一種依折麥布中間體酮的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體為制備依折麥布中間體酮的方法的改進。
【背景技術】
[0002] 依折麥布是一種新型的膽固醇吸收抑制劑，由默克（Merck)公司和先靈德雅 (Schering-Plough)公司共同研制開發(fā)，2002年10月被美國食品和藥品管理局FDA批準， 2002年11月在德國首次上市，同期在美國、英國、瑞典等地上市，2007年8月在我國上市， 商品名稱為益適純。
[0003] 依折麥布作用機制是通過抑制腸道內(nèi)飲食和膽汁中膽固醇的吸收起到降血脂的 作用，并且不會影響甘油三酯和脂溶性維生素的吸收，對于不能耐受中高量他汀類藥物的 患者或他汀類藥物不耐受患者，依折麥布能夠與他汀類、貝特類、煙酸類藥物聯(lián)合應用，是 治療高膽固醇的很好的新選擇。
[0004] 自上市以來，依折麥布受到了人們的廣泛關注，銷量驚人，據(jù)調(diào)查報告顯示，2007 年依折麥布銷售收入達12億美元，占先靈葆雅公司總收入的三分之一，2010年全球銷售額 為23億美元，可以看出，依折麥布在降血脂藥物市場上占有重要的地位。
[0005] 專利CN103965089、CN10337390、CN102285932中提到的依折麥布的合成方法 中，中間體（45)-3-[5-(4_氟苯基）-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成是 由戊二酸酐、氟苯為原料，先合成對氟苯甲酰丁酸，再與手性輔基（5)-4-苯基-2-噁唑烷 酮反應得到。文獻中提及的手性輔基（5)-4-苯基-2-噁唑烷酮均為市售，價格較高，大 大提高了生產(chǎn)成本。同時，在合成手性輔基（5)-4-苯基-2-噁唑烷酮和依折麥布中間體 (45)-3-[5-(4-氟苯基）-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮時后處理要經(jīng)過有機溶 劑萃取、有機層水洗、有機層飽和食鹽水洗、無水硫酸鈉干燥、減壓脫溶等一系列步驟，操作 比較繁瑣，且使用大量有機溶劑提高生產(chǎn)成本，若無妥善回收，會對環(huán)境造成污染。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種由L-苯甘氨酸為原料，先制備手性輔基 (5) -4-苯基-2-噁唑烷酮，再制備中間體（45) -3-[5- (4-氟苯基）-1，5-二氧代戊基]-4-苯 基-2-噁唑烷酮的方法。該方法采用廉價易得的原料，制備成本低，收率高，同時操作簡單， 容易實現(xiàn)工業(yè)化。
[0007] 本發(fā)明的一種依折麥布中間體酮的制備方法，以L-苯甘氨酸為原料制備 (S) -4-苯基-2-噁唑烷酮，將（S) -4-苯基-2-噁唑烷酮與對氟苯甲酰丁酸反應得到依折麥 布中間體酮（4S)-3-[5-(4-氟苯基）-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。
[0008] 上述的依折麥布中間體酮的制備方法，以L-苯甘氨酸為原料制備（S)-4_苯 基-2- B惡挫燒酮，具體包括： 步驟1 :攪拌條件下，將L-苯甘氨酸加入四氫呋喃，加入還原劑、路易斯酸進行還原反 應，L-苯甘氨酸、還原劑、路易斯酸的摩爾比為I :2 :3. 8 ;反應后，采用甲醇淬滅反應，除去 甲醇后加入氫氧化鈉水溶液，萃取、干燥、減壓脫溶得到（S)-2-苯甘氨醇(式II所示）； 步驟2 :將（S)-2-苯甘氨醇溶解于碳酸二乙酯中，攪拌下加入堿，130°C反應，其中， (S)-2-苯甘氨醇、碳酸二乙酯、堿的摩爾比為1 :3 :0. 15,反應結束，將體系降至室溫；再 加入乙酸乙酯，攪拌并加熱回流，趁熱過濾，濾液降至室溫，析出固體抽濾得到（S)-4-苯 基-2-嚼挫燒酮(式III所示)。
[0009] 上述的依折麥布中間體酮的制備方法，（S)-4-苯基-2-噁唑烷酮與對氟苯甲酰丁 酸反應具體為：步驟3 :將對氟苯甲酰丁酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入有機堿與特戊酰 氯，然后加入步驟2得到的（S)-4-苯基-2-噁唑烷酮，再次加入有機堿，其中，對氟苯甲酰 丁酸、有機堿、特戊酰氯、（S)-4-苯基-2-噁唑烷酮、再次加入有機堿的摩爾比為I :1. 33 : 1.33 :1 :1，反應完成后，將體系傾入冰水中，攪拌至固體析出，抽濾，得到（4S)-3-[5-(4-氟 苯基）-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(式I所示)。
[0010] 上述的依折麥布中間體酮的制備方法，步驟1所述的還原劑為硼氫化鈉、氫化鋁 鋰。
