一種5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧基-n-乙基-苯甲酰胺新化合 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物，該化合物的名稱為5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-芐基）-脲基]-2-乙氧基-N-乙基-苯甲酰胺，該化合物的分子量為522.6，該化合物的結(jié)構(gòu)見結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有較好的類藥性，可用于新藥研究領域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領域。
【專利說明】
-種5-[3- (2, 5-二乙氧基甲磺釀基-芐基）-服 基]-2-乙氧基-N-乙基-苯甲釀胺新化合物、制備方法及 用途
技術(shù)領域
[0001] 本發(fā)明涉提供一種5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧 基-N-乙基-苯甲酰胺新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究中的用途，該化合物分子量 小，結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，適用于創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，屬于化學技術(shù)領域。
【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物（
）在與藥物靶點分子(蛋白質(zhì)、酶等大分子)活性口袋結(jié)合時， 由于脲基結(jié)構(gòu)中氮原子上的氫原子是可與藥物靶點分子活性口袋中關鍵氨基酸殘基結(jié)合 的很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點分子活性口袋中關鍵氨基酸殘基結(jié)合的 很好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設計中，該類基團是很好的優(yōu)勢基團?；衔?5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基）-脲基]-2-乙氧基-N-乙基-苯甲酰胺是含 有脲基結(jié)構(gòu)的脲類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡單，在計算機輔助藥物設 計的對接研究中發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物靶點有較好的結(jié)合，具有一定 的創(chuàng)新藥物研究開發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為5-[3_ (2, 5-二乙氧基-4-甲 磺酰基-芐基）_脲基]-2-乙氧基-N-乙基-苯甲酰胺(化合物1 )，該化合物的分子量為 522. 6,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示：
2、一種制備新化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲橫醜基-芐基）-脈基]_2_乙氧 基-N-乙基-苯甲酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應路線1所示反應步驟g6、反應步 驟g7、反應步驟g8、反應步驟g、反應步驟h、反應步驟i如下共6個反應步驟，其中反應步 驟g、反應步驟h、反應步驟i這3步反應的條件特征如下：
反應步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1)，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應溫度為50~120度，反應時間為 5~18小時，反應結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1,硼氫化鈉與化 合物H摩爾比范圍為0.9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應時間為10分鐘~12小時，反應結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物I， 收率范圍50%~95% ; 反應步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0.8:1~1. 5:1，吡啶與化 合物I摩爾比范圍為0.9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N-二甲基甲 酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應溫度為0~80度，反 應時間3~18小時，反應結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。
[0004] 3、本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領域。
[0005] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽。
[0006] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進一步含有一種 或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
[0007] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0008] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實施例
[0009] 實施例1 :5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰基-芐基)-脲基]-2-乙氧基-N-乙 基-苯甲酰胺(化合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧基-N-乙基-苯 甲酰胺的合成路線如下：
化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙氧基-N-乙基-苯 甲酰胺的具體制備方法如下：反應步驟g6 (化合物G1-6的制備）：將2-乙氧基-5-硝 基-苯甲酰氯（500 mg, 2. 18mmol)加入100ml爺型瓶中，加入二氯甲燒完全溶解，再加入 乙胺（98. lmg，2. 18 mmol)，再加入三乙胺（242mg，2. 40mmol)，室溫反應0. 5-2 h，反應結(jié)束 用10%的鹽酸溶液洗滌三次，減壓濃縮得到粗品，用柱層析法快速分離，用二氯甲烷洗脫， 得到純品2-乙氧基-N-乙基-5-硝基-苯甲酰胺（440mg，84. 9%);反應步驟g7 (化合物 G1-7的制備）：將2-乙氧基-N-乙基-5-硝基-苯甲酰胺（400mg，1.68mmol)加入100ml 茄型瓶中加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（686mg，2. 88mmol )，完全溶解后，再加入硼氫化鈉 (219mg，5. 76 mmol)，反應5-10分鐘，反應結(jié)束后進行減壓濃縮，加入10%的鹽酸溶液，用 乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到有機相， 減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純 品5-氨基-2-乙氧基-N-乙基-苯甲酰胺（310mg，88. 