一種抗癌化合物fu-o-g藥物中間體2-芐氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗癌化合物FU-0-G藥物中間體2-芐氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合 成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗癌化合物FU-0-G藥物是以抗代謝物而起作用，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶 脫氧核苷酸后，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，而干擾DNA 的合成。氟尿嘧啶同樣可以干擾RNA的合成.靜脈用藥后，氟尿嘧啶廣泛分布于體液中，并在 4小時內(nèi)從血中消失。它在被轉(zhuǎn)換成核苷酸后。被活躍分裂的組織及腫瘤所優(yōu)先攝取，氟尿 嘧啶容易進入腦脊液中。約20%以原型從尿排泄，其余大部分在肝中由一般對尿嘧啶代謝 的機制所代謝。在體內(nèi)先經(jīng)過一系列反應(yīng)變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，然后發(fā)揮效應(yīng)(影響 DNA合成）；尚能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶核苷摻入RNA，從而干擾蛋白質(zhì)合成。主要作用在S 期，但對其他各期細胞也有一定作用。易透過血腦屏障，易進入腦組織及腫瘤轉(zhuǎn)移灶。約 10 %~30 %原型由尿中排出，約60 %~80%在肝內(nèi)滅活變?yōu)镃02和尿素，分別由呼吸道和尿 排出。2-芐氧基-5-氨基嘧啶-4-酮作為抗癌化合物FU-0-G藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對 于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種抗癌化合物FU-0-G藥物中間體2-芐氧基-5-氨基嘧 啶-4-酮的合成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有分水器的反應(yīng)容器中加入環(huán)己烷130ml， 苯甲醇（3)0.62mol，固體亞硫酸鈉0· 13mol，控制攪拌速度150-180rpm，升高溶液溫度60- 65°C，加熱3-4h，然后降低溶液溫度至40-45°C，加入2，5-二氨基嘧啶-4-酮（2)0.71 - 0.73mol，繼續(xù)回流反應(yīng)5-6h，冷卻后加入氯化鈉溶液300ml，分出水層，有機層用乙腈提 取，合并水層，低壓蒸餾直到溶液澄清，降低溶液溫度至15--20°C，加入草酸調(diào)節(jié)溶液pH為 1 一2,析出固體，過濾，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體2-芐氧基-5-氨基嘧啶-4-酮（1);其中， 步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為70-75%，步驟（i)所述的氯化鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為10- 15%，步驟（i)所述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為60-65%，步驟（i)所述的低壓蒸餾所處壓力為65- 68kPa，步驟(i)所述的草酸質(zhì)量分數(shù)為25-28%，步驟（i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分數(shù)為90- 95%〇
[0004] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實施方式】
[0007] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0008] -種抗癌化合物FU-0-G藥物中間體2-芐氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法
[0009] 實例 1:
[0010] 在安裝有分水器的反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分數(shù)為70%環(huán)己烷130ml，苯甲醇（3) 0.62mol，固體亞硫酸鈉0.13mol，控制攪拌速度150rpm，升高溶液溫度60°C，加熱3h，然后降 低溶液溫度至40°C，加入2，5-二氨基嘧啶-4-酮（2)0.71mol，繼續(xù)回流反應(yīng)5h，冷卻后加入 質(zhì)量分數(shù)為10%氯化鈉溶液300ml，分出水層，有機層用質(zhì)量分數(shù)為60%乙腈提取，合并水 層，65kPa低壓蒸餾直到溶液澄清，降低溶液溫度至15°C，加入質(zhì)量分數(shù)為25%草酸調(diào)節(jié)溶 液pH為1，析出固體，過濾，在質(zhì)量分數(shù)為90 %硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體2-芐氧基-5-氨基 嘧啶-4-酮111 · 85g，收率82 %。
[0011] 實例2:
