一種從慶大霉素發(fā)酵液中提取硫酸慶大霉素的方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的在于提供一種改進的從慶大霉素發(fā)酵液中提取硫酸慶大霉素的方法，該方法包括發(fā)酵液過濾，經(jīng)弱酸性陽離子交換樹脂吸附，解析，濃縮，轉(zhuǎn)鹽，噴干等步驟。慶大霉素是目前臨床上用于各種革蘭氏陰性菌感染的主要抗菌藥物之一，是由2?脫氧鏈霉胺、絳紅糖胺、加拉糖胺組成的多組分混合物。該提取方法是采用陽離子交換樹脂動態(tài)吸附，氫氧化鈉水溶液進行解析，陰離子交換樹脂脫色，納濾濃縮脫鹽，最后轉(zhuǎn)鹽，活性炭脫色，噴干得成品。該方法具有生產(chǎn)效率高，環(huán)境污染少，成品質(zhì)量好的優(yōu)點。
【專利說明】
一種從慶大霉素發(fā)酵液中提取硫酸慶大霉素的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種原料藥提取制備的方法，尤其是指一種從慶大霉素發(fā)酵液中提取 硫酸慶大霉素的方法。 技術(shù)背景
[0002] 慶大霉素是目前臨床上用于各種革蘭氏陰性菌感染的主要抗菌藥物之一，是由2-脫氧鏈霉胺、絳紅糖胺、加拉糖胺組成的多組分混合物。由于其對金葡菌及大腸桿菌、產(chǎn)氣 桿菌、奇異變形桿菌、綠膿桿菌等G-菌作用較強，所以適用于敏感細(xì)菌所致的新生兒膿毒 癥、敗血癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(包括腦膜炎）、尿路生殖系統(tǒng)感染、呼吸道感染、胃腸道感染 (包括腹膜炎）、膽道感染、皮膚、骨骼、中耳炎、鼻竇炎、軟組織感染(包括燒傷）、李斯特菌病 等，在臨床中廣泛使用。
[0003] 目前硫酸慶大霉素的提取方法有：
[0004] 1.慶大霉素的發(fā)酵液與樹脂混合攪拌進行靜態(tài)吸附，漂洗樹脂，氨水解析，解析液 用樹脂進行脫色，然后進行薄膜濃縮，活性炭脫色，噴干的硫酸慶大霉素成品。上面的方法 存在很多不足之處，采用靜態(tài)吸附樹脂吸附量低，人工投入大，漂洗樹脂產(chǎn)生廢水多，氨水 解析使廢水中的氨氮含量高。
[0005] 2.慶大霉素的發(fā)酵液預(yù)處理之后，用陽離子樹脂吸附，硫酸解析，經(jīng)樹脂脫色，脫 鹽，中和后進行濃縮噴干。該方法步驟長，工藝繁瑣，收率低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種改進的從慶大霉素發(fā)酵液中提取硫酸慶大 霉素的方法，該方法具有生產(chǎn)效率高，成本低，環(huán)境污染少，成品質(zhì)量好的優(yōu)點。
[0007] 本發(fā)明有以下步驟組成：
[0008] (1)樹脂吸附:將慶大霉素發(fā)酵液酸化，過濾，中和后，中和液用弱酸性陽離子交換 樹脂進行動態(tài)吸附。
[0009] (2)預(yù)洗，解析:慶大霉素濾液經(jīng)弱酸性陽離子交換樹脂飽和吸附后，用O.Olmol/ L-l. Omol/L的氫氧化鈉進行解析。
[0010] (3)樹脂脫色:用強堿型陰離子交換樹脂對解析液進行脫色。
[0011] (4)納濾:脫色液用納濾膜濃縮并脫除灰分。
[0012] (5)轉(zhuǎn)鹽，炭脫:加入硫酸轉(zhuǎn)鹽，用活性炭進一步脫色并去除內(nèi)毒素。
[0013] (6)噴干:噴干塔進行噴干，包裝，得成品。
[0014] 步驟（1)中將慶大霉素發(fā)酵液酸化到pH2.0-4.0，過濾，濾液調(diào)節(jié)pH到6.0-8.0，中 和液用弱酸性陽離子交換樹脂進行動態(tài)吸附。流速為0.1-3.0BV/h。弱酸性陽離子交換樹脂 采用 D152，D151，D113 中的一種。
[0015]步驟⑵是將飽和樹脂用0.01m〇l/L-0.1m〇l/L的的氫氧化鈉水溶液進行預(yù)洗除 雜，流速為〇. 1-1. 〇BV/h，洗滌劑的用量為飽和樹脂體積的1倍-10倍。雜質(zhì)洗脫完畢后，用 Ο. lmol/L-1. Omol/L的氫氧化鈉水溶液進行洗脫，流速為0.1-1. OBV/h至pH至11.0-12.0，換 水進行洗滌至效價小于l〇〇u/ml為止。
[0016]優(yōu)選的，步驟(1)中的弱酸性陽離子樹脂是D152。
[0017]優(yōu)選的，步驟(2)中的預(yù)洗的氫氧化鈉水溶液的濃度是0.05mol/L-0. lmol/L。
[0018]優(yōu)選的，步驟⑵中解析的氫氧化鈉水溶液的濃度是0.5mo 1 /L-0.8mo 1 /L。
