2-芳基-4-甲基喹啉化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2?芳基?4?甲基喹啉化合物的制備方法，包括如下步驟：將氟化物和炔基亞胺化合物加入到有機溶劑中，加熱至反應完全；所述炔基亞胺化合物的結(jié)構(gòu)式為：所述2?芳基?4?甲基喹啉化合物的結(jié)構(gòu)式為：其中，所述R1為氫、鹵素、甲基、甲氧基、噻吩或氰基；R2為氫、甲基或甲氧基。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明僅由炔基亞胺化合物一種有機物在氟化物作用下僅需一步反應即可制備得到。本發(fā)明制備方法易于操作，后處理簡便，底物可設(shè)計性強。
【專利說明】
2-芳基-4-甲基喹啉化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種2-芳基-4-甲基喹啉化合物的制備方法，屬于有機合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]喹啉是一種重要的雜環(huán)化合物，被廣泛應用于醫(yī)藥、染料、殺菌劑及腐蝕劑等領(lǐng) 域。喹啉衍生物是多種天然產(chǎn)物的骨架結(jié)構(gòu)，具有抗腫瘤、抗菌消炎和抗高血壓等作用。大 量的研究表明喹啉類化合物可以用于藥品中（文獻I:Pharmacomodulations around the 4-〇x〇-l?4~dihydroquinoline-3-carboxamides?a class of potent CB2_selective cannabinoid receptor ligands：consequences in receptor affinity and functionality.Stem Eric，Muccioli Giulio G，Lambert Didier M.Journal of Medicinal Chemistry，2007,50(22)?文南犬II:Pyrrolo(iso)quinoline derivatives as 5~HT(2C)receptor agonists.Adams David R，Bentley Jonathan M，Benwell Karen R.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2006，16(3).) D喹卩林類化合物還在功能材 料中有著廣闊的應用前景（Synthesis and photophysics properties of novel bipolar copolymers containing quinoline aluminum moieties and carbazole segments.Jianxin Luo，Chao long Yang，JieZheng，Mangeng Lu.European Polymer Journal，2011，47(3).)。此類化合物的衍生官能化反應引起了大量合成研究者的興趣。傳 統(tǒng)的合成2-芳基-4-甲基喹啉化合物的方法如以下反應式所示：
[0004]該傳統(tǒng)方法步驟繁瑣，不能一步合成，需要二酮類化合物與苯胺類化合物發(fā)生縮 合反應，再加入強酸催化關(guān)環(huán)合成喹啉化合物，產(chǎn)率較低，且有大量的原料浪費，污染環(huán)境， 限制了此類化合物的合成。
[0005] 此外，一步生成2-芳基-4-烷基喹卩林化合物已有文獻報道合成方法(Synthesis of Polyfunctionalized Quinolines via the Sequence of Propargyl-Allenyl Isomerization and Aza-electrocyclization.Hongwei Zhou，*Le Liu.and Shimin Xu.J.0rg.Chem，2012,77,9418-9421) ^該方法用酰胺類炔基亞胺在DBU(脒類化合物）作用 下生成2-芳基-4-烷基喹啉化合物。由于該方法是由酰胺類炔基亞胺中的氮原子在DBU存在 條件下引發(fā)的炔丙基聯(lián)烯重排關(guān)環(huán)反應，受制于底物限制，因此無法合成2-芳基-4-甲基喹 啉類化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種有機中間體2-芳基-4-甲基喹啉化合物的制備方法，使 用該方法僅需一步即可合成得到2-芳基-4-甲基喹啉化合物，并且，底物可設(shè)計性強，可根 據(jù)實際需要設(shè)計合成出所需結(jié)構(gòu)的2-芳基-4-甲基喹啉化合物，成本低，實用性較強。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是:本發(fā)明2-芳基-4-甲基喹啉化合物 的制備方法包括如下步驟:將氟化物和炔基亞胺化合物加入到有機溶劑中，加熱至反應完 全；