[0012]在安裝有分水器的反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分數(shù)為72%環(huán)己烷130ml，苯甲醇（3) 0.62mol，固體亞硫酸鈉0.13mol，控制攪拌速度160rpm，升高溶液溫度62°C，加熱3h，然后降 低溶液溫度至42°C，加入2，5-二氨基嘧啶-4-酮（2)0.72mol，繼續(xù)回流反應(yīng)5h，冷卻后加入 質(zhì)量分數(shù)為12%氯化鈉溶液300ml，分出水層，有機層用質(zhì)量分數(shù)為62%乙腈提取，合并水 層，66kPa低壓蒸餾直到溶液澄清，降低溶液溫度至17°C，加入質(zhì)量分數(shù)為27 %草酸調(diào)節(jié)溶 液pH為1，析出固體，過濾，在質(zhì)量分數(shù)為92 %硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體2-芐氧基-5-氨基 嘧啶-4-酮117 · 30g，收率86 %。
[0013]實例3:
[0014]在安裝有分水器的反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分數(shù)為75%環(huán)己烷130ml，苯甲醇（3) 0.62mol，固體亞硫酸鈉0.13mol，控制攪拌速度180rpm，升高溶液溫度65°C，加熱4h，然后降 低溶液溫度至45°C，加入2，5-二氨基嘧啶-4-酮（2)0.73mol，繼續(xù)回流反應(yīng)6h，冷卻后加入 質(zhì)量分數(shù)為15%氯化鈉溶液300ml，分出水層，有機層用質(zhì)量分數(shù)為65%乙腈提取，合并水 層，68kPa低壓蒸餾直到溶液澄清，降低溶液溫度至20°C，加入質(zhì)量分數(shù)為28%草酸調(diào)節(jié)溶 液pH為2，析出固體，過濾，在質(zhì)量分數(shù)為95 %硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體2-芐氧基-5-氨基 嘧啶-4-酮124.12g，收率91 %。
【主權(quán)項】
1. 一種抗癌化合物FU-0-G藥物中間體2-芐氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法，其特征 在于，包括如下步驟：（i)在安裝有分水器的反應(yīng)容器中加入環(huán)己烷130ml，苯甲醇（3) 0.62mol，固體亞硫酸鈉0.13mol，控制攪拌速度150-180rpm，升高溶液溫度60-65°C，加熱 3-4h，然后降低溶液溫度至40-45°C，加入2，5-二氨基嘧啶-4-酮(2)0.71-0.73mol，繼續(xù) 回流反應(yīng)5-6h，冷卻后加入氯化鈉溶液300ml，分出水層，有機層用乙腈提取，合并水層，低 壓蒸餾直到溶液澄清，降低溶液溫度至15--20°C，加入草酸調(diào)節(jié)溶液pH為1 一2,析出固體， 過濾，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體2-芐氧基-5-氨基嘧啶-4-酮（1);其中，步驟(i)所述的 環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為70-75%，步驟（i)所述的氯化鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為10-15%，步驟（i)所 述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為60-65%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種抗癌化合物FU-0-G藥物中間體2-芐氧基-5-氨基嘧啶-4-酮 的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的低壓蒸餾所處壓力為65-68kPa。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種抗癌化合物FU-0-G藥物中間體2-芐氧基-5-氨基嘧啶-4-酮 的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的草酸質(zhì)量分數(shù)為25-28%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種抗癌化合物FU-0-G藥物中間體2-芐氧基-5-氨基嘧啶-4-酮 的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分數(shù)為90-95%。
【專利摘要】一種抗癌化合物FU-O-G藥物中間體2-芐氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：在安裝有分水器的反應(yīng)容器中加入環(huán)己烷130ml,苯甲醇0.62mol,固體亞硫酸鈉0.13mol,控制攪拌速度150—180rpm,升高溶液溫度60--65℃，加熱3—4h,然后降低溶液溫度至40--45℃，加入2,5-二氨基嘧啶-4-酮0.71—0.73mol，繼續(xù)回流反應(yīng)5—6h,冷卻后加入氯化鈉溶液300ml,分出水層，有機層用乙腈提取，合并水層，低壓蒸餾直到溶液澄清，降低溶液溫度至15--20℃，加入草酸調(diào)節(jié)溶液pH為1—2，析出固體，過濾，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體2-芐氧基-5-氨基嘧啶-4-酮。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D239/48, C07D239/52
【公開號】CN105503740
【申請?zhí)枴緾N201510992118
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月24日