[0019]優(yōu)選的，步驟⑵中解析的流速為〇. 3-0.6BV/h。
[0020] 采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于：
[0021] (1)本發(fā)明在于通過改進原有的硫酸慶大霉素提取工藝，得到符合EP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 硫酸慶大霉素產(chǎn)品。
[0022] (2)本發(fā)明通過動態(tài)吸附代替原有的靜態(tài)吸附方法，可以自動化操作，降低成本， 提尚生廣效率。
[0023] (3)本發(fā)明采用氫氧化鈉解析代替氨水解析，減少廢水的污染，適合目前的環(huán)保形 勢。且氫氧化鈉毒性比氨水小，更有利于工人的職業(yè)健康。
[0024] (3)本發(fā)明放棄硫酸解析的工藝，硬度低，省去樹脂中和，脫鹽等步驟，提高了生產(chǎn) 效率，降低生產(chǎn)成本，提高了收率。
[0025] (4)本發(fā)明提高了產(chǎn)品收率，總收率在85 %以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于目前收率75 %以上的水 平。
[0026]該方法對比傳統(tǒng)的方法的優(yōu)勢對比

【具體實施方式】 [0026] 實施例1
[0027] 取慶大霉素發(fā)酵液50L，效價1500U/ml，含產(chǎn)品0.075十億。用硫酸調(diào)節(jié)pH到2.0，酸 化液用陶瓷膜進行過濾。濾液用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.0得中和液。用栗將中和液打入 D152樹脂柱中以0. lBV/h的流速進行吸附。吸附飽和以后，利用0.0 lmol/L的氫氧化鈉水溶 液進行預(yù)洗，流速為0. lBV/h。當(dāng)出效價后認(rèn)為預(yù)洗結(jié)束。預(yù)洗結(jié)束后，用0. lmol/L的氫氧化 鈉水溶液進行洗脫，流速為〇. lBV/h至流出液pH至11.0，用水頂洗至效價小于100u/ml為止。 解析液用711樹脂進行脫色，脫色液用200分子量的納濾膜進行濃縮脫鹽。濃縮液加入硫酸 轉(zhuǎn)鹽，活性炭脫色，噴干，得到符合EP標(biāo)準(zhǔn)的含量598U/mg的硫酸慶大霉素產(chǎn)品0.066十億， 收率88 %。
[0028] 實施例2
[0029] 慶大霉素發(fā)酵液55L，效價1450U/ml，產(chǎn)品0.0798十億。用硫酸調(diào)節(jié)pH到4.0，酸化 液用陶瓷膜進行過濾。濾液用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到8.0得中和液。用栗將中和液打入 D152樹脂柱中以3.OBV/h的流速進行吸附。吸附飽和以后，利用0. lmol/L的氫氧化鈉水溶液 進行預(yù)洗，流速為lBV/h。當(dāng)出效價后認(rèn)為預(yù)洗結(jié)束。預(yù)洗結(jié)束后，用1. Omo 1/L的氫氧化鈉水 溶液進行洗脫，流速為lBV/h至流出液pH至12.0，用水頂洗至效價小于100u/ml為止。解析液 用711樹脂進行脫色，脫色液用270分子量的納濾膜進行濃縮脫鹽。濃縮液加入硫酸轉(zhuǎn)鹽，活 性炭脫色，噴干，得到符合EP標(biāo)準(zhǔn)的含量601U/mg的硫酸慶大霉素產(chǎn)品0.0688十億，收率 86.2%〇
[0030] 實施例3
[0031] 取慶大霉素發(fā)酵液60L，效價1550U/ml，產(chǎn)品0.093個十億。用硫酸調(diào)節(jié)pH到3.0，酸 化液用陶瓷膜進行過濾。濾液用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到7.0得中和液。用栗將中和液打入 D152樹脂柱中以1.0BV/h的流速進行吸附。吸附飽和以后，利用0.05mol/L的氫氧化鈉水溶 液進行預(yù)洗，流速為0.5BV/h。當(dāng)出效價后認(rèn)為預(yù)洗結(jié)束。預(yù)洗結(jié)束后，用0.5mol/L的氫氧化 鈉水溶液進行洗脫，流速為〇. 5BV/h至流出液pH至11.5，用水頂洗至效價小于100u/ml為止。 解析液用711樹脂進行脫色，脫色液用200分子量的納濾膜進行濃縮脫鹽。濃縮液加入硫酸 轉(zhuǎn)鹽，活性炭脫色，噴干，得到符合EP標(biāo)準(zhǔn)的含量605U/mg的硫酸慶大霉素產(chǎn)品0.0798十億， 收率85.8%。