[0008] 所述炔基亞胺化合物的結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
(―I)，
[0010]所述2-芳基-4-甲基喹啉化合物的結(jié)構(gòu)如式(II)所示：
(II)，
[0012] 式⑴和式(II)中:所述R1為氫、鹵素、甲基、甲氧基、噻吩或氰基;R 2為氫、甲基或甲 氧基。
[0013] 進一步地，本發(fā)明所述氟化物為氟化鹽。
[0014] 進一步地，本發(fā)明所述的氟化物為氟化鉀或氟化鈉。
[0015]進一步地，本發(fā)明所述炔基亞胺化合物是三甲基硅基丙炔與芳基氯代亞胺的偶聯(lián) 產(chǎn)物。
[0016] 進一步地，本發(fā)明所述有機溶劑為對反應底物具有較好溶解性的溶劑，優(yōu)選的有 機溶劑為二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、N，N_二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。在采用二氯甲烷作為 有機溶劑時，由于反應溫度較高，需要在密封容器中進行反應，在實際制備過程中，可采用 封管反應器進行本發(fā)明的反應。
[0017] 進一步地，本發(fā)明所述反應中，為節(jié)約原料同時保證反應的完全進行，炔基亞胺化 合物與氟化物的摩爾比優(yōu)選為:1:2~2.5。
[0018] 進一步地，本發(fā)明所述反應的溫度優(yōu)選為50~80°C，溫度過低反應不完全，溫度過 高反應產(chǎn)生副產(chǎn)物且會導致反應溶劑揮發(fā)。
[0019] 進一步地，本發(fā)明所述反應的時間優(yōu)選為8~12小時。在實際反應過程中，可采用 通過薄層色譜進行實時監(jiān)測反應是否完全。
[0020] 在本發(fā)明的反應完成后，可選用的后處理過程包括:用水淬滅反應，萃取收集有機 層，硅膠拌樣，將有機溶劑蒸干，最后經(jīng)過柱層析(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯= 10:1)純化 得到純化的2-芳基-4-甲基喹啉化合物。
[0021] 本發(fā)明所述2-芳基-4-甲基喹啉化合物，其結(jié)構(gòu)可為如下式所示中的一種：
[0024]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：（1)本發(fā)明的制備方法僅需一種有機物 (炔基亞胺化合物)在無機物(氟化物)作用下僅需一步反應即可制備得到2-芳基-4-甲基喹 啉化合物;而現(xiàn)有技術(shù)則至少需兩步以上才能合成得到2-芳基-4-甲基喹啉化合物。（2)現(xiàn) 有技術(shù)公開的一步法生成2-芳基-4-烷基喹啉化合物的方法需要用到兩種有機物(炔基亞 胺和DBU);不僅如此，由于該方法是由酰胺類炔基亞胺中的氮原子在DBU存在條件下引發(fā)的 炔丙基聯(lián)烯重排關(guān)環(huán)反應，受制于底物限制，因此無法合成2-芳基-4-甲基喹啉類化合物， 即該方法只適用于第四取代位次為非甲基的其他烷基類喹啉化合物的合成，卻不能用于合 成2-芳基-4-甲基喹啉化合物;而本發(fā)明方法僅需使用一種有機物(炔基亞胺化合物）即可 在無機物(氟化物)作用下實現(xiàn)一步法制備2-芳基-4-甲基喹啉化合物。（3)本發(fā)明制備方法 易于操作，后處理簡便;選用炔基亞胺化合物作為底物可因其取代基不同而具有較強的可 設(shè)計性，可根據(jù)實際需要設(shè)計合成出所需結(jié)構(gòu)的2-芳基-4-甲基喹啉化合物，成本低，實用 性較強。進一步地，由本發(fā)明方法制備得到的2-芳基-4-甲基喹啉化合物可作為原料合成各 種官能團化的喹啉類化合物，具有較高的經(jīng)濟價值。（4)此外，本發(fā)明制備方法所需的各原 料簡單易得，均可使用現(xiàn)有的化合物，可采用市售產(chǎn)品，也可采用現(xiàn)有的方法制備得到。其 中，炔基亞胺化合物可選用現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到，例如，將三甲基硅基丙炔與芳基氯代亞 胺在碘化亞銅和堿的作用下偶聯(lián)得到。
