一類含溴的噻吩并吡啶類衍生物及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及抗血小板聚集作用藥物技術(shù)領(lǐng)域，提供具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的一類含溴的噻吩并吡啶類衍生物，本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，并同時公開了以該化合物作為監(jiān)測噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑類抗血小板藥在生物體內(nèi)的ADME過程的應(yīng)用。
【專利說明】
一類含溴的噻吩并吡啶類衍生物及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類含溴的噻吩并吡啶類衍生物 及其制備方法，可以用于監(jiān)測噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑類抗血小板藥在生物體內(nèi)的 ADME過程的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 血栓形成可導(dǎo)致急性心肌梗塞、中風(fēng)、肺栓塞等心、腦、肺循環(huán)疾患，威脅著人類的 健康和生命，也是外科手術(shù)中常見的并發(fā)癥以及介入性血管成形術(shù)后再閉塞的因素。雖然 近年來開展的溶栓治療、介入治療甚至手術(shù)治療使急性心肌梗死和腦梗死的治療取得了令 人矚目的進(jìn)展，患者搶救成功率大大提高，生活質(zhì)量也有了明顯的改善，但心腦血管病致殘 率畢竟高達(dá)30%。因此預(yù)防和治療心腦血管病的藥物開發(fā)成為近年來關(guān)注和研究的熱點。 導(dǎo)致血栓形成的因素很多，如血小板在損傷的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滯、凝血 因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在這些因素中血小板是血栓形成的必需 物質(zhì)，故抑制血小板的聚集在血栓病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著重要的作用。二磷酸腺苷(ADP) 是血小板激活、聚集效應(yīng)放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經(jīng)成為 阻止病理性血栓形成（冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩(wěn)定性心 絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。
[0003] 氯吡格雷是目前臨床一線的ADP受體抑制劑類抗血小板藥，它是在對傳統(tǒng)抗血小 板藥噻氯吡啶（Ticlopidine)進(jìn)行一定結(jié)構(gòu)改造的基礎(chǔ)上研制開發(fā)的。產(chǎn)品一經(jīng)推出即憑 借較強的抗栓作用和較小的ADR迅速占領(lǐng)市場。而后日本第一三共公司與美國禮來公司在 氯吡格雷的基礎(chǔ)上又共同開發(fā)了一種ADP受體抑制劑類抗血小板藥普拉格雷(prasugrel)。 大量研究證實與氯吡格雷相比，普拉格雷活性更強，起效更快，病人間對該藥的反應(yīng)差異更 小。其與氯吡格雷的臨床對照試驗結(jié)果表明，普拉格雷更能有效地降低非致死性心臟病和 卒中導(dǎo)致的死亡。
[0005] 關(guān)于噻吩并吡啶類化合物的合成方法及綜述可見于下列文獻(xiàn)：
[0006] CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；W002059128；US4174448； GB1561504；W02004094374；JP6135970；JP63264588〇
[0007]
【申請人】在對氯吡格雷和普拉格雷進(jìn)行深入研究的基礎(chǔ)上開發(fā)了同為噻吩并吡啶 類ADP受體拮抗劑I類新藥替比格雷，并獲得了國家發(fā)明專利(ZL201010171152. X)的授權(quán)。 替比格雷同為P2Y12受體拮抗劑類前藥，在體內(nèi)需要經(jīng)過細(xì)胞色素 P450酶代謝之后形成活 性分子，然后其活性代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地與血小板膜上的嘌呤性腺苷二磷酸 P2Y12受體結(jié)合而發(fā)揮其抗血小板聚集活性，從而阻斷血小板的聚集，具有很強的選擇性。
[0009] 為了對噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑化合物的體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)做更為深入的 研究，需要提供一種噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑的必要中間體，為后續(xù)的體內(nèi)代謝研究提 供方便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的一個目的在于，公開一類含溴的噻吩并吡啶類衍生物。
[0011] 本發(fā)明的另一個目的在于，公開了一類含溴的噻吩并吡啶類衍生物的制備方法。
[0012] 本發(fā)明還有一個目的在于，公開了一類含溴的噻吩并吡啶類衍生物作為此類化合 物藥物代謝動力學(xué)研究方面的應(yīng)用。
[0013] 本發(fā)明具體涉及通式I結(jié)構(gòu)的化合物或鹽：
[0015] 其中：溴原子為對位或間位取代；
[0016] Ri為氫，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷氧羰基；
