專利名稱：欖香烯的羥丙基－β－環(huán)糊精包合物及其制劑和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法，該包和物可用來(lái)注射、口服、外用，具有抗病毒、抗癌的作用。
背景技術(shù)：
欖香烯是自姜科植物蓬莪術(shù)Curcuma phaeocaulis Valeton.或廣西莪術(shù)Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.或溫郁金CurcumaWenyujin Y.H.chen et C.Ling或香茅草提取的植物有效成分，英文名為Elemene，化學(xué)名為1-甲基-1-乙烯基-2，4-二異丙烯基環(huán)己烷，分子式為C15H24，欖香烯中含有多種異構(gòu)體，主要有α-欖香烯、β-欖香烯、γ-欖香烯、δ-欖香烯，以及含有姜黃烯、丁香烯，欖香烯具有抗癌、抗病毒等作用，以欖香烯制成的乳注射劑已廣泛應(yīng)用于臨床上，臨床應(yīng)用中取得了較好的療效。欖香烯的制備方法已有較多文獻(xiàn)報(bào)道，一般從上述植物中提取精制，或從莪術(shù)油中直接分離，如中國(guó)專利CN1060038和中國(guó)專利CN1200266中都有描述。
欖香烯為脂溶性成分，難溶于水，臨床上一般制成乳劑或加有助溶劑的注射液應(yīng)用，如已經(jīng)上市的按中國(guó)專利CN1060038方法制備的欖香烯乳注射劑，該制劑穩(wěn)定性較差，易分層，顆粒大，給臨床應(yīng)用帶來(lái)潛在的危險(xiǎn)。也有一些文獻(xiàn)報(bào)道采用一些表面活性劑助溶，如吐溫等。在中國(guó)專利CN1076613A中描述采用聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸脂35助溶制備成注射液，采用這些表面活性劑助溶制備注射液通常具有刺激性大、不穩(wěn)定、溶血、易過(guò)敏等弱點(diǎn)，限制了欖香烯的應(yīng)用。曾有文獻(xiàn)報(bào)道(王麗君，中草藥2001.4.314.316；陳星燦，中草藥1990-8 11-18)，采用β-環(huán)糊精，對(duì)含有欖香烯的莪術(shù)油進(jìn)行包合，取得了成功，包合后的莪術(shù)油包合物可溶于水，穩(wěn)定性提高，并提高了生物利用度，但β-環(huán)糊精有溶血反應(yīng)，不易做注射劑。另外在中國(guó)專利申請(qǐng)02109680.5也曾描述莪術(shù)油可被羥丙基-β-環(huán)糊精包合，形成的包合物極易溶于水。這些文獻(xiàn)和專利均未說(shuō)明是否包合欖香烯，檢索國(guó)內(nèi)外其他文獻(xiàn)及專利，未發(fā)現(xiàn)有關(guān)于欖香烯采用羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)欖香烯進(jìn)行包合的專利及文獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及凍干粉針制劑和制備方法以及其他制劑制備方法。該方法利用環(huán)糊精包合作用，將欖香烯包合，形成穩(wěn)定的包合物，使其易溶于水。
本發(fā)明中的欖香烯可以是符合中國(guó)西藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS-048(X-040)-96的β-欖香烯、γ-欖香烯、δ-欖香烯混合物，可以是α-欖香烯、β-欖香烯、γ-欖香烯、δ-欖香烯及姜黃烯、丁香烯等的混合物，也可以是欖香烯單體化合物，或α-欖香烯，或β-欖香烯，或γ-欖香烯，或δ-欖香烯，或姜黃烯，或丁香烯。
羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)為β-環(huán)糊精的衍生物，具有筒狀分子結(jié)構(gòu)，分子量為1540，極易溶于水，包合量大，無(wú)溶血反應(yīng)，毒性低，可應(yīng)用于注射劑。由于欖香烯為具有較小分子量的環(huán)狀分子，分析羥丙基-β-環(huán)糊精容易將其包合。經(jīng)試驗(yàn)，欖香烯與羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)按一定的重量比包合后，溶解度可達(dá)到10％以上，由不溶于水達(dá)到易溶于水，穩(wěn)定性也有較大提高。經(jīng)冷凍干燥后，由液體狀態(tài)變成固體狀態(tài)。