【具體實施方式】
[0025]以下以氟化鉀或氟化鈉作為氟化物詳細描述本發(fā)明的制備方法，反應過程如下式 所示：
[0027] 實施例1:在25ml的Schlenk管中加入2.0mmol的氟化鉀、1 .Ommol的炔基亞胺化合 物（如式1-1所示）和適量的二氯甲烷，混合攪拌均勻，50°C下反應8h，后處理（用水淬滅反 應，萃取收集有機層，硅膠拌樣，將有機溶劑蒸干，經(jīng)過柱層析(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯 = 10:1)純化)得到相應的2-芳基-4-甲基喹啉化合物(如式II-1所示），產(chǎn)物的收率為73%。
[0029] 實施例2:在25ml的Schlenk管中加入2 .Ommol的氟化鉀、1 .Ommol的炔基亞胺化合 物(如式1-2所示)和適量的1，2-二氯乙烷，混合攪拌均勻，60 °C下反應8h，后處理（用水淬滅 反應，萃取收集有機層，硅膠拌樣，將有機溶劑蒸干，經(jīng)過柱層析(洗脫劑為石油醚：乙酸乙 酯=10 :1)純化)得到相應的2-芳基-4-甲基喹啉化合物（如式II-2所示），產(chǎn)物的收率為 77%。
[0031 ] 實施例3:在25ml的Schlenk管中加入2.2mmol的氟化鉀、1. Ommol的炔基亞胺化合 物（如式1-3所示）和適量的N，N-二甲基甲酰胺，混合攪拌均勻，70°C下反應10h，后處理（用 水淬滅反應，萃取收集有機層，硅膠拌樣，將有機溶劑蒸干，經(jīng)過柱層析(洗脫劑為石油醚： 乙酸乙酯=10:1)純化)得到相應的2-芳基-4-甲基喹啉化合物（如式II-3所示），產(chǎn)物的收 率為85%。
[0033] 實施例4:在25ml的Schlenk管中加入2.0mmol的氟化鉀、1 .Ommol的炔基亞胺化合 物（如式1-4所示）和適量的N，N-二甲基甲酰胺，混合攪拌均勻，80°C下反應llh，后處理（用 水淬滅反應，萃取收集有機層，硅膠拌樣，將有機溶劑蒸干，經(jīng)過柱層析(洗脫劑為石油醚： 乙酸乙酯=10:1)純化)得到相應的2-芳基-4-甲基喹啉化合物（如式II-4所示），產(chǎn)物的收 率為81 %。
[0035] 實施例5:在25ml的Schlenk管中加入2.5mmol的氟化鈉、1. Ommol的炔基亞胺化合 物(如式1-5所示)和適量的N，N-二甲基甲酰胺，混合攪拌均勻，80°C下反應9h，后處理（用水 淬滅反應，萃取收集有機層，硅膠拌樣，將有機溶劑蒸干，經(jīng)過柱層析(洗脫劑為石油醚：乙 酸乙酯=10:1)純化)得到相應的2-芳基-4-甲基喹啉化合物(如式II -5所示），產(chǎn)物的收率 為 76%〇
[0037] 實施例6:在25ml的Schlenk管中加入2 .Ommol的氟化鈉、1 .Ommol的炔基亞胺化合 物（如式1-6所示）和適量的二甲亞砜，混合攪拌均勻，65°C下反應12h，后處理（用水淬滅反 應，萃取收集有機層，硅膠拌樣，將有機溶劑蒸干，經(jīng)過柱層析(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯 = 10:1)純化)得到相應的2-芳基-4-甲基喹啉化合物(如式II-6所示），產(chǎn)物的收率為72%。
[0039] 實施例7:在25ml的Schlenk管中加入2.5mmol的氟化鉀、1 .Ommol的炔基亞胺化合 物（如式1-7所示）和適量的二甲亞砜，混合攪拌均勻，80°C下反應9h，后處理（用水淬滅反 應，萃取收集有機層，硅膠拌樣，將有機溶劑蒸干，經(jīng)過柱層析(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯 = 10:1)純化)得到相應的2-芳基-4-甲基喹啉化合物(如式II-7所示），產(chǎn)物的收率為89%。
[0041 ] 實施例8:在25ml的Schlenk管中加入2.5mmol的氟化鉀、1 .Ommol的炔基亞胺化合 物（如式I -8所示）和適量的1，2-二氯乙烷，混合攪拌均勻，80 °C下反應12h，后處理（用水淬 滅反應，萃取收集有機層，硅膠拌樣，將有機溶劑蒸干，經(jīng)過柱層析(洗脫劑為石油醚：乙酸 乙酯=10:1)純化)得到相應的2-芳基-4-甲基喹啉化合物(如式II -8所示），產(chǎn)物的收率為 88% 〇