[0017] 辦為鹵素。
[0018]通式I結(jié)構(gòu)的化合物或鹽優(yōu)選：
[0019] 其中：溴原子為對位或間位取代；
[0020] Ri為氫，甲酰基、乙酰基、丙?；h(huán)丙羰基，甲氧羰基，環(huán)丙基羰基；
[0021] R2為氟、氯、溴。
[0022]本發(fā)明涉及的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，優(yōu)選如下：
[0024]式I化合物的制備路線如下：
[0026]其中辦、1?2定義如前所述，X為溴或氯。
[0027] 2-氧代-2，4，5，6，7，7a_六氫噻吩并[3，2-c ]吡啶鹽酸鹽與溴原子取代的溴芐或氯 芐在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯等溶劑中，在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等縛酸劑存在下，30°C~110°C反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體。中 間體再與乙酸酐、乙酸、乙酰氯或乙酰溴等，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在三乙胺、吡 啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等縛酸劑存在下，_30°C~65 °C反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物I。
[0028] 此類化合物可以用于噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑的體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)的研 究。
【具體實施方式】
[0029] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步地說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它 以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所述的化合物經(jīng)高效液相色譜(HPLC)，薄層色譜(TLC)進(jìn)行 檢測。隨后可以采用諸如紅外光譜（IR)，核磁共振譜(? NMR，13C匪R)，質(zhì)譜(MS)等更進(jìn)一 步確證其結(jié)構(gòu)。
[0030] 實施例1:
[0031] 中間體1的制備
[0033]在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中加入5，6，7，7a_四氫噻吩并[3，2-c ]吡啶-2(4H)_酮19.2g，用65mL乙腈將其溶解，攪拌下冷卻至-5°C，加入無水碳酸鉀41.5g。將甲基- 2-溴-2-(4-溴-2-氟苯基）乙酯32.6g分批加入反應(yīng)體系中，加畢升溫至50°C繼續(xù)反應(yīng)5h(板 層顯示反應(yīng)完全）。過濾，濾液蒸干溶劑乙腈，加入50mL二氯甲烷，用3X50mL水洗滌反應(yīng)液， 分取二氯甲烷層，用無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得淺黃色油狀產(chǎn)物 26.8g(HPLC:93.4% ) = 0.51[單點，展開劑:v(石油醚）：v(乙酸乙酯）=1:2]。
[0034] 實施例2:
[0035] 中間體g的制備
[0037] 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中加入5，6，7，7a_四氫噻吩并[3，2-c ]吡啶-2(4H)_酮19.2g，用80mL二氯甲烷將其分散，攪拌下冷卻至0°C，加入三乙胺30.4g。將環(huán)丙 基-2-氯-2-(4-溴-2-氯苯基）乙酯30.8g分批加入反應(yīng)體系中，加畢升溫至回流繼續(xù)反應(yīng) 3.5h (板層顯示反應(yīng)完全）。用3 X 80mL水洗滌反應(yīng)液，分取二氯甲烷層，用無水硫酸鈉充分 干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得淡黃色固體產(chǎn)物24.9g(HPLC: 92.8 % )。Rf = 0.50 [單 點，展開劑:v(石油醚）：v(乙酸乙酯）=1:2]。
[0038] 實施例3:
[0039] 甲基-2-(2-乙酰氧基-6，7_二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基-2-(4-溴-2-氟苯 基）乙酸酯(化合物1-1)
[0041] 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中加入3.5g中間體1，用10mL二氯甲烷將其 溶解，攪拌下加入氫氧化鈉1.2g。將反應(yīng)體系冷卻至-20°C，將1.02g乙酸酐分批加入反應(yīng)體 系。加完，于室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h(板層顯示反應(yīng)完全）。用3X15mL水洗滌反應(yīng)液，分取二 氯甲烷層，用無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，柱分離，即得白色固體產(chǎn)物 (冊1^(： :99.9%)。1^ = 0.69[單點，展開劑：￥(石油醚）：￥(乙酸乙酯）=4:1]。 1!1匪1?(0130-d6,400MHz)S:2.253(s，3H)，2.486~2.495(m，2H)，2.696~2.787(m，2H)，3.397(s，2H)， 3.780(s，lH)，4.021(s，2H)，6.412(s，lH)，7·549~7.570(d，lH)，7·856~7.883(q，lH)， 8.095~8.101(d，lH) 〇
