一種依度沙班中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依度沙班中間體叔丁基 (1S，2R，4S) -1- ({2- [ (5-氯-2-吡啶-2-基）氨基]-2-氧代乙?；鶀氨基）-4-(二甲基氨 基羰基）環(huán)己基-2-氨基甲酸酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 美國(guó)食品藥品管理局（FDA) 2015年批準(zhǔn)了日本第一三共公司的抗血栓藥物甲苯 磺酸依度沙班（Edoxaban)，以商品名Savaysa在美國(guó)上市；日本國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)均證實(shí)本 品可有效抑制接受下肢整形外科手術(shù)患者并發(fā)VTE，且安全可靠。
[0003] 甲苯磺酸依度沙班是小分子口服抗凝藥，為凝血因子X(FXa)阻滯劑。凝血過程 中，活化的凝血因子X(FXa)將凝血酶原（FII)激活成為凝血酶（Flla)，促使纖維蛋白形成， 由此形成血栓，因而FXa已成為開發(fā)新一代抗凝藥物的主要靶點(diǎn)。依度沙班通過選擇性、可 逆性且直接抑制FXa達(dá)到抑制血栓形成的口服抗凝藥物，其對(duì)FXa的選擇性比Flla高104 倍。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明主要提供了一種依度沙班中間體叔丁基（1S，2R，4S) -1- ({2-[ (5-氯-2-吡 啶_2_基）氨基]_2_氧代乙?；鶀氨基）_4_ (二甲基氨基幾基）環(huán)己基_2_氨基甲 酸酯的制備方法，整個(gè)反應(yīng)溫和，易操作且產(chǎn)品純度高。其技術(shù)方案如下：一種依度沙 班中間體的制備方法，其特征在于：所述依度沙班中間體為式（I )所示結(jié)構(gòu)的叔丁基 (1S，2R，4S) -1- ({2- [ (5-氯-2-吡啶-2-基）氨基]-2-氧代乙酰基}氨基）-4-(二甲基氨 基羰基）環(huán)己基-2-氨基甲酸酯，其通過叔丁基{(lR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基）羰 基]環(huán)己基}氨基甲酸鹽草酸鹽一水合物與2-[(5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代乙酸經(jīng) 縮合反應(yīng)制得。
[0006] 優(yōu)選的，叔丁基{(lR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基）羰基]環(huán)己基}氨基 甲酸鹽草酸鹽一水合物與2-[ (5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代乙酸的物質(zhì)的量比為 1:0. 5~1, 2 〇
[0007] 優(yōu)選的，反應(yīng)中使用催化劑催化，所述催化劑選自有機(jī)錫催化劑、有機(jī)鉍催化劑、 二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶和碳化二亞胺中的一種或多種。
[0008] 優(yōu)選的，所述催化劑為有機(jī)鉍催化劑。
[0009] 優(yōu)選的，反應(yīng)中先將叔丁基{(1R，2S，5S) -2-氨基-5-[(二甲氨基）羰基]環(huán)己基} 氨基甲酸鹽草酸鹽一水合物加入溶劑中調(diào)pH，再與2-[(5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代 乙酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，用于調(diào)pH的堿選自堿金屬氫氧化物、堿金屬、堿土金屬碳酸鹽或和堿 土金屬碳酸氫鹽中的一種或多種。
[0010] 優(yōu)選的，所述溶劑選自CfC4脂肪族酮類、Ci-Q脂肪族醇類、四氫呋喃、Ci-Q羧酸 醇酯和乙腈中的一種或多種；反應(yīng)溶劑的體積量為原料重量的5-12倍。
[0011] 優(yōu)選的，反應(yīng)溶劑的體積量為原料重量的10倍。
[0012] 優(yōu)選的，整個(gè)反應(yīng)時(shí)間為3-10h，2-[ (5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代乙酸加料 時(shí)的溫度為30-100 °C，加料后的穩(wěn)定溫度為30-100 °C。
[0013] 優(yōu)選的，反應(yīng)中反應(yīng)時(shí)間為6-8h，2-[ (5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代乙酸加料 時(shí)的溫度為45-55 °C，加料后的穩(wěn)定溫度為65-75 °C。
[0014] 采用上述方法制備依度沙班中間體，其具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0015] 該方法具有合成步驟短，操作簡(jiǎn)單，易于純化，收率高，終產(chǎn)品穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，簡(jiǎn)化了 后處理、提高了收率和大幅度降低了反應(yīng)成本，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。 具體實(shí)施例
[0016] 實(shí)施例1
