一種制備精氨匹林的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及制藥領域，具體是一種制備精氨匹林的方法。
【背景技術】
[0002]阿司匹林，又名乙酰水楊酸，是由水楊酸與無水醋酸相作用而成的一種解熱鎮(zhèn)痛藥。具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風溫和抗血小板聚集等多方面的藥理作用。在干燥空氣中穩(wěn)定，遇潮即緩緩水解成水楊酸和醋酸，水溶液呈酸性反應。
[0003]L-精氨酸是蛋白質合成中的編碼氨基酸，屬于人體必需的8種氨基酸之一。身體需要它行使多種功能。例如，它刺激人體釋放特定化學品，如胰島素和人類生長激素等。這種氨基酸還幫助清除體內的氨并有促進傷口愈合的作用。人體產生肌氨酸也需要它。在分解L-精氨酸時會產生一氧化氮，因此能擴張血管增加血流量。
[0004]精氨匹林是利用精氨酸的堿性與阿司匹林的酸性形成的可溶性復鹽。精氨匹林能抑制環(huán)氧酶，減少前列腺素的合成，用于發(fā)熱及輕、中度疼痛的對癥處理。
[0005]精氨匹林最初于上世紀70年代在法國推出，國內于80年代初研發(fā)應用。作為肌肉注射和靜脈注射等非胃腸道制劑，避免了阿司匹林的嚴重的胃腸道副作用。但對于輕癥病人和需長期用藥的病人，注射給藥難以推廣，因此國內于1998年推出了精氨匹林片劑。
[0006]從目前已有的相關合成專利來看，如CN20081017203.5、CN20091009026.3、CN20091011623.4, CN20091021067.1等，精氨匹林的合成工藝難度較大:(1)精氨酸與阿司匹林成鹽從溶解到析出的時間窗較短，不利于完成產品的無菌過濾；(2)為了延長過濾的窗口期而加大溶劑的用量，又會造成后面步驟的析晶困難。目前本品的原料藥銷售價格較高，臨床上用量較大，生產的廠家較少，因此如何改進精氨匹林的生產工藝就成了研究的重點。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明的目的是為克服現有技術所存在的不足之處，提供一種生產成本低、操作簡單、質量穩(wěn)定的精氨匹林的制備方法。
[0008]本發(fā)明提供一種制備精氨匹林的方法，其為將阿司匹林溶解于無水乙醇中，將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，先分別進行無菌過濾脫色除雜，然后再按照精氨酸:阿司匹林的摩爾比為1:(1?1.1)的配比混合，提高醇水比例使產品結晶析出，過濾、真空干燥即可制得精氨匹林。
[0009]其中，所述將阿司匹林溶解于無水乙醇中，阿斯匹林與無水乙醇的質量體積比為1: (3?4)(即lg阿斯匹林溶于3?4ml無水乙醇中，以此類推)。
[0010]其中，所述將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，精氨酸與蒸餾水的質量體積比為1:(0.99 ?1.50)。
[0011 ] 其中，所述溶解，50 °C水浴加熱下進行。
[0012]其中，所述提高醇水比例為加入無水乙醇。
[0013]其中，所述真空干燥的溫度為40 V。
[0014]其中，所述過濾為抽濾。
[0015]其中，所述混合為將精氨酸溶液攪拌滴加入阿司匹林溶液。
[0016]其中，所述混合，在50 °C水浴下攪拌30分鐘。
[0017]本發(fā)明提供的制備精氨匹林的方法，具體步驟如下:
[0018]1)將阿司匹林溶解于無水乙醇中，阿斯匹林與無水乙醇的質量體積比為1:(3?
4)，無菌過濾脫色除雜，得到無菌阿司匹林溶液；
[0019]2)將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，精氨酸與蒸餾水的質量體積比為1: (0.99?
