一種2-取代吡啶類藥物中間體化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物中間體化合物的合成方法，更具體地涉及一種2-取代吡啶 類藥物中間體化合物的合成方法，屬于有機合成和藥物化學中間體技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機化學領(lǐng)域中，吡啶類結(jié)構(gòu)模塊廣泛存在于合成藥物、天然產(chǎn)物以及功能材 料之中，尤其是在包含雜環(huán)或稠合環(huán)的藥物化合物中十分常見。因此，開發(fā)這類化合物對藥 物及其中間體的設(shè)計與合成具有十分重要的作用。
[0003] 傳統(tǒng)的吡啶類化合物的合成方法主要涉及羰基化合物的縮合反應，但該方法存在 一些局限性，例如底物擴展性不好。近年來，為了改善此類方法的局限性，眾多科研人員研 宄出了多種吡啶類化合物的制備工藝，例如：
[0004] Liu Chun 等人（"A fast and oxygen-promoted protocol for the ligand-fre e Suzuki reaction of 2-halogenated pyridines in aqueous media"，Chem. Co mmun. ,2009,6267-6269)報道了一種以2-鹵代吡啶為反應原料，通過Pd(OA c)2催化的 Suzuki反應制備相應的2-芳基R比啶類化合物的方法。該方法以氧為促進劑、無需配體，且 反應快速，具有廣泛的實際應用潛力。
[0005] Wang Yi-Feng 等人（"Mn(III)-Mediated Reactions of Cyclopropanols wit h Vinyl Azides: Synthesis of Pyridine and 2-Azabicyclo[3. 3. 1]non-2-en-l-〇l Derivatives"，J. Am. Chem. Soc.，2009, 131，12570-12572)公開了一種 2, 6-二芳基吡啶的 制備方法，該方法通過乙烯基疊氮與1，2-二取代環(huán)丙醇為原料間的反應，在Mn(III)如 Mn (acac)3的催化下而成功制得2, 6-二芳基卩比啶類化合物，其反應類型新穎，收率較高，對 于該類化合物的方法學研宄提供了新的渠道。
[0006] 此外，Timothy J. Donohoe 等人（"Ring-closing metathesis for the synth esis of heteroaromatics: evaluating routes to pyridines and pyridazines"，Tet rahedron，2009, 65, 8969-8980)報道了一種采用烯烴復分解關(guān)環(huán)反應（RCM)來制備取代吡 啶類化合物的方法。
[0007] Denise A.Colby 等（"Synthesis of Dihydropyridines and Pyridines from Imines and Alkynes via C_H Activation"，J. Am. Chem. Soc.，2008, 130, 3645-3651)公開 了一種通過C-H活化的手段將亞胺和炔烴轉(zhuǎn)化為吡啶類化合物的方法。
[0008] 如上所述，盡管現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報道了多種該類化合物尤其是吡啶類的制備方 法，但對于2-取代吡啶類化合物的合成方法卻并不多見，并且反應收率也不夠理想。
[0009] 基于這些問題，本發(fā)明人通過大量的實驗研宄而開發(fā)了一種2-取代吡啶類藥物 中間體化合物的合成方法，該方法有效地提高了反應產(chǎn)物收率、縮短了反應進程，具有廣泛 的工業(yè)應用前景。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0010] 針對上述存在的諸多缺陷，本發(fā)明人在付出了大量的創(chuàng)造性勞動后，經(jīng)過深入研 宄而開發(fā)了一種2-取代吡啶類藥物中間體化合物的合成方法。
【主權(quán)項】
1. 一種式（I)所元t取代卩卜卩_悉藥物中III體ik合物的合成方法，
所述方法包括：在有機溶劑中，于催化劑、配體、堿和助劑的存在下，式（II)化合物與 式（III)化合物反應反應，從而得到所述式（I)化合物， 其中，R1、R2、馬各自獨立地選自H、鹵素或C ^C6烷基；
?為未取代或帶有1-2個取代基的C6-Cltl芳基或者為未取代或帶有1-2個取代基的 C4-Cltl雜環(huán)基，所述取代基為鹵素、硝基或C ^C6烷基； Hal為鹵素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化劑為鹵化銅、鹵化亞銅、硫 酸銅、硝酸銅、乙酸銅、乙酰丙酮銅（Cu (acac)2)、乙基乙酰乙酸銅（II)、六氟乙酰丙酮銅、酞 菁銅、檸檬酸銅、萘酸銅等中的任何一種或多種；優(yōu)選為乙基乙酰乙酸銅（II)、六氟乙酰丙 酮銅或萘酸銅；最優(yōu)選為乙基乙酰乙酸銅（II)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述配體為2, 2'-聯(lián)吡啶、鄰菲 羅啉、下式L1、下式L2或下式L3中的任意一種： 優(yōu)選為Ll或L3,最優(yōu)選為Ll。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征在于：所述堿為有機堿，非限定性 地例如可為三甲胺、三乙胺、二乙醇胺、二異丙醇胺、甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔 丁醇鉀、二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷（DABCO)等中的任意一種或 任意多種的混合物，優(yōu)選為DMPA或DABC0,最優(yōu)選為DMPA。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于：所述助劑為乙酸銀。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與式 (III)的摩爾比為1:1-2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與催化 劑的摩爾比為1:0. 05-0. 15。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與配體 的摩爾比為1:0. 05-0. 1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與堿的 摩爾比為1:1-2。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與助劑的摩爾 比為 1:0. 2-0. 6。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式(I)所示2-取代吡啶類藥物中間體化合物的合成方法，所述方法包括在有機溶劑中，于催化劑、配體、堿和助劑的存在下，式(II)化合物與式(III)化合物反應，從而得到所述式(I)化合物，其中，R1、R2、R3各自獨立地選自H、鹵素或C1-C6烷基；為未取代或帶有1-2個取代基的C6-C10芳基或者為未取代或帶有1-2個取代基的C4-C10雜環(huán)基，所述取代基為鹵素、硝基或C1-C6烷基；Hal為鹵素。所述方法通過催化劑、配體、堿和助劑的合適選擇與組合，從而取得了高產(chǎn)率，具有良好的工業(yè)化前景和應用潛力。
【IPC分類】C07D213-22, C07D213-26, C07D213-16
【公開號】CN104529879
【申請?zhí)枴緾N201510021195
【發(fā)明人】黃程
【申請人】黃程
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2015年1月16日