[0032] 實施例4
[0033] 取慶大霉素發(fā)酵液58L，效價1530U/ml，產(chǎn)品0.0887個十億。用硫酸調(diào)節(jié)pH到2.5， 酸化液用板框進行過濾。濾液用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到6.5得中和液。用栗將中和液打入 D152樹脂柱中以0.5BV/h的流速進行吸附。吸附飽和以后，利用0.03mol/L的氫氧化鈉水溶 液進行預(yù)洗，流速為0.3BV/h。當(dāng)出效價后認(rèn)為預(yù)洗結(jié)束。預(yù)洗結(jié)束后，用0.3mol/L的氫氧化 鈉水溶液進行洗脫，流速為〇. 3BV/h至流出液pH至11.2，用水頂洗至效價小于100u/ml為止。 解析液用711樹脂進行脫色，脫色液用270分子量的納濾膜進行濃縮脫鹽。濃縮液加入硫酸 轉(zhuǎn)鹽，活性炭脫色，噴干，得到符合EP標(biāo)準(zhǔn)的含量598U/mg的硫酸慶大霉素產(chǎn)品0.0772十億， 收率87.0%。
[0034] 實施例5
[0035] 取硫酸慶大霉素發(fā)酵液48L，效價1630U/ml，產(chǎn)品0.0782個十億。用硫酸調(diào)節(jié)pH到 3.5，酸化液用板框進行過濾。濾液用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到7.5得中和液。用栗將中和液 打入D152樹脂柱中以2.0BV/h的流速進行吸附。吸附飽和以后，利用0.07mol/L的氫氧化鈉 水溶液進行預(yù)洗，流速為0.7BV/h。當(dāng)出效價后認(rèn)為預(yù)洗結(jié)束。預(yù)洗結(jié)束后，用0.7mo 1/L的氫 氧化鈉水溶液進行洗脫，流速為0.7BV/h至流出液pH至11.7，用水頂洗至效價小于100u/ml 為止。解析液用711樹脂進行脫色，脫色液用200分子量的納濾膜進行濃縮脫鹽。濃縮液加入 硫酸轉(zhuǎn)鹽，活性炭脫色，噴干，得到符合EP標(biāo)準(zhǔn)的含量609U/mg的硫酸慶大霉素產(chǎn)品0.0679 十億，收率86.8%。
【主權(quán)項】
1. 一種從慶大霉素發(fā)酵液中提取硫酸慶大霉素的方法，其特征在于:包括如下工藝步 驟： (1) 將慶大霉素發(fā)酵液進行酸化，過濾，中和，中和液用陽離子交換樹脂進行動態(tài)吸附； (2) 用0.0 lmol/L-1. Omol/L的氫氧化鈉將步驟（1)中的飽和樹脂進行解析； (3) 用強堿性陰離子交換樹脂對步驟(2)中的解析液進行脫色； (4) 用納濾膜對步驟(3)中的脫色液進行濃縮脫鹽； (5) 對步驟(4)中的脫鹽液進行轉(zhuǎn)鹽，活性炭脫色，噴干，得到成品。2. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的從慶大霉素發(fā)酵液中提取慶大霉素的方法，其特征在于:所 描述的步驟（1)中將慶大霉素發(fā)酵液酸化，過濾，中和，中和液用弱酸性陽離子交換樹脂柱 進行動態(tài)吸附，流速為〇.l_3BV/h，弱酸性陽離子交換樹脂采用D152，D151，D113中的一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的從慶大霉素發(fā)酵液中提取慶大霉素的方法，其特征在于:所 描述的步驟（2)是將慶大霉素濾液經(jīng)弱酸性陽離子交換樹脂飽和吸附后，用0.01m 〇l/L- 0. lmol/L的氫氧化鈉進行預(yù)洗除雜，流速每小時0.1-1. OBV/h;雜質(zhì)洗脫完畢后，用0. lmol/ L-l. Omol/L的氫氧化鈉水溶液進行洗脫，流速0.1-1. OBV/h直到效價小于100u/ml。4. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的從慶大霉素發(fā)酵液中提取慶大霉素的方法，其特征在于:所 描述的步驟(4)是濃縮脫鹽的納濾膜分子量為200,270。
【文檔編號】C07H15/236GK106083952SQ201610700820
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年8月22日
【發(fā)明人】王婷
【申請人】河北圣雪大成制藥有限責(zé)任公司