一種(2’r)?2’?脫氧?2’?氟?2’?甲基脲苷的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種(2’R)?2’?脫氧?2’?氟?2’?甲基脲苷的制備方法，以2?C?甲基?D核糖酸?1,4?內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)硅烷化、氟代、還原、醚化、對接、水解反應(yīng)步驟制得(2’R)?2’?脫氧?2’?氟?2’?甲基脲苷。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：路線簡短，避免使用氯化鋇等劇毒有害物質(zhì)，避免產(chǎn)生如三苯基氧膦等大量固體廢棄物；采用催化量的酸進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，避免使用大量的氨氣甲醇進(jìn)行脫酯保護(hù)基，減少溶媒使用量及工業(yè)廢棄物的生產(chǎn)量，且目標(biāo)產(chǎn)品的α異構(gòu)體可回收利用，最大限度的減少固體廢棄物的生成；該路線總體收率高，中間體易精制純化，適合于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】
一種(2 ' R) -2 ' -脫氧-2 ' -氟-2 ' -甲基脲苷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種索非布韋重要的中間體的制備方法，具體地說，涉及一種（2'R)_ 2 脫氧-2 氣-2 ' -甲基脈苷的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (2'R)_2'_脫氧_2'_氟_2'_甲基脲苷是合成索非布韋的重要中間體，CAS登記號： 863329-66-2，如式 IV所示。
[0003] 目前合成（2'R)_2'_脫氧_2'_氟_2'_甲基脲苷的工藝路線復(fù)雜，需要使用氯化鋇 等劇毒物質(zhì)，并生產(chǎn)大量的固體廢棄物，不適于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。因此，需要一種新的技術(shù) 方案來解決上述技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是為了解決上述技術(shù)問題，提供一種工藝路線簡短、避免氯化鋇等 有毒物質(zhì)的使用，避免固體廢棄物的產(chǎn)生的（2'R)_2'_脫氧_2'_氟_2'_甲基脲苷的制備方 法。
[0005] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是： 一種(2'R)-2'_脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的制備方法，其以2-C-甲基-D核糖酸-1，4-內(nèi) 酯為起始原料，經(jīng)硅烷化、氟代、還原、醚化、對接、水解反應(yīng)步驟制得(2'R)-2'_脫氧-2'-氟-2 ' -甲基脲苷。具體步驟如下： a、 中間體式I的制備 在無水無氧條件下，以2-C-甲基-D核糖酸-1，4-內(nèi)酯為原料，在有機(jī)堿催化下，經(jīng)與羥 基保護(hù)劑在15-20Γ的條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后經(jīng)過蒸餾、靜置、洗滌、抽濾、濃縮制得 粗品，粗品經(jīng)用異丙醇精制制得中間體式I，所述2-C-甲基-D核糖酸-1，4-內(nèi)酯與羥基保護(hù) 劑的摩爾比為1:2~2.2; b、 中間體式Π 的制備中間體式I在堿試劑作用下，經(jīng)與氟代試劑反應(yīng)，將醇羥基進(jìn)行 氟取代，所述中間體式I與氟代試劑以及堿試劑的摩爾比為1:1.05:2~1:1.8:2.5; c、 中間體式m的制備 在無水無氧條件下，中間體式Π 經(jīng)強(qiáng)還原劑作用將羰基還原為醇羥基后，經(jīng)路易斯酸 催化與甲醇反應(yīng)得到中間體式m粗品，無需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng);所述中間體式π與 強(qiáng)還原劑以及甲醇的摩爾比為1:1.2:1.5~1: 2.5:3; d、 （ 2 ' R) -2 ' -脫氧-2 ' -氣-2 ' -甲基脈苷的制備 尿嘧啶與硅烷類羥基保護(hù)劑反應(yīng)制得尿嘧啶衍生物，中間體式m與所述尿嘧啶衍生物 在路易斯酸催化劑作用下進(jìn)行對接反應(yīng)，對接反應(yīng)產(chǎn)物在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下進(jìn)行水解反 應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)品； e、 a異構(gòu)體回收 (2'R)_2'_脫氧_2'_氟_2'_甲基脲苷a異構(gòu)體在三氟甲基磺酸三甲基硅酯作用下發(fā)生 反應(yīng)，a異構(gòu)體的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)為(2'R)_2'_脫氧_2'_氟_2'_甲基脲苷； 所述中間體式I、中間體式π和中間體式m的結(jié)構(gòu)式分別如下：
[0006] 反應(yīng)方程式為：