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的它是由下述原料按重量比組成欖香烯∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1-100本發(fā)明的制備方法為選擇符合中國(guó)西藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS-048(X-040)-96的欖香烯或欖香烯單體，將按上述重量比量的欖香烯溶于適量的有機(jī)溶媒中，一般為甲醇、乙醇、丙酮等，加入量(欖香烯或欖香烯單體的重量有機(jī)溶媒的體積)約為1∶1-5或更多范圍內(nèi)；將按上述重量比的羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)溶于蒸餾水中，水加入量按HPCD計(jì)算(HPCD的重量∶水的體積)，在1∶5-50范圍內(nèi)；將含HPCD的水溶液強(qiáng)烈攪拌，緩慢滴加欖香烯溶液，全部加完后，繼續(xù)攪拌0.5-24小時(shí)，在潔凈度百級(jí)車間中，使用0.45μm或0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。得到的包合物也可以采用乙醚洗滌，以除掉未包合的欖香烯。
本發(fā)明的包合物也可以采用其它方法制備，如超聲波法，即將上述含欖香烯溶液加到HPCD溶液后，置于超聲波發(fā)生器中，如超聲波清洗機(jī)，振蕩機(jī)等中，進(jìn)行超聲振蕩代替上述攪拌，也可得到包合物?；虿捎醚心シ?，即將欖香烯溶液加入HPCD中，加入適量水研均，低溫干燥得包合物。其干燥方法，也可以采用噴霧干燥方法制備。
本發(fā)明中的包合物中欖香烯與HPCD重量比為1∶1-100，其中以1∶2-5比例溶解度較大，包合率較高，含量最高，羥丙基-β-環(huán)糊精用量最少。而兩者重量比為1∶1時(shí)，即有包合物形成，其中以1∶5包合率、含量最為適宜，包合率可達(dá)95％以上，含量為19％。
按本發(fā)明得到的包合物特征為含有欖香烯和羥丙基-β-環(huán)糊精化學(xué)成分，且易溶于水。其薄層色譜圖譜，包括欖香烯，欖香烯包合物醇提取物，欖香烯包和物醚提取物樣品，經(jīng)展開(kāi)后斑點(diǎn)顯示，欖香烯與欖香烯包和物醇提取物斑點(diǎn)(化學(xué)成分)完全一致，而欖香烯包和物醚提取物未顯示上述斑點(diǎn)成分，說(shuō)明欖香烯與HPCD形成了包合物，且包合物中含有欖香烯所有成分；其紅外光譜(IR譜)欖香烯包合物IR譜不同于羥丙基-β-環(huán)糊精及欖香烯和欖香烯與HPCD混和物IR譜；其DSC差熱掃描圖譜，欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物與欖香烯的HPCD混和物和欖香烯及HPCD明顯不同；相溶解度法證實(shí)，隨著HPCD濃度提高，欖香烯溶解度增大。
本發(fā)明的包合物，在百級(jí)凈化車間，經(jīng)過(guò)超濾除熱源和無(wú)菌過(guò)濾(0.22μm)，經(jīng)過(guò)冷凍干燥后，可制成凍干粉針。本發(fā)明的包合物，可加入適量的輔料，制備成栓劑，軟膏劑和滴眼劑，片劑，膠囊等。本發(fā)明的包合物中羥丙基-β-環(huán)糊精可以采用β-環(huán)糊精替代，制成口服的片劑、膠囊、栓劑等。
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于提供了一種易溶于水的欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包和物，同時(shí)可提高其穩(wěn)定性，提高其生物利用度，提供了可注射用的欖香烯及凍干粉針制備方法。其制劑極易溶于水，穩(wěn)定性好，沒(méi)有溶血反應(yīng)，無(wú)刺激，不過(guò)敏，在臨床上使用很方便。
本發(fā)明中的包合物主要通過(guò)如下方法證明，其一采用薄層色譜法測(cè)定其包合物是否形成。其方法為取欖香烯乙醇溶液(1→1ml)，欖香烯包合物乙醇溶液(1→1ml)，欖香烯包合物石油醚溶液(1→3ml)，分別點(diǎn)樣1-5μl，在硅膠G-CMC板上展開(kāi)，展開(kāi)劑為石油醚-丙酮-乙酸乙酯(94∶5∶1)，顯色劑為5％香草醛冰醋酸-高氯酸(5∶1)溶液，結(jié)果，薄層色譜圖顯示欖香烯與欖香烯包合物乙醇溶液斑點(diǎn)完全一致，而欖香烯石油醚溶液無(wú)斑點(diǎn)，說(shuō)明欖香烯HPCD形成了包合物。其二對(duì)欖香烯包合物，欖香烯與HPCD混和物和HPCD，欖香烯做了紅外光譜(IR譜)，采用溴化鉀壓片法，欖香烯采用涂膜法，用聚苯乙烯薄膜校正，進(jìn)行上述IR譜比較，發(fā)現(xiàn)欖香烯包合物IR譜不同于欖香烯與HPCD混和物IR譜，說(shuō)明形成了欖香烯HPCD的包合物。其三對(duì)上述樣品做了差熱掃描分析DSC，發(fā)現(xiàn)欖香烯包合物DSC譜不同于欖香烯與HPCD混和物DSC譜，判斷形成了包合物。其四，采用相溶解度法測(cè)定其包合物形成，其方法為取0.1g欖香烯，加入至不同濃度的HPCD溶液中，攪拌24小時(shí)，0.45μm濾膜過(guò)濾，石油醚洗去未包合油類，采用GC氣相色譜法，以β-欖香烯為對(duì)照品，測(cè)定其濃度，以β-欖香烯濃度對(duì)HPCD濃度做圖，得溶解度曲線，曲線顯示，隨著HPCD的濃度加大，欖香烯濃度增高，證明形成了包合物。
