一種唑來(lái)膦酸鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種唑來(lái)膦酸鈉的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 唑來(lái)膦酸鈉（Zoledronate sodium, I )，化學(xué)名為[1-輕基-2-(lH-咪唑-1-基） 亞乙基]二膦酸單鈉鹽一水合物，是由瑞士諾華公司（Novartis)研發(fā)的咪唑雜環(huán)雙膦酸 鹽，屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，于2000年10月在加拿大首次上市。隨后在歐盟、美國(guó)等 80多個(gè)國(guó)家或地區(qū)獲得批準(zhǔn)，商品名Zometa，用于治療惡性腫瘤所致高鈣血癥（HCM)及多 發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤的骨轉(zhuǎn)移。該藥能有效治療惡性腫瘤所致HCM、晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移和變形 性骨炎，降低骨相關(guān)事件的發(fā)生，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，還有望用于骨質(zhì)疏松癥的治療。 與其他同類藥物相比，有療效高、給藥劑量小、給藥方便、安全性較好等優(yōu)點(diǎn)，也是目前FDA 批準(zhǔn)的唯一對(duì)實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移有效的雙膦酸鹽藥物。目前雙膦酸鹽藥物在我國(guó)尚處在臨床應(yīng) 用的初始階段，但近幾年取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展，市場(chǎng)應(yīng)用前景廣闊。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中唑來(lái)膦酸鈉的合成方法反應(yīng)條件比較苛刻，而且用到毒性較大的甲 醇，氯仿和氯苯，有機(jī)溶劑殘留量容易超標(biāo)，產(chǎn)率低，產(chǎn)品純度低，污染環(huán)境，不符合藥用標(biāo) 準(zhǔn)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。在環(huán)境污染問(wèn)題日益受到世人關(guān)注的今天，發(fā)展新的綠色有效的藥 物合成方法是藥物合成研究所面臨的一項(xiàng)重要課題。近年來(lái)，室溫離子液體作為一種新型 的環(huán)境友好反應(yīng)介質(zhì)，已在多種有機(jī)合成反應(yīng)中得到了廣泛應(yīng)用。與傳統(tǒng)的有機(jī)溶劑相比， 離子液體具有蒸汽壓極低、不易燃燒、熱穩(wěn)定性好、既可作反應(yīng)介質(zhì)又起催化作用、可循環(huán) 再利用等諸多優(yōu)點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供了一種唑來(lái)膦酸鈉的制備方法，該制備方法 工藝原料易得，操作簡(jiǎn)便，收率高，產(chǎn)品純度高，環(huán)境友好且符合藥品生產(chǎn)的要求，適合工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種唑來(lái)膦酸鈉的制備方法，其特征在于：以離子液體為 溶劑，以咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽為原料，通過(guò)與磷酸和三氯化磷縮合，然后水解制得唑來(lái) 膦酸一水合物，再與氫氧化鈉反應(yīng)成鹽得唑來(lái)膦酸鈉，其中離子液體為1-正丁基-3-甲 基咪唑四氟硼酸鹽、N-乙基吡啶四氟硼酸鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-羥乙 基-2, 3-二甲基咪唑氯鹽、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯鹽或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯鹽。
[0006]本發(fā)明所述的唑來(lái)膦酸鈉的制備方法，其特征在于： 合成路線為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種唑來(lái)膦酸鈉的制備方法，其特征在于：以離子液體為反應(yīng)介質(zhì)，以咪唑-1-基乙 酸鹽酸鹽為原料，通過(guò)與磷酸和三氯化磷縮合，然后水解制得唑來(lái)膦酸一水合物，再與氫氧 化鈉反應(yīng)成鹽得到唑來(lái)膦酸鈉，其中離子液體為1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、N-乙 基吡啶四氟硼酸鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-羥乙基_2, 3-二甲基咪唑氯鹽、 1-腈丙基-3-甲基咪唑氯鹽或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的唑來(lái)膦酸鈉的制備方法，其特征在于： 合成路線為：