1.5)，無菌過濾脫色除雜，得到無菌精氨酸溶液；
[0020]3)將無菌精氨酸溶液按照精氨酸:阿司匹林摩爾比為1: (1?1.1)滴加入無菌阿司匹林溶液中，50 °C水浴攪拌反應30分鐘；
[0021]4)加入與無菌阿司匹林溶液所用溶劑同體積的無水乙醇，按每小時4?5°C的速度降溫至5?10°C攪拌析晶；
[0022]5)經過濾、真空干燥4?6小時，制得成品精氨匹林。
[0023]本發(fā)明還提供所述制備精氨匹林的方法在制藥中的應用。
[0024]本發(fā)明提供的制備精氨匹林的方法的優(yōu)點如下:
[0025]1、本發(fā)明所得精氨匹林產品質量均符合國家無菌藥品標準的要求；
[0026]2、本發(fā)明在精氨酸與阿司匹林成鹽前，先分別進行兩者的無菌過濾脫色除雜，避免了成鹽后過濾由于窗口期短，過濾中途析出晶體堵塞過濾器的可能性。
[0027]3、本發(fā)明精氨匹林的析晶操作比較簡單，且速度較快，因此縮短了產品的生產周期，提高了生產效率。
【具體實施方式】
[0028]以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0029]實施例1
[0030]取30g阿司匹林溶于90ml無水乙醇中，于50°C水浴加熱促使其溶解，無菌過濾脫色除雜。取29g L-精氨酸溶于29ml蒸餾水中，于50°C水浴加熱促使其溶解，無菌過濾脫色除雜。將L-精氨酸溶液攪拌滴加入阿司匹林溶液，50°C下反應30分鐘后，加入析出用無水乙醇90ml，按每小時4?5°C的速度降溫至5?10°C攪拌析晶。抽濾，40°C真空干燥4?6小時，得精氨匹林產品46.0g，總收率為82.1%，且產品質量完全符合國家標準。精氨匹林含量，按干燥品計算，阿司匹林為50.2%，精氨酸為48.5 %，游離水楊酸為0.15 %，干燥失重0.1 %，熾灼殘渣0.1%。
[0031]實施例2
[0032]取40g阿司匹林溶于120ml無水乙醇中，于50°C水浴加熱促使其溶解，無菌過濾脫色除雜。取35.2g L-精氨酸溶于35ml蒸餾水中，于50°C水浴加熱促使其溶解，無菌過濾脫色除雜。將L-精氨酸溶液攪拌滴加入阿司匹林溶液，50°C下反應30分鐘后，加入析出用無水乙醇120ml，按每小時4?5°C的速度降溫至5?10°C攪拌析晶。抽濾，40°C真空干燥4?6小時，得精氨匹林產品得精氨匹林產品57.8g，總收率為85%，且產品質量完全符合國家標準。精氨匹林含量，按干燥品計算，阿司匹林為51.0%，精氨酸為48.0%，游離水楊酸為0.14%，干燥失重0.1 %，熾灼殘渣0.1 %。
[0033]實施例3
[0034]取60g阿司匹林溶于180ml無水乙醇中，于50°C水浴加熱促使其溶解，無菌過濾脫色除雜。取55.3gL-精氨酸溶于55ml蒸餾水中，于50°C水浴加熱促使其溶解，無菌過濾脫色除雜。將L-精氨酸溶液攪拌滴加入阿司匹林溶液，50°C下反應30分鐘后，加入析出用無水乙醇180ml，按每小時4?5°C的速度降溫至5?10°C攪拌析晶。抽濾，40°C真空干燥4?6小時，得精氨匹林產品得精氨匹林產品88.6g，收率83%，且產品質量完全符合國家標準。精氨匹林含量，按干燥品計算，阿司匹林為50.4%，精氨酸為48.5%，游離水楊酸為
0.12%,干燥失重0.1%，熾灼殘渣0.1%。
[0035]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，如:改變溶劑用量、有機溶劑種類，以及調節(jié)鹽析時用量配比等，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。
【主權項】
1.一種制備精氨匹林的方法，其特征在于，其為將阿司匹林溶解于無水乙醇中，將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，先分別進行無菌過濾脫色除雜，然后再按照精氨酸:阿司匹林的摩爾比為1:(1?1.1)的配比混合，提高醇水比例使產品結晶析出，過濾、真空干燥即可制得精氨匹林。2.根據權利要求1所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述將阿司匹林溶解于無水乙醇中，阿斯匹林與無水乙醇的質量體積比為1: (3?4)。3.根據權利要求2所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，精氨酸與蒸餾水的質量體積比為1: (0.99?1.50)。4.根據權利要求3所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述溶解，50°C水浴加熱下進行。5.根據權利要求4所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述提高醇水比例為加入無水乙醇。6.根據權利要求5所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述真空干燥的溫度為40。。。7.根據權利要求6所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述過濾為抽濾。8.根據權利要求7所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，所述混合，在50°C水浴下攪拌30分鐘。9.根據權利要求1所述的制備精氨匹林的方法，其特征在于，具體步驟如下: 1)將阿司匹林溶解于無水乙醇中，阿斯匹林與無水乙醇的質量體積比為1:(3?4)，無菌過濾脫色除雜，得到無菌阿司匹林溶液； 2)將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，精氨酸與蒸餾水的質量體積比為1: (0.99?1.5)，無菌過濾脫色除雜，得到無菌精氨酸溶液； 3)將無菌精氨酸溶液按照精氨酸:阿司匹林摩爾比為1: (1?1.1)滴加入無菌阿司匹林溶液中，50 °C水浴攪拌反應30分鐘； 4)加入與無菌阿司匹林溶液所用溶劑同體積的無水乙醇，按每小時4?5°C的速度降溫至5?10°C攪拌析晶； 5)經過濾、真空干燥4?6小時，制得成品精氨匹林。10.權利要求1-9任一項所述的制備精氨匹林的方法在制藥中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種制備精氨匹林的方法，其為將阿司匹林溶解于無水乙醇中，將精氨酸粉末溶解于蒸餾水中，先分別進行無菌過濾脫色除雜，然后再按照精氨酸：阿司匹林的摩爾比為1：(1～1.1)的配比混合，提高醇水比例使產品結晶析出，過濾、真空干燥即可制得精氨匹林。本發(fā)明方法操作簡單可行、收率高，簡化了生產工藝，產品質量穩(wěn)定。
【IPC分類】C07C279/14, C07C51/41, C07C69/157, A61P29/00, C07C277/08
【公開號】CN105399647
【申請?zhí)枴緾N201510799822
【發(fā)明人】胡媛, 吳言俊, 李士橋, 韋亞鋒, 魏珺璇
【申請人】蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
【公開日】2016年3月16日
【申請日】2015年11月18日