一種利塞膦酸鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明及藥物合成領(lǐng)域，特別涉及一種利塞膦酸鈉的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨代謝疾病，以骨量減少和骨結(jié)構(gòu)破壞為特征，是老年 人尤其是絕經(jīng)后婦女的常見(jiàn)病和多發(fā)病。利塞膦酸鈉為美國(guó)寶潔公司與HoechstMarion Roussel公司聯(lián)合開發(fā)的第三代雙膦酸鹽類藥物，其片劑1999年10月在瑞典首次批準(zhǔn)用 于骨質(zhì)疏松癥。2000年4月美國(guó)FDA批準(zhǔn)本品用于婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和長(zhǎng)期糖皮質(zhì) 激素治療導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥的防治。而制備利塞膦酸鈉的關(guān)鍵中間體為3-吡啶乙酸鹽酸 鹽，現(xiàn)有技術(shù)中制備3-吡啶乙酸鹽酸鹽的方法存在如下技術(shù)缺陷：1、多以煙酸為起始反應(yīng) 物，反應(yīng)步驟較多，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，中間體的分離操作繁瑣，導(dǎo)致利塞膦酸鈉的產(chǎn)率很低；2、 反應(yīng)條件苛刻，如使用昂貴的還原劑四氫鋁鋰和劇毒氰化物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)步驟少、反應(yīng)時(shí)間短、后處 理簡(jiǎn)單且產(chǎn)物收率較高的利塞膦酸鈉的制備方法。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種利塞膦酸鈉的制備方法，包括如下步驟：
[0005] (1)將3-吡啶甲酰氯鹽酸鹽中的3-吡啶甲酰氯游離出來(lái)；
[0006] (2)3-吡啶甲酰氯與重氮甲烷反應(yīng)生成式（I)所示的重氮酮化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 將3-吡啶甲酰氯鹽酸鹽中的3-吡啶甲酰氯游離出來(lái)； (2) 3-吡啶甲酰氯與重氮甲烷反應(yīng)生成式（I)所示的化合物：
(3) 在催化劑和水的共同作用下生成3-吡啶こ酸； (4) 加入鹽酸，分離有機(jī)相和無(wú)機(jī)相，將無(wú)機(jī)相蒸發(fā)濃縮，得3-吡啶こ酸鹽酸鹽； (5) 在三氯化磷和亞磷酸存在，3-吡啶こ酸鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為利塞膦酸； (6) 利塞膦酸與氫氧化鈉溶液反應(yīng)生成利塞膦酸鈉。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，在步驟（1)中：在 15-25°C，將3-吡啶甲酰氯鹽酸鹽加入到中性有機(jī)溶劑和堿性有機(jī)溶劑組成的混合物中， 撹拌，靜置分層，分離出中性有機(jī)溶劑層。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，所述中性有機(jī)溶劑為 醚類化合物、羧酸與醇形成的酯類化合物、以及煤油三者中的任意ー種或多種，所述堿性有 機(jī)溶劑為叔胺類化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，在步驟（2)中， 在-KTC~_5°C，將重氮甲烷溶于こ醚得到飽和重氮甲烷こ醚溶液，重氮甲烷與3-吡啶甲 酰氯鹽酸鹽的物質(zhì)的量之比為1:1，然后在撹拌下將中性有機(jī)溶劑層加入到飽和重氮甲烷 こ醚溶液中，攪拌反應(yīng)2-10小時(shí)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，在步驟（3)中：所述 催化劑為氧化銀和氧化銅中的ー種或兩種，反應(yīng)溫度為30-40°C，反應(yīng)時(shí)間大于或等于5小 時(shí)，過(guò)濾除去固體不溶物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，在步驟（4)中：在反應(yīng) 溫度為40~50 °C°C時(shí)，將質(zhì)量百分比濃度為15-25%的鹽酸加入到步驟（3)得到的濾液 中，鹽酸與步驟（3)得到的濾液的體積比為1:1，撹拌5-10小時(shí)，分離有機(jī)相和無(wú)機(jī)相，將無(wú) 機(jī)相濃縮后直接用于下ー步反應(yīng)或濃縮后得到3-吡啶こ酸鹽酸鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，在步驟（5)中：將步驟 (4)中得到的3-吡啶こ酸鹽酸鹽或濃縮液、亞磷酸和氯苯加入到三頸瓶中，撹拌加熱至回 流，滴加三氯化磷，滴加完畢繼續(xù)回流，冷卻至室溫，傾去氯苯，剰余物中加入濃鹽酸和水， 回流，加活性炭脫色，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，剰余物加入無(wú)水こ醇，過(guò)濾，濾餅用水重結(jié) 晶，干燥，得到的白色固體即為利塞膦酸。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3-7任一所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，所述醚類化合 物為直鏈烷基叔丁基醚，所述酯類化合物為こ酸こ酯、こ酸丙酯或こ酸丁酯，所述叔胺類化 合物為三辛胺或三葵胺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，所述中性有機(jī)溶劑為 甲基叔丁基醚、こ酸丁酯和煤油按照體積比3~6 :0. 3~0. 8 :10~15組成的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7任一所述的利塞膦酸鈉的制備方法，其特征在于，在步驟（6)之后 還包括如下利塞膦酸鈉純化步驟：將得到利塞膦酸鈉溶解在水、異丙醇和乙二醇二こ醚的 混合溶液中，水、異丙醇和乙二醇二こ醚的體積比為30:8:17,加熱至60°C，并持續(xù)加熱至 固體全部溶解，用活性炭脫色，冷卻至5°C時(shí)過(guò)濾，濾餅用5°C的水洗滌，40°C干燥2小時(shí)得 精制利塞勝酸納。
【專利摘要】本發(fā)明公布了一種利塞膦酸鈉的制備方法包括如下步驟：(1)將3-吡啶甲酰氯鹽酸鹽中的3-吡啶甲酰氯游離出來(lái)；(2)3-吡啶甲酰氯與重氮甲烷反應(yīng)生成式(Ⅰ)所示的重氮酮化合物；(3)在催化劑和水的共同作用下生成3-吡啶乙酸；(4)加入鹽酸，分離有機(jī)相和無(wú)機(jī)相，將無(wú)機(jī)相蒸發(fā)濃縮，得3-吡啶乙酸鹽酸鹽；(5)在三氯化磷和亞磷酸存在，3-吡啶乙酸鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為利塞膦酸；(6)利塞膦酸與氫氧化鈉溶液反應(yīng)生成利塞膦酸鈉。本發(fā)明利塞膦酸鈉的制備方法具有反應(yīng)步驟少、反應(yīng)時(shí)間短、后處理簡(jiǎn)單且產(chǎn)物收率較高的優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07F9-58
【公開號(hào)】CN104628770
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510101045
【發(fā)明人】何新蕾, 丁素君, 睢超霞, 于棟, 張會(huì)芬
【申請(qǐng)人】何新蕾
【公開日】2015年5月20日
【申請(qǐng)日】2015年3月9日