毛栲利素衍生物的制備方法及其抗菌活性的新用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及天然藥物及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一系列毛栲利素衍生物。所述的毛栲利素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有如下的結(jié)構(gòu)通式：其中，R為含有1?16個(gè)碳原子的烷基，含有1?16個(gè)碳原子的取代烷基（其中取代基為鹵素、含有5?12個(gè)碳原子的芳基、鹵素取代含有5?12個(gè)碳原子的芳基、含有1?3個(gè)N、O或S原子的含有5?12個(gè)碳原子的雜環(huán)芳基），3?8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有5?12個(gè)碳原子的芳香環(huán)或鹵代芳香環(huán)、5?12個(gè)碳原子芳雜環(huán)或鹵代芳雜環(huán)，所述的芳雜環(huán)中包含1?3個(gè)N、O或S的雜原子。本發(fā)明的毛栲利素衍生物具有很好的抗菌作用，可以用于進(jìn)一步制備抗菌藥物。
【專利說(shuō)明】
毛栲利素衍生物的制備方法及其抗菌活性的新用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及天然藥物及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一系列毛栲利素衍生物。本發(fā)明 公開了這些化合物的制備方法及抗菌活性。
【背景技術(shù)】
[0002] 毛栲利素是冬凌草的主要活性成分之一，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，分子中含有多個(gè)手性中心。 早在上世紀(jì)六、七十年代，毛栲利素就與冬凌草甲素一起被人們發(fā)現(xiàn)。而后，對(duì)冬凌草甲素 及其衍生物的研究非常多，而關(guān)于毛栲利素的報(bào)道則極為稀少。并且對(duì)其生物活性研究主 要集中在抗腫瘤方向，其他相關(guān)領(lǐng)域幾乎沒有報(bào)道。
[0003] 本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成了一系列毛栲利素的衍生物，并測(cè)試了所合成衍生物在抗菌方 面的生物活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 發(fā)明要解決的技術(shù)問題是尋找抗菌活性好的毛栲利素衍生物及其藥學(xué)上可接受 的鹽，并進(jìn)一步提供一種藥物組合物。
[0005] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0006] 本發(fā)明所述的毛栲利素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有如下的結(jié)構(gòu)通式：
[0008] 其中，R為含有1-16個(gè)碳原子的烷基，含有1-16個(gè)碳原子的取代烷基(其中取代基 為鹵素、含有5-12個(gè)碳原子的芳基、鹵素取代含有5-12個(gè)碳原子的芳基、含有1-3個(gè)N、0或S 原子的含有5-12個(gè)碳原子的雜環(huán)芳基），3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有5-12個(gè)碳原子的芳香 環(huán)或鹵代芳香環(huán)、5-12個(gè)碳原子芳雜環(huán)或鹵代芳雜環(huán)，所述的芳雜環(huán)中包含1-3個(gè)N、0或S的 雜原子。
[0009] 優(yōu)選地，R為含有1-16個(gè)碳原子的烷基，含有1-16個(gè)碳原子的取代烷基(其中取代 基為鹵素、含有5-12個(gè)碳原子的芳基、鹵素取代含有5-12個(gè)碳原子的芳基、含有1-3個(gè)N、0或 S原子的含有5-12個(gè)碳原子的雜環(huán)芳基），3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有6個(gè)碳原子的芳香環(huán) 或鹵代芳香環(huán)、5-12個(gè)碳原子芳雜環(huán)或鹵代芳雜環(huán)，所述的芳雜環(huán)中包含1-3個(gè)N原子。 [0010] 更優(yōu)選地，R為環(huán)戊基、環(huán)己基、正庚基、正十五烷基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、 3_氣苯基、2_氣苯基、2，3，4，5_四氣苯基、2_( 4_氣苯基)-乙烯基、1H-吲噪_3_甲基或2_卩奎琳 基。