[0043] 由實施例1~8制備得到的2-芳基-4-甲基喹啉化合物的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)分別如下：
[0044] 由實施例1制備得到的2-芳基-4-甲基喹啉化合物(如式II-1所示）的核磁共振(4 NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
[0046] NMR(400MHz，CDCl3)S8.22-8.11(m，3H)，8.03-7.98(m，lH)，7.76-7.68(m，2H)， 7.59-7.49(m，3H)，7.46(ddd，J = 7.3,3.7，1.2Hz，lH)，2.78(d，J = 0.6Hz，3H);
[0047] 13C NMR(100MHz，CDC13)S157.13，148.09，144.90，139.81，130.25，129.38， 129.23,128.81，127.57,127.27,126.07,123.65,119.85,19.08?
[0048] 由實施例2制備得到的2-芳基-4-甲基喹啉化合物(如式II-2所示）的核磁共振(4 NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
[0050] NMR(400MHz，CDC13)S8?18-8?11(m，2H)，7?90-7?82(m，2H)，7?76-7?68(s，1H)， 7.32- 7.21(m，2H)，7.00(s，lH)，2.73(d，J=0.6Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H);
[0051] 13C NMR(100MHz,CDC13)8155.73,144.89,144.70,131.81,130.76,130.38, 130.21，129.51，128.47,124.17,123.37,122.55,120.08，21.73，21.32,19.08?
[0052 ]由實施例3制備得到的2-芳基-4-甲基喹啉化合物(如式II-3所示）的核磁共振(4 NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
[0054] NMR(400MHz，CDCl3)S8.49-8.37(m，2H)，8.16-8.05(m，2H)，7.73-7.59(m，3H)， 7.32- 7.21(m，lH)，7.04(s，lH)，2.77(d，J = 0.6Hz，3H);
[0055] 13C NMR(100MHz，CDC13)S156.85，146.79，145.43，137.16，132.92，129.38， 129.21，129.03,126.52,125.27,124.26,121.04,120.01，19.05
[0056] 由實施例4制備得到的2-芳基-4-甲基喹啉化合物（如II-4所示）的核磁共振(4 NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
[0058] NMR(400MHz，CDCl3)S8.48-8.39(m，2H)，7.77-7.59(m，3H)，7.36-7.19(m，2H)， 7.06(s，lH)，3.85(s，3H)，2.75(d，J = 0.6Hz，3H);
[0059] 13C NMR(100MHz，CDC13)8156.72,154.63,144.41，142.20,137.17,132.93， 130.76,129.31，129.24,129.07,125.28,121.65,121.58,101.73,55.32,19.48.
[0060] 由實施例5制備得到的2-芳基-4-甲基喹啉化合物(如式II-5所示）的核磁共振(4 NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
[0062] NMR(400MHz，CDC13)S8.16-8.08(m，3H)，7.70(s，lH)，7.51(t，J = 7.4Hz，2H)， 7.47-7.35(m，2H)，7.21(d，J = 2.7Hz，lH)，3.98(s，3H)，2.74(d，J = 0.5Hz，3H).