[0042] 實施例4:
[0043] 5-(1-(5-溴-2-氯苯基)-2-環(huán)丙基-(2-乙酰氧基-6，7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基-乙酸酯(化合物1-2)
[0045]在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應(yīng)瓶中加入3.5g中間體&用15mL三氯甲烷將其 溶解，攪拌下加入三乙胺3.0g。將反應(yīng)體系冷卻至_25°C，將0.78g乙酰氯分批加入反應(yīng)體 系。加完，于10 °C下繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h (板層顯示反應(yīng)完全）。用3 X 15mL水洗滌反應(yīng)液，分取三 氯甲烷層，用無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡三氯甲烷，柱分離，即得白色固體產(chǎn)物 (冊1^(： :99.8%)。1^ = 0.68[單點，展開劑：￥(石油醚）：￥(乙酸乙酯）=4:1]。 1!1匪1?(0130-(16,400ΜΗζ)δ :0.645~0.652(m，2H)，0.893~0.900(m，2H)，1.986~1 ·993(ι?，lH)，2.254(s， 3H)，2.486~2.494(m，2H)，2.702~2.801(m，2H)，3.416(s，2H)，3.804(s，lH)，6.423(s， lH)，7.678~7.703(q，lH)，7.761~7.781(d，lH)，7.824~7.829(d，lH)。
[0046] 為了更充分地說明本發(fā)明的用于監(jiān)測噻吩并吡啶類化合物體內(nèi)ADME過程的化合 物，下面提供下列氚標(biāo)反應(yīng)實施例，所述實施例僅用于說明，而不是用于限制本發(fā)明的范 圍。所述實施例可以使用本發(fā)明化合物中的任何活性化合物及其鹽，優(yōu)選使用實施例3、4中 所描述的化合物。
[0047] 實施例5:
[0048] 本發(fā)明的監(jiān)測噻吩并吡啶類化合物體內(nèi)ADME過程的化合物，可用于監(jiān)測替比格雷 等噻吩并四氫吡啶類ADP受體拮抗劑的體內(nèi)ADME過程的研究。
[0049] 下面通過對其進(jìn)行氚標(biāo)反應(yīng)的實驗進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物的作用。具體研究方 法如下：
[0050] 將所得的式I化合物加入到密閉的反應(yīng)容器中，加入苯、環(huán)己烷等非質(zhì)子性溶劑， 將反應(yīng)體系抽真空，并用N2進(jìn)行氣體交換。換氣后在反應(yīng)體系中充入T 2氣體，待反應(yīng)完畢后 即可得到氚標(biāo)的式I化合物。
[0052] 得到的式I化合物的氚標(biāo)產(chǎn)物可以進(jìn)行體內(nèi)的ADME試驗，并通過檢測其體內(nèi)過程， 對噻吩并吡啶類化合的體內(nèi)藥代動力學(xué)過程進(jìn)行研究。
【主權(quán)項】
1. 具有式I結(jié)構(gòu)的化合物：其中：溴原子為對位或間位取代； Ri為氫，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷氧羰基； R2為鹵素。2. 如權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物： 其中：溴原子為對位或間位取代； Ri為氫、甲?；?、乙?；?、丙?；?、環(huán)丙羰基、甲氧羰基、環(huán)丙基羰基； R2為氟、氯、溴。3. 如權(quán)利要求1或2所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，選自：4. 如權(quán)利要求1或2所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于:2_氧代-2， 4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c ]吡啶鹽酸鹽與溴原子取代的溴芐或氯芐在二氯甲烷、三氯 甲烷、乙腈或甲苯溶劑中，在縛酸劑存在下，30°C~110°C反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體沖間體與乙 酸酐、乙酸、乙酰氯或乙酰溴在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在縛酸劑存在下，-30°C~65 °C反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物I，其中Ri、R2定義如權(quán)利要求1所述;X為溴或氯。5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，所述縛酸劑選自三乙胺、啦啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸 氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。6. 如權(quán)利要求1~2中任一項所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物式I化合物在用于進(jìn)行噻吩 并吡啶類ADP受體拮抗劑的生物藥代動力學(xué)研究方面的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D495/04GK106046021SQ201610362402
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月26日
【發(fā)明人】劉穎, 劉登科, 黃長江, 樊夢林, 王兵
【申請人】天津藥物研究院有限公司