[0011]本發(fā)明還具體公開了結(jié)構(gòu)如下所示的毛栲利素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0012]
[0013] 所涉及的化合物名稱為：
[0014] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-140-0-環(huán)戊酰基-15-氧代-7，20_氧橋-16-貝殼 杉稀(5a)
[0015] ent-la-〇-乙?；?60，70-二羥基-140-0-環(huán)己?；?15-氧代-7，20_氧橋-16-貝殼 杉烯(5b)
[0016] ent-la-〇-乙?；?60，70-二羥基-140-0-正辛?；?15-氧代-7，20_氧橋-16-貝殼 杉稀(5c)
[0017] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-140-0-正十六?；?15-氧代-7，20_氧橋-16-貝 殼杉烯(5d)
[0018] ent-la-〇-乙?；?60，70-二羥基-1你-0-(4_三氟甲基苯甲酰基)-15_氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉稀(5e)
[0019] ent-la-0-乙?；?60，70-二羥基-140-〇-(4-氟苯甲?；?-15_氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(5f)
[0020] ent-la-〇-乙?；?60，70-二羥基-140-〇_(3-氟苯甲酰基）_15-氧代-7，20-氧橋- 16-貝殼杉烯(5g)
[0021] ent-la-0-乙?；?60，70-二羥基-140-〇-(2-氟苯甲酰基)_15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯(5h)
[0022] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-1你-0-( 2，3，4，5-四氟苯甲?；?15_ 氧代-7， 20-氧橋-16-貝殼杉烯(5i)
[0023] ent-la-0-乙?；?60,70-二羥基-140-〇_(4-氟肉桂酰基)-15_ 氧代-7,20-氧橋-16-貝殼杉烯(5j)
[0024] ent-la-0-乙?；?60，70-二羥基-1你-〇-(3-111-吲哚乙酰基）-15-氧代-7,2〇-氧 橋-16-貝殼杉烯(5k)
[0025] ent-la-0-乙?；?60，70-二羥基-140-O-(2-喹啉甲?；?-15-氧代-7,2O-氧橋-l6-貝殼杉烯(51)
[0026] 本發(fā)明的衍生物可用下列方法制備得到：
[0028] 其中，其中，R為含有1-16個(gè)碳原子的烷基，含有1-16個(gè)碳原子的取代烷基(其中取 代基為鹵素、含有5-12個(gè)碳原子的芳基、鹵素取代含有5-12個(gè)碳原子的芳基、含有1-3個(gè)N、0 或S原子的含有5-12個(gè)碳原子的雜環(huán)芳基），3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有5-12個(gè)碳原子的芳 香環(huán)或鹵代芳香環(huán)、5-12個(gè)碳原子芳雜環(huán)或鹵代芳雜環(huán)，所述的芳雜環(huán)中包含1-3個(gè)N、0或S 的雜原子。
[0029] 優(yōu)選地，R為含有1-16個(gè)碳原子的烷基，含有1-16個(gè)碳原子的取代烷基(其中取代 基為鹵素、含有5-12個(gè)碳原子的芳基、鹵素取代含有5-12個(gè)碳原子的芳基、含有1-3個(gè)N、0或 S原子的含有5-12個(gè)碳原子的雜環(huán)芳基），3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有6個(gè)碳原子的芳香環(huán) 或鹵代芳香環(huán)、5-12個(gè)碳原子芳雜環(huán)或鹵代芳雜環(huán)，所述的芳雜環(huán)中包含1-3個(gè)N原子。
[0030] 更優(yōu)選地，R為環(huán)戊基、環(huán)己基、正庚基、正十五烷基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、 3_氣苯基、2_氣苯基、2，3，4，5_四氣苯基、2_( 4_氣苯基)-乙烯基、1H-吲噪_3_甲基或2_卩奎琳 基。
[0031] 由冬凌草甲素（1)出發(fā)，經(jīng)過7,14-位丙酮叉保護(hù)(2)，1_位乙酰化(3)，再脫丙酮叉 保護(hù)，得到1-0-乙?；璨菁姿丶疵嗬?4)，粗產(chǎn)物不用經(jīng)過柱層析可直接用于下一 步衍生化反應(yīng)。將毛栲利素(4)與不同的酸在DMAP、EDCI作用下，反應(yīng)生成毛栲利素衍生物 5a~l 〇