[0063] 13C NMR(100MHz，CDC13)S156.76，154.68，144.21，142.45，139.07，130.73， 129.26，129.11，127.65，127.37，125.26，121.66，121.52，101.79,55.82，19.88.
[0064] 由實施例6制備得到的2-芳基-4-甲基喹啉化合物(如式II-6所示）的核磁共振(4 NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
[0066] NMR(400MHz，CDCl3)S8.51-8.38(m，2H)，8.16-7.95(m，2H)，7.85-7.73(m，3H)， 7.60-7.51(m，lH)，7.02(s，lH)，2.75(d，J = 0.6Hz，3H);
[0067] 13C NMR(100MHz，CDC13)8156.82,146.72,145.41，143.33,132.76,132.73， 129.26,129.21，126.58,126.23,125.21，124.25,121.08,118.67,111.28,19.96
[0068] 由實施例7制備得到的2-芳基-4-甲基喹啉化合物(如式II-7所示）的核磁共振(4 NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
[0070] 咕匪1?(40010^，0)(：13)88.18-8.09(111，111)，7.96-7.85((1，了 = 4.51^，211)，7.78-7.59(m，3H)，7.43(s，lH)，7.26-7.14(m，lH)，2.75(s，3H);
[0071] 13C NMR(100MHz，CDC13)8156.72,154.63,144.41，142.20,137.17,132.93， 130.76,129.31，129.24,129.07,125.28,121.65,121.58,101.73,55.32,19.48.
[0072]由實施例8制備得到的2-芳基-4-甲基喹啉化合物（如式II-8所示）的核磁共振 (咕NMR和13C NMR)檢測數(shù)據(jù)為：
[0074] NMR(400MHz，CDC13)S8.03(m，lH)，7.76(m，lH)，7.62(s，lH)，7.44(d，J= 4.5Hz，lH)，7.36(dd，J = 9.1，2.3Hz，lH)，7.16(d，J = 2.8Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.70(s，3H).
[0075] 13C NMR(100MHz，CDC13)S156.79，156.03，144.26，142.49，142.43，130.73， 128.60,128.01，127.66,125.27,121.68,121.55,101.75,55.82,19.78.
【主權(quán)項】
1. 一種2-芳基-4-甲基喹啉化合物的制備方法，其特征是，包括如下步驟:將氟化物和 炔基亞胺化合物加入到有機溶劑中，加熱至反應完全； 所述炔基亞胺化合物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：所述2-芳基-4-甲基喹啉化合物的結(jié)構(gòu)如式(II)所示：式（I)和式（II)中：所述R1為氫、鹵素、甲基、甲氧基、噻吩或氰基;R2為氫、甲基或甲氧 基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-芳基-4-甲基喹啉化合物的制備方法，其特征在于:所述氟 化物為氟化鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-芳基-4-甲基喹啉化合物的制備方法，其特征在于:所述氟 化物為氟化鉀或氟化鈉。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的2-芳基-4-甲基喹啉化合物的制備方法，其特征 在于:所述炔基亞胺化合物是三甲基硅基丙炔與芳基氯代亞胺的偶聯(lián)產(chǎn)物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至鐘任一項所述的2-芳基-4-甲基喹啉化合物的制備方法，其特征 在于:所述有機溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的2-芳基-4-甲基喹啉化合物的制備方法，其特征 在于:所述炔基亞胺化合物與氟化物的摩爾比為:1:2~2.5。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的2-芳基-4-甲基喹啉化合物的制備方法，其特征 在于:所述反應的溫度為50~80°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的2-芳基-4-甲基喹啉化合物的制備方法，其特征 在于，所述反應的時間為8~12小時。9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的2-芳基-4-甲基喹啉化合物的制備方法，其特征 在于:所述2-芳基-4-甲基喹啉化合物的結(jié)構(gòu)式為以下式(II-1)至式(II-8)中的一種：
【文檔編號】C07D409/04GK105820117SQ201610264934
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2016年4月25日
【發(fā)明人】單營營, 閻衛(wèi)東
【申請人】浙江大學