6%);反應步驟g8 (化合物G1-8的 制備）：將氯甲酸苯酯（224mg，1. 43 mmol)加入100ml的爺型瓶中，加入二氯甲燒，再加入 氨基-2_乙氧基-N-乙基-苯甲酰胺（300mg，1. 44mmol)和三乙胺（159mg，1. 57mmol)， 室溫反應0. 5-2 h，反應結(jié)束后用10%的鹽酸溶液洗滌3次，減壓濃縮得到粗品，用乙醇進 行重結(jié)晶可得到純品4-乙氧基-3-乙基氨基甲?；?苯基）-氨基甲酸苯基酯（420mg，產(chǎn) 率88. 8%);反應步驟g (化合物H的制備）：將2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺（300mg， 1. 25mmol)、（4-乙氧基-3-乙基氨基甲酰基-苯基）-氨基甲酸苯酯（410mg，1. 25mmol)和 三乙胺（1. 26g，12. 5mmol)加入100ml的茄型瓶中，加入二惡烷，加熱至60-80°C，反應過夜， 反應結(jié)束后減壓濃縮得到粗品，用甲醇進行重結(jié)晶，得到純品5-[3_ (2, 5-二乙氧基-4-硝 基-芐基）-脲基]-2-乙氧基-N-乙基-苯甲酰胺（500mg，產(chǎn)率84. 4%);反應步驟h (化 合物1-17的制備）：將5-[3- (2, 5-二乙氧基_4_硝基-芐基）-脈基]_2_乙氧基-N-乙 基-苯甲酰胺（474mg ,1.0 mmol)加入100ml的爺型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化鎳 (408mg，1. 71mmol )，完全溶解后，再加入硼氫化鈉（130.0 mg，3. 43mmol )，室溫反應5-10分 鐘，反應結(jié)束后進行減壓濃縮，加入10%的鹽酸溶液，用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入 氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到有機相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法 進行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品5-[3-(4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐 基)_脲基]-2-乙氧基-N-乙基-苯甲酰胺（350mg，80. 6%);反應步驟i (化合物1的制備)： 將5- [3-(4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐基)-脲基]-2-乙氧基-N-乙基-苯甲酰胺（300mg， 0. 69mmol)加入加入100ml的爺型瓶中，加入二氯甲燒，再加入批陡（60. lmg，0. 76mmol)，進 行氮氣保護，加入甲基磺酰氯（79. 0mg，0. 69mmol)，室溫反應過夜，反應結(jié)束后，用10%的鹽 酸溶液洗滌三次，得到有機相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進行分離，100:1的二氯 甲烷/甲醇為洗脫劑，得到純品5-[3-(2, 5-二乙氧基-4-甲磺?；?芐基)-脲基]-2-乙 氧基-N-乙基-苯甲酰胺（l5〇mg，41. 6%)。蟲 NMR (400 MHz, DMSO) S 8.81 (s, 1H)， 8.54 (s, 1H), 8.11 (t, /= 5.4 Hz, 1H), 7.69 (d, / = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.00 (d, / = 9. 2Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.27 (t, /= 5.8 Hz, 1H), 4.21 (d, / = 5.6 Hz, 2H), 4.08 (q, / = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.38 - 1.29 (m, 9H), 1.11 (t, / = 7. 2 Hz, 3H) 〇
【主權(quán)項】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲磺酰 基-芐基)-脲基]-2-乙氧基-N-乙基-苯甲酰胺(化合物1 )，該化合物的分子量為522. 6， 該化合物的結(jié)構(gòu)式為下式化合物1所示。2. -種制備新化合物5-[3- (2, 5-二乙氧基-4-甲橫醜基-芐基）-脈基]_2_乙氧 基-N-乙基-苯甲酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應路線1所示反應步驟g6、反應步 驟g7、反應步驟g8、反應步驟g、反應步驟h、反應步驟i如下共6個反應步驟，其中反應步 驟g、反應步驟h、反應步驟i這3步反應的條件特征如下：反應步驟g的條件為：2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基胺與化合物G摩爾比范圍為 0. 3:1，三乙胺與化合物G摩爾比=0. 8:1~5:1)，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲 亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應溫度為50~120度，反應時間為 5~18小時，反應結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50%~90% ; 反應步驟h的條件為：六水合氯化鎳與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1,硼氫化鈉與化 合物Η摩爾比范圍為0.9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的 組合，反應時間為10分鐘~12小時，反應結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進行純化得產(chǎn)品化合物I， 收率范圍50%~95% ; 反應步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0.8:1~1. 5:1，吡啶與化 合物I摩爾比范圍為0.9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N-二甲基甲 酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應溫度為0~80度，反 應時間3~18小時，反應結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶、柱層析等進行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。3. 本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進一步含有一種或多 種藥學上可接受的載體或賦形劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
【文檔編號】A61K31/18GK105820080SQ201510001299
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2015年1月5日
【發(fā)明人】杜永麗, 張艷輝, 凌浩
【申請人】齊魯工業(yè)大學