[0032] 所述的酸為:環(huán)戊基甲酸、環(huán)己基甲酸、正辛酸、正十六酸、4-三氟甲基苯甲酸、4- 氟苯甲酸、3-氟苯甲酸、2-氟苯甲酸、2,3，4,5-四氟苯甲酸、4-氟肉桂酸、1H-吲哚乙酸或2- 喹啉甲酸。
[0033]藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明的毛栲利素衍生物具有很好的抗菌作用，可以用于進(jìn)一步 制備抗菌藥物。
【具體實(shí)施方式】：
[0034] 實(shí)施例1
[0035] ent-la-0-乙?；?60，70-二羥基-140-0-環(huán)戊?；?15-氧代-7，20_氧橋-16-貝殼 杉稀(5a)
[0036] 將100mg冬凌草甲素1 (0.27mmol)溶于3ml無(wú)水丙酮中，加入0.4ml的2，2-二甲氧基 丙烷和催化量的對(duì)甲基苯磺酸，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，回流反應(yīng)約lh，反應(yīng)液冷卻至室溫后， 加入10ml飽和NaHC0 3溶液，用二氯甲烷萃取三次，每次10ml，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗 兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，硅膠柱層析(石油醚:丙酮=3:1 )，得2。將80mg化合物2 (0.20mmol)溶于約10ml無(wú)水二氯甲燒中，加入0.3ml乙酸酐和催化量的DMAP，室溫條件下攪 拌反應(yīng)lh，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。用飽和食鹽水洗，分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸 鈉干燥，過濾、濃縮，得粗品3直接用于下一步反應(yīng)。將80mg化合物3 (0.2mmo 1)溶解于15ml四 氫呋喃中，加入15ml的10 %鹽酸水溶液，室溫?cái)嚢鑜h。蒸除四氫呋喃，用二氯甲燒萃取三次， 每次約10ml，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗有機(jī)相兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，硅膠柱 層析(石油醚:丙酮=2:1)，得白色固體毛栲利素4。將72mg 4(0.2mmol)溶于10ml無(wú)水二氯 甲烷中，加入相應(yīng)的酸（0 ? 3mmol)、EDCI (93mg，0 ? 6mmol)、催化量的DMAP，室溫?cái)嚢?-48h〇 TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)完全或不繼續(xù)進(jìn)行時(shí)，停止反應(yīng)。水洗后分液，有機(jī)相用飽和食鹽水 洗，再用無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，硅膠柱層析(二氯甲烷：甲醇= 500:1至100:1)，得到 目標(biāo)化合物5。白色粉末狀固體，產(chǎn)率31 % :mp ? 196-198°C ; IR(KBr)umax 3365，2954，2869， 1723,1647,1246,1169,950,933,912,820,640cm-S 1!! NMR(CDC13,300MHz)，S(ppm):6.14 (1H，s，17-CH2)，6.13(lH，d，J=10.3Hz，6-OH)，5.75(lH，s，14-CH)，5.49(1H，s，17-CH2)， 4.63(lH,m,l-CH),4.46(lH,s,7-〇H),4.26,4.19(each lH,dd,Ja=Jb=10.4Hz,2〇-CH2), 3.81(lH,m,6-CH),3.17(lH,d,J = 9.5Hz,13-CH)；MS ESI m/z:503.2[M+H]+；HR-MS(ESI ,M+ NH4)m/z :calcd for C28H42NO8： 520.2905,found 520.2913〇
[0037] 實(shí)施例2
[0038] ent-la-0-乙?；?60，70-二羥基-140-0-環(huán)己?；?15-氧代-7,20-氧橋-16-貝殼 杉烯(5b)
[0039] 無(wú)色油狀物，產(chǎn)率41% :IR(KBr)uM 3362,2924,2851，1733，1646，1452，1133， 1079,1062,950 JISJSOcm-1;1!!匪 R(CDC13,300MHz)，S(ppm) :6.21(lH，d，J= 10.3Hz ,6-OH)，6.15(1H，s，17-CH2)，5.76(1H，s，14-CH)，5.48(1H，s，17-CH2)，4.63(lH，m，卜CH)，4.51 (lH，s，7-OH)，4.26,4.19(each lH，dd，JA=Jb= 10.4Hz，20-CH2)，3.81(lH，m，6-CH)，3.17 (lH，d，J = 9.5Hz，13-CH);MS ESI m/z:517.4[M+H] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C29H44NO8:534 ? 3061，found 534 ? 3057。