[0017] 取1863.8g叔丁基{(lR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基）羰基]環(huán)己基}氨基 甲酸鹽草酸鹽一水合物（7. 03mol)加入到50L反應(yīng)釜中，然后加入20L乙腈，加入碳酸氫鈉 飽和溶液調(diào)節(jié)PH = 7,加畢后再加入2146. 7g 2-[(5_氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代乙酸 (5. 86mol)，然后加熱反應(yīng)液至50°C，加入二辛基氧化鉍，加畢，反應(yīng)液加熱至70°C，保持該 溫度攪拌6h，TLC監(jiān)控反應(yīng)至原料點(diǎn)消失。反應(yīng)液倒入冰水中，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得 453. 6g白色粉末，收率為89. 47 %。
[0018] 合成化學(xué)式如下：
[0020] 實(shí)施例2
[0021] 取1863.8g叔丁基{(lR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基）羰基]環(huán)己基}氨基 甲酸鹽草酸鹽一水合物（7. 03mol)加入到50L反應(yīng)爸中，然后加入20L四氫呋喃，加入氫氧 化鈉飽和溶液調(diào)節(jié)PH = 7,加畢后再加入2146. 7g 2-[(5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代 乙酸（5. 86mol)，然后加熱反應(yīng)液至55°C，加入2372. lg二丁基氧化鉍（23. 4mol)，加畢，反 應(yīng)液加熱至65°C，保持該溫度攪拌5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)至原料點(diǎn)消失。反應(yīng)液倒入冰水中，過 濾，濾餅用水洗滌，得2306. 9g干燥白色粉末，收率為84. 12%。
[0022] 實(shí)施例3
[0023] 取1863.8g叔丁基{(lR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基）羰基]環(huán)己基}氨基 甲酸鹽草酸鹽一水合物（7. 03mol)加入到50L反應(yīng)釜中，然后加入20L (：4羧酸醇酯，加入碳 酸氫鈉飽和溶液調(diào)節(jié)PH = 7,加畢后再加入2146. 7g 2-[(5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧 代乙酸（5. 86mol)，然后加熱反應(yīng)液至45°C，加入四丁基鉍和二環(huán)己基碳二亞胺的混合物， 加畢，反應(yīng)液加熱至76°C，保持該溫度攪拌7h，TLC監(jiān)控反應(yīng)至原料點(diǎn)消失。反應(yīng)液倒入冰 水中，過濾，濾餅用水洗滌，得2334. 3g干燥白色粉末，收率為85. 13 %。
[0024] 實(shí)施例4
[0025] 取1863.8g叔丁基{(lR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基）羰基]環(huán)己基}氨基甲 酸鹽草酸鹽一水合物（7. 03mol)加入到50L反應(yīng)釜中，然后加入20L C2脂肪醇，加入碳酸氫 鈉飽和溶液調(diào)節(jié)PH = 7,加畢后再加入2146. 7g 2-[(5_氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代乙 酸（5. 86mol)，然后加熱反應(yīng)液至50°C，加入二月桂酸二丁基鉍，加畢，反應(yīng)液加熱至70°C， 保持該溫度攪拌5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)至原料點(diǎn)消失。反應(yīng)液倒入冰水中，過濾，濾餅用水洗滌， 得2496. 92g干燥白色粉末，收率為91. 05%。
[0026] 化合物叔丁基（IS, 2R, 4S)-1-({2_[ (5-氯_2_吡啶_2_基）氨基]_2_氧代乙酰 基}氨基）-4-(二甲基氨基羰基）環(huán)己基-2-氨基甲酸酯的有關(guān)理化性質(zhì)、譜學(xué)數(shù)據(jù)如下：
[0027] ^NMRCCDCIS) δ (ppm) : 1. 25-1. 55 (m, 2H), 1. 45 (9H, S), 1. 6-2. 15 (5H, Μ), 2. 56-2. 74 (1H, br. s), 2. 95 (3H, s), 3. 06 (3H, m) , 3. 90-4. 01 (1H, m), 4. 18-4. 27 (1H, m), 4. 70-4. 85(0. 7H, br), 5. 70-6. 00(0. 3H, br. s), 7. 70(1H, dd, J = 8. 82. 4hz), 7. 75-8. 00 (1H, br), 8. 16 (1H, br. d, J = 8. 8), 8. 30 (1H, d, J = 2. 4), 9. 73 (1H, s) 〇
[0028] 上述各實(shí)施例中采用的儀器和試劑如下：
[0029] Varian Mercury plus_500MHz 型核磁共振儀。
[0030] 所用其它試劑均為市售分析純或化學(xué)純，使用前未經(jīng)純化。