欖香烯中的欖香烯含量分析測(cè)定方法采用氣相色譜法，參照中國(guó)西藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS-048(X-040)-96，以β-欖香烯為對(duì)照品(中國(guó)藥典對(duì)照品)，以外標(biāo)法測(cè)定，其測(cè)定條件為聚乙醇20M(PEG20M)為固定相，涂布濃度為10％，shimalit W擔(dān)體，60-80目，柱溫135℃-140℃，理論板數(shù)按β-欖香烯峰計(jì)算不低于1000。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取欖香烯0.1g，溶于0.5ml乙醇中，取羥丙基-β-環(huán)糊精0.5g，溶于20ml注射用水中，將欖香烯乙醇溶液逐滴加入HPCD溶液中，室溫磁力攪拌3小時(shí)，使用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾冷凍，得白色疏松粉末，經(jīng)薄層色譜證實(shí)，形成了欖香烯與羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。氣相色譜測(cè)定，包合率為95％。
實(shí)施例2將例1得到的包合物粉末，用乙醚洗滌，揮盡乙醚得白色包合物粉末。
實(shí)施例3其它同例1，將磁力攪拌法改為超聲振蕩法，室溫，振蕩20分鐘，將包合后溶液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得白色疏松粉末，經(jīng)薄層色譜證實(shí)，形成了包合物，經(jīng)氣相色譜測(cè)定，包合率為90％。
實(shí)施例4其它同例1，將磁力攪拌法改為研磨法，研均后，乙醚洗，揮盡乙醚，低溫減壓干燥，得白色粉末，經(jīng)薄層色譜證實(shí)，形成了包合物，經(jīng)氣相色譜測(cè)定，包合率為62％。
實(shí)施例5將例1得到的濾液，進(jìn)行噴霧干燥，得到包合物。
實(shí)施例6自例1，包合后溶液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾后，采用超濾法，用載留分子量5000-10000的濾膜超濾，除熱原之后，再經(jīng)0.22μm濾膜過(guò)濾除菌，得到濾液在百級(jí)凈化車間無(wú)菌分裝，冷凍干燥得到注射用欖香烯凍干粉針。
實(shí)施例7將例1中磁力攪拌法改為超聲振蒎20分鐘，其它同例6。
實(shí)施例8將例6中超濾除熱原法改為活性炭法，其它同例6。
實(shí)施例9將例1中羥丙基-β-環(huán)糊精0.5g改為0.1g，其他同例1，經(jīng)氣相色譜測(cè)定，包合率為70％。
實(shí)施例10將例1中羥丙基-β-環(huán)糊精0.5g改為10g，其他同例1，經(jīng)氣相色譜測(cè)定，包合率為98，含量1.0％。
實(shí)施例11將例1得到的包合物，加入適量輔料，調(diào)節(jié)滲透壓，配成滴眼劑。
實(shí)施例12將例1得到的包合物，加入適量的輔料，制成速溶舌下片劑。
實(shí)施例13將例1得到的包合物，加入適量的輔料，制成膠囊、栓劑。
實(shí)施例14將例1中羥丙基-β-環(huán)糊精替換為β-環(huán)糊精，其他同例1，制成包合物，加入適量的輔料，制成片劑、膠囊、栓劑。
權(quán)利要求
1.一種欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，它是由下述原料按重量比組成欖香烯∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1-100)；通過(guò)將溶于有機(jī)溶媒的欖香烯加入到含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌后，經(jīng)干燥形成易溶于水的包合物；所述的欖香烯可以是符合中國(guó)西藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)WS-048(X-040)-96的β-欖香烯、γ-欖香烯、δ-欖香烯混合物，可以是α-欖香烯、β-欖香烯、γ-欖香烯、δ-欖香烯及姜黃烯、丁香烯的混合物，也可以是欖香烯單體化合物，或α-欖香烯、或β-欖香烯、或γ-欖香烯、或δ-欖香烯、或姜黃烯、或丁香烯；所述的有機(jī)溶媒為乙醇，也可以是甲醇、丙酮。