[0040] 實(shí)施例3
[0041 ] ent-la-〇-乙?；?60，70-二羥基-140-0-正辛?；?15-氧代-7,20-氧橋-16-貝殼 杉稀(5c)
[0042] 無(wú)色油狀物，產(chǎn)率26 % :IR(KBr)uM 3381,2925,1854,1739,1653,1461,1079， 1063,910,764,750cm-S1!! NMR(CDCl3,300MHz)，S(ppm):6.23(lH，d，J = 9.9Hz，6-OH)，6.15 (1H，s，17-CH2)，5.80(lH，s，14-CH)，5.50(1H，s，17-CH2)，4.43(lH，s，l-OH)，4.63,4.19 (each lH，dd，jA=jB= 10.2Hz，20-CH2)，3.83( lH，m，6-CH)，3.19(lH，d，J = 9.6Hz，13-CH); MS ESI m/z:533.3[M+H] + ；HR-MS(ESI,M+NH4)m/z:calcd for C3〇H48N〇8: 550.3374, found 550.3368。
[0043] 實(shí)施例4
[0044] ent-la-0-乙酰基-60，70-二羥基-140-0-正十六酰基-15-氧代-7,20-氧橋-16-貝 殼杉烯(5d)
[0045] 無(wú)色油狀物，產(chǎn)率39 % : IR(KBr)uM 3373，2920，2850，1738，1645，1463，1079， 1063,951，912,767,759,743cm-1;1HNMR(CDCl3,300MHz)，S(pp m):6.31(lH，d，J = 9.9Hz，6-OH)，6.01(lH，s，17-CH2)，5.79(lH，s，14-CH)，5.50(lH，s，17-CH2)，4.63(lH，m，l-OH)，4.27， 4.19(eachlH，dd，jA=jB=10.5Hz，20-CH2)，3.81(lH，m，6-CH)，3.18(lH，d，J = 9.6Hz，13-CH);MS ESI m/z: 645.4[M+H]+;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C38H64N08:662.4626， found 662.4637。
[0046] 實(shí)施例5
[0047] ent-la-0-乙?；?60，70-二羥基-140-〇_(4-三氟甲基苯甲酰基)-15_氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉稀(5e)
[0048] 白色粉末狀固體，產(chǎn)率27 % :mp.56-60°C ;IR(KBr)uM 3377,2922,2852,1742， 1641,1065,1017,964,950,773,703,632,608cm-1 匪R(CDC13,300MHz)，S(ppm):8.07 (2H，m，Ar-H)，7.71(2H，m，Ar-H)，6.24(1H，s，17-CH2)，6.16(1H，s，14-CH)，6.09(lH，d，J= 11.1Hz,6-OH),5.54(1H,s,17-CH2),4.80(lH,s,14-CH),4.68(lH,m,l-CH),4.38,4.23 (each lH,dd,Ja=Jb= 10.5Hz,2O-CH2),3.77(lH,m,6-CH),3.28(lH,d,J= 10.2Hz, 13-CH)； MS ESI m/z:579.1[M+H]+，601.1[M+Na] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C30H37F3NO8: 596.2466,found 596.2471。
[0049] 實(shí)施例6
[0050] ent-la-〇-乙?；?60，70-二羥基-140-〇_(4-氟苯甲?；?-15_氧代-7，20-氧橋- 16-貝殼杉烯(5f)
[0051 ]白色粉末狀固體，產(chǎn)率29% :mp.90-92°C ;IR(KBr)umax 3357,2952,2360,2341， 1715,1646,1121，1062,963,950,912,817cm-S1!! NMR(CDC13，300MHz)，S(ppm):7.96(2H，m， Ar-H), 7.07(2H,t,J= 10.5Hz, Ar-H) ,6.20( 1H, s, 17-CH2) ,6.17( lH,d ,J= 11.0Hz , 6-〇H), 6.07(lH,s,14-CH),5.53(lH,s,17-CH2),4.65(lH,m,l-CH),4.33,4.19(each lH,dd,Ja=Jb = 10.5Hz,20-CH2),4.09(lH,s,7-OH),3.77(lH,m,6-CH),3.27(lH,d ,J=10.0Hz,13-CH)； MS ESI m/z:529.2[M+H] + ,551.2[M+Na] + ,567.2[M+K] + ；HR-MS(ESI,M+NH4)m/z:calcd for C29H37FNO8:546.2498, found 546.2503 〇 [0052] 實(shí)施例7