9 具體合成步驟為： (1) 咪唑-1-基乙酸乙酯的合成 向反應(yīng)容器中依次加入咪唑和離子液體1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽，攪拌加熱 升溫至60°C，保溫回流下滴加氯乙酸乙酯，滴畢保持回流攪拌16h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)顯示 無(wú)原料點(diǎn)，反應(yīng)畢，降至室溫，得到咪唑-1-基乙酸乙酯粗品； (2) 咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽的合成 將步驟（1)得到的咪唑-1-基乙酸乙酯粗品加入到反應(yīng)容器中，加入濃鹽酸，放熱升溫 至85°C，繼續(xù)加熱升溫至回流，在回流狀態(tài)下攪拌反應(yīng)10h，反應(yīng)畢，減壓蒸干溶劑，向殘余 物中加入無(wú)水乙醇，攪拌2h，抽濾，再將濾餅于80°C常壓干燥，得到白色固體咪唑-1-基乙 酸鹽酸鹽； (3) 唑來(lái)膦酸一水合物的合成 向反應(yīng)容器中依次加入咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽、離子液體1-正丁基-3-甲基咪唑四氟 硼酸鹽和質(zhì)量濃度為85%的磷酸溶液，加熱升溫至60°C滴加三氯化磷，然后于60-70°C回流 反應(yīng)4h，反應(yīng)畢降溫至40°C，抽濾，將濾餅加至摩爾濃度為9mol/L的鹽酸中，在攪拌的狀態(tài) 下加熱回流反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束，熱濾，濾餅加至摩爾濃度為9mol/L的鹽酸中，繼續(xù)在攪拌的 狀態(tài)下加熱回流反應(yīng)6h，合并濾液，減壓蒸干，得黃色油狀殘余物，向殘余物中緩慢加入體 積比為1:1的丙酮-乙醇混合液，攪拌，析出固體，15min后，抽濾，濾餅于去離子水中重結(jié) 晶，抽濾，得到白色固體唑來(lái)膦酸一水合物； (4) 唑來(lái)膦酸鈉的合成 將步驟（3)得到的唑來(lái)膦酸一水合物用水溶解后，加入氫氧化鈉，共回流30min，冷卻 結(jié)晶，過(guò)濾，得粗品唑來(lái)膦酸鈉，母液濃縮一半后又得粗品，合并后加蒸餾水和異丙醇，加熱 溶解，加活性炭脫色，過(guò)濾去炭，冷卻結(jié)晶，過(guò)濾，水洗，于40-60°C干燥得到唑來(lái)膦酸鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的唑來(lái)膦酸鈉的制備方法，其特征在于：步驟（3)中向反應(yīng)容器 中依次加入咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽和質(zhì)量濃度為85% 的磷酸溶液，加熱升溫至60°C滴加三氯化磷的時(shí)間為4-4. 5h。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的唑來(lái)膦酸鈉的制備方法，其特征在于：步驟（3)中滴加三氯化 磷后的回流反應(yīng)溫度為65°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的唑來(lái)膦酸鈉的制備方法，其特征在于：步驟（4)中唑來(lái)膦酸一 水合物與氫氧化鈉的摩爾比為1. 6:1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的唑來(lái)膦酸鈉的制備方法，其特征在于：所述的離子液體反應(yīng) 介質(zhì)能夠重復(fù)循環(huán)使用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種唑來(lái)膦酸鈉的制備方法，屬于藥品合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：一種唑來(lái)膦酸鈉的制備方法，以離子液體為反應(yīng)介質(zhì)，以咪唑-1-基乙酸鹽酸鹽為原料，通過(guò)與磷酸和三氯化磷縮合，然后水解制得唑來(lái)膦酸一水合物，再與氫氧化鈉反應(yīng)成鹽得到唑來(lái)膦酸鈉，其中離子液體為1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、N-乙基吡啶四氟硼酸鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-羥乙基-2,3-二甲基咪唑氯鹽、1-腈丙基-3-甲基咪唑氯鹽或1-羧乙基-3-甲基咪唑氯鹽。本發(fā)明原料易得，操作簡(jiǎn)便，收率高，產(chǎn)品純度高，環(huán)境友好且符合藥品生產(chǎn)的要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07F9-6506
【公開號(hào)】CN104610357
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510001167
【發(fā)明人】郝二軍, 蔣小涵, 劉玉俠, 張倩, 王東超, 謝明勝, 王海霞, 郭海明, 李恭新
【申請(qǐng)人】河南師范大學(xué)
【公開日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2015年1月5日