chǎn)品的制備方法，其特征在于可以用通式(IV)的酸或諸如鹵化物、對稱酸酐或混合酸酐之類的這種酸的衍生物酯化具有下述通式的產(chǎn)物
式中Z1代表羥基官能團(tuán)保護(hù)基，接著在不觸及該分子殘基的條件下用氫原子置換保護(hù)基Z1。
13.藥物組合物，其特征在于它含有至少一種權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的、其中Z代表通式(II)基的產(chǎn)品，以及與其配合的一種或多種藥學(xué)上可接受的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品應(yīng)是惰性的或藥學(xué)上是活性的。
全文摘要
具有下述通式的新紫杉化合物,式中:R代表取代的烷基,或許被取代的鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基或5或6員芳族或非芳族雜環(huán)基,Z代表氫原子或具有下述通式的基:其中R
文檔編號C07D405/12GK1179777SQ9619294
公開日1998年4月22日 申請日期1996年4月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月3日
發(fā)明者H·伯查德, J·D·伯爾薩特, A·科莫康 申請人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司