[0053] ent-la-〇-乙?；?60，70-二羥基-140-〇_(3-氟苯甲?；?-15_氧代-7，20-氧橋- 16-貝殼杉烯(5g)
[0054] 白色粉末狀固體，產(chǎn)率35% :mp.l42-144°C;IR(KBr)umax 3388,2954,2360，1715， 1645,1098,1062,950,912,813,753cm-S1!!匪R(CDC13,300MHz)，S(pp m) :7.71(lH，m，Ar-H),7.63(2H,d,J=8.7Hz,Ar-H),7.38(lH,m,Ar-H),7.22(lH,m,Ar-H),6.21(lH,s,17-CH2)，6.14(lH，d，J=10.8Hz，6-OH)，6.09(lH，s，14-CH)，5.54(lH，s，17-CH2)，4.66(lH，mJ-CH)，4.34,4.21(eachlH，dd，jA=jB=10.8Hz，20-CH2)，3.89(lH，s，7-OH)，3.77(lH，m，6-CH)，3.28(lH，d，J=10.0Hz，13-CH);MS ESI m/z:529.2[M+H]+;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z: calcd for C29H37FNO8:546.2498,found 546.2498。
[0055] 實(shí)施例8
[0056] ent-la-〇-乙酰基-60，70-二羥基-140-〇_(2-氟苯甲酰基)_15-氧代-7，20-氧橋- 16-貝殼杉烯(5h)
[0057] 白色粉末狀固體，產(chǎn)率31 % :mp.l86-188°C;IR(KBr)umax 3567,3381,2953,1716， 1644,1173,1084,1062,951,911,758cm-1 NMR(CDCl3,300MHz)，S(ppm):7.91(lH，m，Ar-H)，7.54(lH，m，Ar-H)，7.11(2H，m，Ar-H)，6.18(lH，s，17-CH2)，6.14(lH，s，6-OH)，6.04(lH， s,14-CH),5.50(lH,s,17-CH2),4.67(lH,m,l-CH),4.52(lH,s,7-OH),4.33,4.22(each 1H, dd,Ja=Jb= 10.8Hz,2O-CH2) ,3.81 (lH,m,6-CH),3.37(lH,d,J = 9.6Hz,13-CH)；MS ESI m/ z:529.2[M+H] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C29H37FNO8:546.2498,found 546.2490。
[0058] 實(shí)施例9
[0059] ent-la-0-乙?；?60，70-二羥基-140-〇_( 2，3，4，5-四氟苯甲酰基）-15_ 氧代-7， 20-氧橋-16-貝殼杉烯(5i)
[0060] 白色粉末狀固體，產(chǎn)率 10% :mp.218-22(TC;IR(KBr)Umax 3367,2925,1739,1646， 1172,1098,1037,771,699cm-1 JH NMR(CDC13,300MHz)，S(ppm):7.61(lH，m，Ar-H)，6.21 (1H，s，17-CH2)，6.13(lH，s，14-CH)，6.04(lH，d，J = ll. lHz，6-OH)，5.56(1H，s，17-CH2)， 4.69(lH，m，卜CH)，4.34,4.21 (each lH，dd，JA=jB = 10.5Hz，20-CH2)，3.85(lH，s，7-OH)， 3.70(lH，m，6-CH)，3.56(2H，s，-CH2_)，3.25(lH，d，J=9.6Hz，13-CH);MS ESI m/z:583.2[M +H] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C29H34F4N08:600.2215，found 600.2217。
[0061 ] 實(shí)施例10
[0062] ent-la-〇-乙?；?60，70-二羥基-140-〇_(4-氟肉桂?；?15_ 氧代-7,20_ 氧橋- 16-貝殼杉烯(5j)