[0011] 上述的依折麥布中間體酮的制備方法，步驟1中所述的路易斯酸為碘、三氟化硼 乙醚、無水三氯化鋁、無水氯化亞銅或無水氯化鋅。
[0012] 上述的依折麥布中間體酮的制備方法，步驟1中，還原反應的溫度為0°C -66°c。
[0013] 上述的依折麥布中間體酮的制備方法，步驟1中，后處理萃取使用的有機溶劑為 氯仿、乙酸乙酯或二氯甲烷。
[0014] 上述的依折麥布中間體酮的制備方法，步驟2中，所述的堿為乙醇鈉、碳酸鉀。
[0015] 上述的依折麥布中間體酮的制備方法，步驟3中所述的有機堿為三乙胺、吡啶、 N，N-二異丙基乙胺或N，N-二甲氨基吡啶。
[0016] 上述反應的反應過程如下式所示：
【主權項】
1. 一種依折麥布中間體酮的制備方法，其特征在于：以L-苯甘氨酸為原料制備 (5) -4-苯基-2-噁唑烷酮，將（5) -4-苯基-2-噁唑烷酮與對氟苯甲酰丁酸反應得到依折麥 布中間體酮（45)-3-[5-(4-氟苯基）-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。
2. 根據(jù)權利要求1所述的依折麥布中間體酮的制備方法，其特征在于：以L-苯甘氨酸 為原料制備（5) -4-苯基-2-噁唑烷酮，具體包括： 步驟1 :攪拌條件下，將L-苯甘氨酸加入四氫呋喃，加入還原劑、路易斯酸進行還原反 應，L-苯甘氨酸、還原劑、路易斯酸的摩爾比為I :2 :3. 8 ;反應后，采用甲醇淬滅反應，除去 甲醇后加入氫氧化鈉水溶液，萃取、干燥、減壓脫溶得到（5)-2-苯甘氨醇； 步驟2 :將（5)-2-苯甘氨醇溶解于碳酸二乙酯中，攪拌下加入堿，130°C反應，其中， (5)-2-苯甘氨醇、碳酸二乙酯、堿的摩爾比為1 :3 :0. 15,反應結束，將體系降至室溫；再 加入乙酸乙酯，攪拌并加熱回流，趁熱過濾，濾液降至室溫，析出固體抽濾得到（5)-4-苯 基-2-噁唑烷酮。
3. 根據(jù)權利要求1所述的依折麥布中間體酮的制備方法，其特征在于（5)-4-苯 基-2-噁唑烷酮與對氟苯甲酰丁酸反應具體為：步驟3 :將對氟苯甲酰丁酸溶于N，N-二甲 基甲酰胺中，加入有機堿與特戊酰氯，然后加入步驟2得到的（5) -4-苯基-2-噁唑烷酮，再 次加入有機堿，其中，對氟苯甲酰丁酸、有機堿、特戊酰氯、（5)-4-苯基-2-噁唑烷酮、再次 加入有機堿的摩爾比為I :1. 33 :1. 33 :1 :1，反應完成后，將體系傾入冰水中，攪拌至固體析 出，抽濾，得到（45) _3_ [5-(4-氟苯基）_1，5-二氧代戊基]_4_苯基_2_嚼挫燒酮。
4. 根據(jù)權利要求2所述的依折麥布中間體酮的制備方法，其特征在于：步驟1所述的 還原劑為硼氫化鈉、氫化鋁鋰。
5. 根據(jù)權利要求2所述的依折麥布中間體酮的制備方法，其特征在于：步驟1中所述 的路易斯酸為碘、三氟化硼乙醚、無水三氯化鋁、無水氯化亞銅或無水氯化鋅。
6. 根據(jù)權利要求2所述的依折麥布中間體酮的制備方法，其特征在于：步驟1中，還原 反應的溫度為〇°C -66 °C。
7. 根據(jù)權利要求2所述的依折麥布中間體酮的制備方法，其特征在于：步驟1中，后處 理萃取使用的有機溶劑為氯仿、乙酸乙酯或二氯甲烷。
8. 根據(jù)權利要求2所述的依折麥布中間體酮的制備方法，其特征在于：步驟2中，所述 的堿為乙醇鈉、碳酸鉀。
9. 根據(jù)權利要求3所述的依折麥布中間體酮的制備方法，其特征在于：步驟3中所述 的有機堿為三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺或N，N-二甲氨基吡啶。
10. 根據(jù)權利要求3所述的依折麥布中間體酮的制備方法，其特征在于：步驟3的反應 溫度為 25°C -35°C。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學領域，關于制備依折麥布重要中間體(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮I方法的改進。改進后的方法以L-苯甘氨酸、對氟苯甲酰丁酸為原料，經(jīng)過三步反應，得到目標中間體(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮I。本發(fā)明的制備方法操作簡單，消耗少，降低原料成本，后處理簡便易行，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D263-26
【公開號】CN104744390
【申請?zhí)枴緾N201510120209
【發(fā)明人】孫婕, 汪衛(wèi)敏, 汪麗茜, 肖亞平
【申請人】南京師范大學
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年3月19日