一種氟取代異喹啉酮類化合物及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氟取代異喹啉酮類化合物及其制備方法，反應(yīng)機(jī)理如下：在堿性條件下，由化合物Ⅰ經(jīng)催化劑催化后，與氟化劑發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生閉環(huán)效應(yīng)，生成化合物Ⅱ，其中R為C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、芳基或雜芳基。采用了高效的多組分催化劑體系，提高了分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的選擇性，提高了目標(biāo)產(chǎn)物的收率。該制備方法步驟簡單，操作簡便，生產(chǎn)效率高，反應(yīng)所需環(huán)境條件溫和，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】
一種氟取代異喹啉酮類化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域，特別是一種氟取代異喹啉酮類化合物的合成方 法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 異喹啉酮類化合物是一種廣泛存在于自然界中的重要的雜環(huán)類化合物，以異喹啉 酮環(huán)為基礎(chǔ)可以制備多種化合物，普遍具有生物活性。異喹啉酮類化合物在生物化學(xué)，藥物 化學(xué)以及農(nóng)業(yè)化學(xué)中都具有重要的作用。在農(nóng)業(yè)中異喹啉酮類化合物可以用來制造高效的 殺蟲劑，在工業(yè)中可以用來作為彩色影片以及染料，此外該類化合物還具有重要的藥理作 用，比如抗高血壓、抗血栓或者抗胃潰瘍等。因此，關(guān)于異喹啉酮化合物合成方法的研究已 經(jīng)在近年來受到廣泛的重視。
[0003] 現(xiàn)階段，應(yīng)用比較廣泛的異喹啉酮類化合的合成方法主要有兩種：
[0004] 1、芳基酰胺與炔類化合物通過過渡金屬的催化發(fā)生成環(huán)反應(yīng)；
[0005] 2、芳基酰胺雙金屬化的成環(huán)反應(yīng)。
[0006] 其中，第一種制備方法反應(yīng)過程中所需的環(huán)境條件比較苛刻，一般需要較高的反 應(yīng)溫度，而且反應(yīng)過程中催化劑為比較貴的過度金屬，生產(chǎn)成本高;第二種制備方法的反應(yīng) 條件同樣要求較高，而且由于是多步反應(yīng)，產(chǎn)率受到限制。因此，尋找一種反應(yīng)條件溫和、產(chǎn) 率高的氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0007] 本發(fā)明涉及一種氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法，采用了高效的多組分催化 劑體系，提高了分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的選擇性，提高了目標(biāo)產(chǎn)物的收率。該制備方法步驟簡單， 操作簡便，生產(chǎn)效率高，反應(yīng)所需環(huán)境條件溫和，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0009] -種氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法，其特征在于，反應(yīng)機(jī)理如下:在堿性條 件下，由化合物I經(jīng)催化劑催化后，與氟化劑發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生閉環(huán)效應(yīng)，生成化合物Π 。
[0010]
[0011] 其中RSc1-C6烷基、C1-C 6烷氧基、芳基或雜芳基。
[0012] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述C1-C6烷基為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈 烷基。
[0013] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述C1-C6烷氧基為含有1-6個(gè)碳原子以及一個(gè)氧 原子的直鏈或支鏈烷基。
[0014] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述芳基為苯、甲苯、硝基苯或萘。
[0015] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述雜芳基為吡啶或吡喃。
[0016] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述制備方法的具體操作步驟為:將化合物I溶解 于有機(jī)溶劑乙醚中，加入氟化劑和催化劑，升高溫度到40_60°C，以50-70轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪 拌，持續(xù)反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束;過濾，用飽和食鹽水洗滌3次后，加入正己烷萃取后，干燥濃縮， 過硅膠層析柱，以等體積比的丙酮-正己烷混合液進(jìn)行沖洗后得到化合物Π 。
[0017] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述氟化劑為N-氟代雙苯磺酰胺與氟化鋰的摩爾 比為3:1的混合物。
[0018] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述催化劑為硝酸鐵與乙酰丙酮鎳的摩爾比為2: 5的混合物。
[0019] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述化合物I與催化劑的摩爾比為1:0.07-0.12。
[0020] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述化合物I與氟化劑的摩爾比為1:1.5-1.8。
[0021] 本發(fā)明具有以下有益效果：
[0022] 本發(fā)明所述的本發(fā)明所述的氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法，采用了新型的 雙組分催化體系，僅需一步即可完成反應(yīng)，大大的提高了反應(yīng)的速度。同時(shí)新的催化體系使 得反應(yīng)過程中對溫度的要求降低，在提高了目的產(chǎn)物的產(chǎn)出效率的同時(shí)也使得產(chǎn)物的純度 更高，具有廣泛的工業(yè)前景。
【具體實(shí)施方式】：
[0023] 為了更好的理解本發(fā)明，下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明，實(shí)施例只用于解 釋本發(fā)明，不會對本發(fā)明構(gòu)成任何的限定。
[0024] 走倫仿Ih
[0025]