[0063] 白色粉末狀固體，產(chǎn)率32% :11^.140-142。(：；11?(詘〇~狀 3547,3380,2954，1716， 1161，1062,984,951，833cm-S1!! NMR(CDCl3,300MHz)，S(ppm):7.59(lH，d，J = 9.0Hz，-C0CH = )，7.49(2H，m，Ar-H)，7.07(2H，t，J = 8.2Hz，Ar-H)，6.27(lH，d，J= 15.9Hz，-CH=)，6.18 (1H，s，17-CH2)，6.14(lH，d，J=10.5Hz，6-OH)，5.94(lH，s，14-CH)，5.52(1H，s，17-CH2)， 4.66(lH，m，卜CH)，4.31,4.21 (each lH，dd，JA=jB = 10.5Hz，20-CH2)，3.81 (lH，m，6-CH)， 3.26(lH，d，J = 9.6Hz，13-CH);MS ESI m/z:555.2[M+H] + ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z:calcd for C31H39FNO8:572 ? 2654，found 572 ? 2661 〇
[0064] 實(shí)施例11
[0065] ent-la-0-乙?；?60，70-二羥基-1你 -〇-(3-111-吲哚乙酰基）-15-氧代-7,2〇-氧 橋-16-貝殼杉烯(5k)
[0066] 白色粉末狀固體，產(chǎn)率39% :mp.l29-131°C;IR(KBr)Umax 3384,2924,2853,1716， 1643,1174,1062,951,912,742cm-S1!! NMR(CDC13,300MHz)，S(ppm):8.12(lH，s，NH) ,7.46 (lH,dJ = 7.8Hz,Ar-H),7.32(lH,d,J = 8.1Hz,Ar-H),7.15(2H,m,Ar-H),7.06(lH,s,Ar-H),5.93(lH,s,17-CH2),5.76(lH,s,14-CH),5.21(lH,s,17-CH2),4.60,4.22(each lH,dd, Ja=Jb=10.2Hz，20-CH2)，4.09(lH，s，l-OH)，3.83(2H，s，CH2)，3.77(lH，m，6-CH)，3.12(lH, d，J=10.0Hz，13-CH) ;MS ESI m/z: 564.2[M+H] + , 562.3 [M-H] - ;HR-MS(ESI，M+NH4)m/z: calcd for C32H41N2O8:581.2857,found 581.2864。
[0067] 實(shí)施例12
[0068] ent-la-0-乙?；?60，70-二羥基-140-O-(2-喹啉甲?；?15-氧代-7,2O-氧橋-l6-貝殼杉烯(51)
[0069] 淡黃色粉末狀固體，產(chǎn)率39% :mp.l28-13(TC ;IR(KBr)umax 3472,3124,2922， 2848,1738,1642,1131，951 JTTcm-1;1!!匪R(CDC13,300MHz)，S(ppm) :8.31(2H，d，J = 8.2Hz,Ar-H),8.26(2H,dJ = 8.6Hz,Ar-H),7.75(2H,m,Ar-H),6.41(lH,d,J = 9.3Hz,6-OH),6.15(lH,s,17-CH2),5.92(lH,s,14-CH),5.49(lH,s,17-CH2),4.70(lH,m,l-H),4.29, 4.21 (each 1H, dd ,Ja=Jb= 10.2Hz , 2〇-CH2), 3.93( lH,m,6-CH), 3.58( lH,d ,J = 9.3Hz , 13-CH)；MS ESI m/z:562.2[M+H] + ；HR-MS(ESI,M+NH4)m/z:calcd for C32H39N2O8:579.2701, found 579.2696〇
[0070] 實(shí)施例13:
[0071] 下面是本發(fā)明部分化合物的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
[0072] 實(shí)驗(yàn)設(shè)備與試劑
[0073]儀器超凈工作臺(tái)（蘇凈集團(tuán)安泰公司）
[0074] 滅菌鍋（日本株式會(huì)社平山制作所）
[0075] 恒溫培養(yǎng)箱（Thermo electron Corporation)
[0076] 恒溫培養(yǎng)震蕩器(上海智城分析儀器制造有限公司）
[0077] 磁力攪拌器(北京欣維爾）
[0078]試劑均購(gòu)置于禹王和萊博試劑公司
[0079] 菌株枯草芽抱桿菌Bacillus subtilis(CMCC 63501 )，金黃色
[0080] 葡萄球菌Staphylococcus aureus(ATCC 29213)
[0081 ]實(shí)驗(yàn)方法
[0082]體外抑菌活性實(shí)驗(yàn)方法
