苯磺?；辉坌揎椀募魉麨I衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種苯磺?；辉坌揎椀募魉麨I衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 吉西他濱（gemcitabine, dFdC)是1996年美國FDA批準的新的抗代謝類抗癌藥 物。dFdC是一種細胞周期特異性抗腫瘤藥，主要作用于S期細胞，也可以阻止匕期細胞 向S期的進展，從而影響細胞周期重分布，使周期敏感細胞成分增加。在細胞內(nèi)dFdC歷 經(jīng)一系列的磷酸化，扮演一個競爭脫氧胞苷三磷酸底物，其通過競爭嵌入DNA雙鏈，引 起DNA雙鏈錯誤識別，從而發(fā)揮其獨特的細胞毒作用，抑制腫瘤細胞生長，促使細胞凋亡 (Jordheim LP，Durantel D，Zoulim F，et al. at Rev Drug Discov，2013, 12:447-464)。雖 然dFdC已在臨床使用，但其極性較大，跨膜能力較差，從而導致體內(nèi)生物利用度降低，半 衰期較短；同時其N4位氨基易被脫氨酶降解失活（Moysan E，Basttiat G, Benoit JP. Mol Pharm, 2013, 10:430-444)。因此在dFdC的N4位氨基進行親脂性修飾有助于提高dFdC脂 溶性和跨膜能力，也降低N4位氨基被脫氨酶降解，改善藥物體內(nèi)生物利用度。
【主權(quán)項】
1. 一種苯磺?；辉坌揎椀募魉麨I衍生物，其特征是：是通式I所示的化合物及其 藥學上可接受的鹽：
通式I中： COR代表cooch2ch2、cooch2ch2ch2、cooch2ch2ch2ch2、cooch(ch3)ch2ch2、cooch(ch3)CH2、COOCH(CH3)CH2CH2CH2、COOCH2Cecch2、cooch2ch2ch2ch2ch2、cooch2ch2ch2ch2ch2 ch2、cooch2ch2och2ch2、cooch2ch2sch2ch2、
：onhch2ch2、conhch2ch2ch2、 conhch2ch2ch2ch2、conhch2ch2ch2ch2ch2、con(ch3)ch2ch2、con(ch3)ch2ch2ch2、
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯磺?；辉坌揎椀募魉麨I衍生物，其特征是：通式I中 所示的苯磺?；辉?吉西他濱類衍生物優(yōu)選自下列化合物： I1:4-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羥基 _5_(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁?；┭趸┮已趸?3-(苯 基磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； I2:4-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羥基 _5_(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）丙氧基）-3-(苯 基磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； I3:4-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羥基 _5_(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁?；┭趸┒⊙趸?3-(苯 基磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 14:4-((4-((4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）丁 -2-基）氧 基）-3-(苯基磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 15:4-((4-((4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2_氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4_氧代丁酰基）氧基）-丁-2-炔-1-基） 氧基）-3-(苯基磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； I6:4-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羥基 _5_(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）戊氧基）-3-(苯 基磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； I7:4-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羥基 _5_(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）己氧基）-3-(苯 基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； I8:4-(2-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁?；┭趸┮已趸┮已?基）-3-(苯基磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； I9:4-(4-(2-((4-((l-((2R，4R，5R)-3,3-二氟-4-羥基 _5_(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）氧基）乙基）苯氧 基）-3-(苯基磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 110:4-(2-(4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰胺基）乙氧基）-3-(苯基 磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 111:4-(3-(4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰胺基）丙氧基）-3-(苯基 磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 112:4-(3-(4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰胺基）丁氧基）-3-(苯基 磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 113:4-(2-(4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2_氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-N-甲基-4-氧代丁酰胺基）乙氧 基）-3-(苯基磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物 114:4-(3-(4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰胺基）戊氧基）-3-(苯基 磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 115:4-((1-(4-((1-((21?，41?，51〇-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-吡啶-4-基）氨基）-4-氧代丁?；┻哙?4-基） 氧基）-3-(苯基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 116:4-((4-(4-((1-((21?，41?，51〇-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰基）哌嗪-1-基）甲氧 基）-3-(苯基磺?；?1，2, 5-噁二唑-2-氧化物； 117:4-(4-(4-((1-((2民41?，51〇-3,3-二氟-4-羥基-5-(羥甲基）四氫呋 喃-2-基）-2-氧代-1，2-二氫嘧啶吡啶-4-基）氨基）-4-氧代丁酰胺）苯乙氧基）-3-(苯 基磺酰基）-1，2, 5-噁二唑-2-氧化物。
3. -種權(quán)利要求1所述的苯磺?；辉坌揎椀募魉麨I衍生物的制備方法，其特征 是：首先苯硫酚（1)在氫氧化鈉作用下，加入碳酸鈉和氯乙酸的混合溶液，得到化合物（2); 化合物（2)與30 %的過氧化氫反應，以冰醋酸作為溶劑得到化合物（3);然后化合物（3)與 95%的發(fā)煙硝酸反應，得到化合物（4);化合物（4)與不同取代基的二醇或醇胺在強堿作用 下，反應得到化合物（5);化合物（5)與丁二酸酐在4-二甲氨基吡啶作用下，反應生成化合 物（6);化合物（7)吉西他濱與叔丁基二甲基硅烷氯以咪唑作為縛酸劑，反應得到化合物 (8);化合物（6)與（8)在N-羥基琥珀酰亞胺、縮合劑和4-二甲氨基吡啶作用下得到化合 物（9);化合物（9)在四丁基氟化銨作用下，脫保護得到通式I化合物； 合成路線如下：
所述縮合劑為：苯并三氮唑-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸鹽（HBTU)、或者1，3-二 環(huán)己基碳二亞胺OCC)、或者1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、或者 N，N-二異丙基碳二亞胺（DIC)。
4. 一種藥物組合物，由治療上有效劑量的權(quán)利要求1-2所述的通式I化合物或其藥學 上可接受的鹽及可接受的載體或輔料的藥物組合物。
5. -種權(quán)利要求1-2所述的苯磺?；辉坌揎椀募魉麨I衍生物在制備抗腫瘤藥物 中的應用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的苯磺酰基呋咱修飾的吉西他濱衍生物在制備抗腫瘤藥物中 的應用，所述腫瘤為肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌，腦癌、結(jié)腸癌或胃癌。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種苯磺?；辉坌揎椀募魉麨I衍生物及其制備方法和用途，是通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽。根據(jù)合理藥物設(shè)計原理和拼合原理，在保留吉西他濱臨床藥理活性同時，以吉西他濱為先導化合物，將苯磺酰基呋咱NO供體通過不同連接基團分別偶聯(lián)到吉西他濱的N4位氨基,合成苯磺?；辉坌揎椀腘O供體型吉西他濱衍生物，獲得比吉西他濱抗腫瘤活性更強、生物利用度更好的化合物。
【IPC分類】A61K31-7068, A61P35-00, C07H19-073
【公開號】CN104693257
【申請?zhí)枴緾N201510056861
【發(fā)明人】凌勇, 楊宇民, 李祥華, 王成牛, 張海健, 吳園園, 徐啟賓, 馮嬌
【申請人】南通大學
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年2月3日