[0026] 將上式中的化合物I IOOmmol溶解于乙醚中，加入150mmol氟化劑和7mmol催化劑， 升高溫度到40 °C，以70轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，持續(xù)反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束;過濾，用飽和食鹽水洗滌 3次后，加入正己烷萃取后，干燥濃縮，過硅膠層析柱，以等體積比的丙酮-正己烷混合液進(jìn) 行沖洗后得到上式中的化合物Π 。
[0027] 其中目標(biāo)產(chǎn)物的純度為89.3%，產(chǎn)率為93.7 %。
[0028] 實(shí)施例2
[0029]
[0030] 將上式中的化合物I IOOmmol溶解于乙醚中，加入160mmol氟化劑和8mmol催化劑， 升高溫度到50 °C，以60轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，持續(xù)反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束;過濾，用飽和食鹽水洗滌 3次后，加入正己烷萃取后，干燥濃縮，過硅膠層析柱，以等體積比的丙酮-正己烷混合液進(jìn) 行沖洗后得到上式中的化合物Π 。
[0031] 其中目標(biāo)產(chǎn)物的純度為89.8%，產(chǎn)率為94.2%。
[0032] 實(shí)施例3
[0033]
[0034] 將上式中的化合物I IOOmmol溶解于乙醚中，加入170mmol氟化劑和9mmol催化劑， 升高溫度到60 °C，以50轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，持續(xù)反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束;過濾，用飽和食鹽水洗滌 3次后，加入正己烷萃取后，干燥濃縮，過硅膠層析柱，以等體積比的丙酮-正己烷混合液進(jìn) 行沖洗后得到上式中的化合物Π 。
[0035] 其中目標(biāo)產(chǎn)物的純度為92.1 %，產(chǎn)率為95.2%。
[0036] 實(shí)施例4
[0037]
[0038]
[0039] 將上式中的化合物I IOOmmol溶解于乙醚中，加入180mmol氟化劑和IOmmol催化 劑，升高溫度到40 °C，以70轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，持續(xù)反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束;過濾，用飽和食鹽水 洗滌3次后，加入正己烷萃取后，干燥濃縮，過硅膠層析柱，以等體積比的丙酮-正己烷混合 液進(jìn)行沖洗后得到上式中的化合物Π 。
[0040] 其中目標(biāo)產(chǎn)物的純度為94.5%，產(chǎn)率為97.3%。
[0041 ] 實(shí)施例5
[0042]
[0043] 將上式中的化合物I IOOmmol溶解于乙醚中，加入160mmol氟化劑和Ilmmol催化 劑，升高溫度到50 °C，以60轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，持續(xù)反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束;過濾，用飽和食鹽水 洗滌3次后，加入正己烷萃取后，干燥濃縮，過硅膠層析柱，以等體積比的丙酮-正己烷混合 液進(jìn)行沖洗后得到上式中的化合物Π 。
[0044] 其中目標(biāo)產(chǎn)物的純度為95.1 %，產(chǎn)率為94.2%。
[0045] 實(shí)施例6
[0046]
[0047] 將上式中的化合物I IOOmmol溶解于乙醚中，加入170mmol氟化劑和12mmol催化 劑，升高溫度到60 °C，以50轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，持續(xù)反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束;過濾，用飽和食鹽水 洗滌3次后，加入正己烷萃取后，干燥濃縮，過硅膠層析柱，以等體積比的丙酮-正己烷混合 液進(jìn)行沖洗后得到上式中的化合物Π 。
[0048] 其中目標(biāo)產(chǎn)物的純度為94.2%，產(chǎn)率為92.8%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法，其特征在于，反應(yīng)機(jī)理如下:在堿性條件 下，由化合物I經(jīng)催化劑催化后，與氟化劑發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生閉環(huán)效應(yīng)，生成化合物Π 。其中1?為&-〇5烷基、&-C6烷氧基、芳基或雜芳基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法，其特征在于，其中所述 &-C6烷基為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法，其特征在于，其中所述 &-C6烷氧基為含有1-6個(gè)碳原子以及一個(gè)氧原子的直鏈或支鏈烷基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法，其特征在于，其中所述 芳基為苯、甲苯、硝基苯或萘。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法，其特征在于，其中所述 雜芳基為吡啶或吡喃。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法，其特征在于，其中所述 制備方法的具體操作步驟為:將化合物I溶解于有機(jī)溶劑乙醚中，加入氟化劑和催化劑，升 高溫度到40-60°C，以50-70轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，持續(xù)反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束;過濾，用飽和食鹽水 洗滌3次后，加入正己烷萃取后，干燥濃縮，過硅膠層析柱，以等體積比的丙酮-正己烷混合 液進(jìn)行沖洗后得到化合物Π 。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法，其特征在于，其中所述 氟化劑為N-氟代雙苯磺酰胺與氟化鋰的摩爾比為3:1的混合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法，其特征在于，其中所述 催化劑為硝酸鐵與乙酰丙酮鎳的摩爾比為2:5的混合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法，其特征在于，所述化合 物I與催化劑的摩爾比為1: 〇. 07-0.12;所述化合物I與氟化劑的摩爾比為1:1.5-1.8。10. 權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的一種氟取代異喹啉酮類化合物的合成方法所制備得 到的一種氟取代異喹啉酮類化合物。
【文檔編號】C07D217/24GK105859617SQ201610228795
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月12日
【發(fā)明人】葉芳
【申請人】葉芳