[0083]分別配制枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌的菌懸液，首先菌種活化傳代培養(yǎng)至F2 代，用滅菌蒸餾水和培養(yǎng)基稀釋菌懸液分別至IX 107CFU/mL，備用。氯霉素用作陽(yáng)性對(duì)照 藥，將待測(cè)化合物和陽(yáng)性對(duì)照藥均配置成lmg/mL濃度，無(wú)菌條件下，將不同濃度藥物及菌懸 液依次加入96孔板中，同時(shí)設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照組和溶媒空白對(duì)照組，之后置37°C培養(yǎng)箱中培養(yǎng) 18-24h，觀察有無(wú)菌落生長(zhǎng)，以未見細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度為最低抑菌濃度(MIC)。
[0084]實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0085] 表1實(shí)施例對(duì)2種菌株抑制活性的MIC值(μg/ml)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式(I)所示的毛拷利素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：其中，R為含有1-16個(gè)碳原子的烷基或取代烷基，3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有5-12個(gè)碳 原子的芳香環(huán)或面代芳香環(huán)、5-12個(gè)碳原子芳雜環(huán)或面代芳雜環(huán)，所述的芳雜環(huán)中包含1-3 個(gè)N、0、或S的雜原子，所述取代基為面素、含有5-12個(gè)碳原子的芳基、面素取代含有5-12個(gè) 碳原子的芳基、含有1-3個(gè)N、0或S原子的含有5-12個(gè)碳原子的雜環(huán)芳基。2. 權(quán)利要求1所述的毛拷利素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽： R為含有1-16個(gè)碳原子的烷基或取代烷基，3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有6個(gè)碳原子的芳 香環(huán)或面代芳香環(huán)、5-12個(gè)碳原子芳雜環(huán)或面代芳雜環(huán)，所述的芳雜環(huán)中包含1-3個(gè)N原子， 所述取代基為面素、含有5-12個(gè)碳原子的芳基、面素取代含有5-12個(gè)碳原子的芳基、含有1- 3個(gè)N、0或S原子的含有5-12個(gè)碳原子的雜環(huán)芳基。3. 權(quán)利要求1或2所述的毛拷利素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為環(huán)戊基、環(huán)己 基、正庚基、正十五烷基、4-Ξ氣甲基苯基、4-氣苯基、3-氣苯基、2-氣苯基、2，3，4，5-四氣苯 基、2-(4-氣苯基)-乙締基、1H-嗎隙-3-甲基或2-哇嘟基。4. 權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的毛拷利素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，選自：5. -種藥物組合物，含有治療有效量的權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的的衍生物及其藥 學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。6. -種藥物制劑，包含權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽或 權(quán)利要求5所述的藥物組合物。7. 權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應(yīng) 用。8. 權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。9. 權(quán)利要求6所述的藥物制劑在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。10. 如權(quán)利要求7-9任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗菌藥物中的菌為枯草芽 抱桿菌或金黃色葡萄球菌。
【文檔編號(hào)】C07D405/12GK105968072SQ201610330460
【公開日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年5月18日
【發(fā)明人】李達(dá)翃, 徐進(jìn)宜, 華會(huì)明, 徐盛濤, 李占林
【申請(qǐng)人】沈陽(yáng)藥科大學(xué)