2.按權(quán)利要求1所述的欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，它是由下述原料按重量比組成欖香烯∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶2-5。
3.一種欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，它是由下述原料按重量比組成欖香烯∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1-100；按上述重量比將欖香烯溶于1-5倍的有機(jī)溶媒中，按上述重量比將羥丙基-β-環(huán)糊精溶于5-50的蒸餾水中，將含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液強(qiáng)烈攪拌，緩慢滴加欖香烯溶液，全部加完后，繼續(xù)攪拌0.5-24小時(shí)，使用微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
4.按權(quán)利要求3所述的欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，也可以采用超聲波法，即將上述含欖香烯溶液加到羥丙基-β-環(huán)糊精溶液后，置于超聲波發(fā)生器中，進(jìn)行超聲振蕩代替上述攪拌，也可得到包合物。
5.按權(quán)利要求3所述的欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，還可以采用研磨法，即將欖香烯溶液加入羥丙基-β-環(huán)糊精中，加入適量水研均，低溫干燥得包合物。
6.按權(quán)利要求3所述的欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制劑的制備方法，所述的欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，包合后溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾，除熱原之后，再經(jīng)濾膜過(guò)濾除菌，得到濾液在百級(jí)凈化車間無(wú)菌分裝，冷凍干燥得到注射用欖香烯凍干粉針。
7.按權(quán)利要求1或2所述的欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，將所述的包合物，加入輔料，調(diào)節(jié)滲透壓，配成滴眼劑。
8.按權(quán)利要求1或2所述的欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，將所述的包合物，加入輔料，制成速溶舌下片劑。
9.按權(quán)利要求1或2所述的欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，將所述的包合物，加入輔料，制成栓劑、膠囊。
10.按權(quán)利要求8或9所述欖香烯的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，羥丙基-β-環(huán)糊精可以用β-環(huán)糊精替代。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種欖香烯的羥丙基－β－環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法，它是由下述原料按重量比組成欖香烯∶羥丙基－β－環(huán)糊精＝1∶1－100；通過(guò)將溶于有機(jī)溶媒的欖香烯加入到含羥丙基－β－環(huán)糊精的水溶液中，經(jīng)攪拌后，冷凍干燥形成易溶于水的包合物；包合后水溶液，經(jīng)超濾和0.22μm微孔濾膜過(guò)濾后，冷凍干燥制成注射用凍干粉針。得到的包合物，配以其它輔料，可制成栓劑、軟膏劑、片劑膠囊劑。
文檔編號(hào)C08L5/00GK1508176SQ0214494
公開(kāi)日2004年6月30日 申請(qǐng)日期2002年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月18日
發(fā)明者董英杰, 艾莉, 張乃先 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)市萬(wàn)嘉生物技術(shù)研究所