[0031] 通過實(shí)施例1-中的制備方法可知，本方法工藝簡(jiǎn)單，工藝條件溫和，后處理簡(jiǎn)單， 收率高，純度高，反應(yīng)成本低，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0032] 對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，可根據(jù)以上描述的技術(shù)方案以及構(gòu)思，做出其它各種 相應(yīng)的改變以及形變，而所有的這些改變以及形變都應(yīng)該屬于本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍 之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種依度沙班中間體的制備方法，其特征在于：所述依度沙班中間體為式（I)所 不結(jié)構(gòu)的叔下基（1S, 2R, 4S) -1-({2-[ (5-氯-2-R比晚-2-基）氨基]-2-氧代乙酷基} 氨基）-4-(二甲基氨基幾基）環(huán)己基-2-氨基甲酸醋，其通過叔下基KlR，2S，5S)-2-氨 基-5-[(二甲氨基）幾基]環(huán)己基}氨基甲酸鹽草酸鹽一水合物與2-[(5-氯化晚-2-基） 氨基]-2-氧代乙酸經(jīng)縮合反應(yīng)制得。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班中間體的制備方法，其特征在于：叔下基 KlR，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基）幾基]環(huán)己基}氨基甲酸鹽草酸鹽一水合物與 2- [ (5-氯化晚-2-基）氨基]-2-氧代乙酸的物質(zhì)的量比為1:0. 5-1. 2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班中間體的制備方法，其特征在于：反應(yīng)中使用催化 劑催化，所述催化劑選自有機(jī)錫催化劑、有機(jī)祕(mì)催化劑、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基化 晚和碳化二亞胺中的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的依度沙班中間體的制備方法，其特征在于：所述催化劑為有 機(jī)祕(mì)催化劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班中間體的制備方法，其特征在于：反應(yīng)中先將叔下 基{(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基）幾基]環(huán)己基}氨基甲酸鹽草酸鹽一水合物加入 溶劑中調(diào)抑，再與2-[ (5-氯化晚-2-基）氨基]-2-氧代乙酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，用于調(diào)抑的 堿選自堿金屬氨氧化物、堿金屬、堿±金屬碳酸鹽或和堿±金屬碳酸氨鹽中的一種或多種。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的依度沙班中間體的制備方法，其特征在于：所述溶劑選自 C1-C4脂肪族酬類、C1-C4脂肪族醇類、四氨巧喃、C1-C4簇酸醇醋和乙臘中的一種或多種；反 應(yīng)溶劑的體積量為原料重量的5-12倍。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的依度沙班中間體的制備方法，其特征在于：反應(yīng)溶劑的體積 量為原料重量的10倍。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依度沙班中間體的制備方法，其特征在于：整個(gè)反應(yīng)時(shí)間為 3-lOh，2-[ (5-氯化晚-2-基）氨基]-2-氧代乙酸加料時(shí)的溫度為30-100°C，加料后的穩(wěn) 定溫度為30-100 °C。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的依度沙班中間體的制備方法，其特征在于：反應(yīng)中反應(yīng)時(shí)間 為6-化，2-[ (5-氯化晚-2-基）氨基]-2-氧代乙酸加料時(shí)的溫度為45-55Γ，加料后的穩(wěn) 定溫度為65-75 °C。
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依度沙班中間體叔丁基(1S,2R,4S)-1-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙?；鶀氨基)-4-(二甲基氨基羰基)環(huán)己基-2-氨基甲酸酯的制備方法，本方法以叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]環(huán)己基}氨基甲酸鹽草酸鹽一水合物與2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)制得依度沙班中間體。本方法工藝條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，純度高，反應(yīng)成本低，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D213/81
【公開號(hào)】CN105399667
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510932471
【發(fā)明人】王雪根, 何凌云, 李貽文, 余洋, 郭莉芹
【申請(qǐng)人】南京艾德凱騰生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司
【公開日】2016年3月16日
【申請(qǐng)日】2015年12月15日