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是： 1) 路線簡短，避免使用氯化鋇等劇毒有害物質(zhì)，避免產(chǎn)生如三苯基氧膦等大量固體廢 棄物； 2) 采用催化量的酸進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，避免使用大量的氨氣甲醇進(jìn)行脫酯保護(hù)基，減少 溶媒使用量及工業(yè)廢棄物的生產(chǎn)量，且目標(biāo)產(chǎn)品的a異構(gòu)體可回收利用，最大限度的減少固 體廢棄物的生成； 3) 該路線總體收率高，中間體易精制純化，適合于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0007] 實(shí)施例1 1.中間體I的制備 在無水無氧條件下，在反應(yīng)瓶中加入80g 2-C-甲基-D核糖酸-1,4-內(nèi)酯、4g 4-二甲氨 基吡啶、187g 1,3-二氯-1，1，3,3-四異丙基二甲硅氧醚和1500mL乙腈，攪拌，降溫至15-20 °C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng);反應(yīng)完畢，減壓蒸除乙腈，加入1000mL乙酸乙酯和300mL飽和碳酸氫 鈉溶液，攪拌，靜置分液，水層用乙酸乙酯（800mLX2)萃取，合并有機(jī)相，用氯化鈉溶液洗 滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮至干，得棕黃色固體粗品。該粗品用5倍量異丙醇精制， 得169g淡黃色固體產(chǎn)品。收率:85%。
[0008] 2.中間體Π 的制備 在反應(yīng)瓶中分別加入169g中間體I，93g三乙胺、71g氫氟酸三乙胺鹽，1500mL四氫呋喃、 攪拌，升溫至回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)；原料反應(yīng)完畢，降至室溫，減壓蒸除四氫呋喃，加入 1 OOOmL乙酸乙酯和300mL 1N鹽酸溶液，攪拌，靜置分液，水層用乙酸乙酯（500mL X 2)萃取， 合并有機(jī)相，用氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮至干，得155g淡黃色固體 產(chǎn)品。收率:91%。
[0009] 3.中間體m的制備 在反應(yīng)瓶中，無水無氧條件下，加入155g中間體Π 和1000mL四氫咲喃，攪拌溶解，降溫 至-20°C，滴加三叔丁氧基氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液（120g/500mL)，攪拌反應(yīng)30min，然后升 溫至〇°C反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng);反應(yīng)完畢，加入1000mL飽和氯化銨溶液進(jìn)行淬滅，然后減壓蒸 除四氫呋喃，加入l〇〇〇mL乙酸乙酯，靜置分液，水層用乙酸乙酯（500mL X 2)萃取，合并有機(jī) 相，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮，得油狀中間體， 然后加入1500mL甲醇和15g對甲苯磺酸，攪拌均勻，保持室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng);反應(yīng)完畢， 反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液(500mL X 2)洗滌，飽和氯化鈉溶液(500mL X 2)洗滌，無水硫酸 鈉干燥，40°C以下減壓濃縮，得固體粗品。該粗品無需純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0010] 4 · (2 ' R)-2 ' -脫氧-2 ' -氟-2 ' -甲基脲苷的制備 在反應(yīng)瓶中加入168g六甲基二硅胺烷，1 OOOmL氯苯，5g硫酸銨，和71 g尿嘧啶，攪拌，升 溫至回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng);反應(yīng)完畢，降至室溫，然后加入上一步反應(yīng)中間體m，攪拌，加 入163g四氯化錫，升溫至50 °C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng):反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入105g碳酸氫 鈉和100g娃藻土，攪拌，抽濾，濾餅再用氯苯(500mL X 3)打衆(zhòng)，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶 液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得中間體。將該中間體置于6倍量四氫呋喃中，攪 拌溶解，加入20g四丁基氟化銨，升溫至55-60°C，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完畢，減壓蒸 干溶劑，得粗品。該粗品用5倍量異丙醇精制，得72g白色固體產(chǎn)品。精制母液待用。收率： 72%。
[0011] 5. α異構(gòu)體回收 在反應(yīng)瓶中，加入精制母液和3倍量甲醇，升溫，攪拌溶解，1小時后，冷卻至室溫，有固 體析出，抽濾，得23g類白色固體。將該類白色固體置于150mL乙腈中，攪拌，加入9g三氟甲基 磺酸三甲基硅酯，升溫至回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng):反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，減壓濃縮至干，加 入2倍量甲醇打漿，抽濾，烘干，得12g白色固體產(chǎn)品。
[0012] 實(shí)施例2 1.中間體I的制備 在無水無氧條件下，在反應(yīng)瓶中加入65g 2-C-甲基-D核糖酸-1,4-內(nèi)酯、8g N，N-二異 丙基乙胺、150g 1,3-二氯-1，1,3,3-四異丙基二甲娃氧醚和1000mL四氫咲喃，攪拌，降溫至 15-20 °C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng);反應(yīng)完畢，減壓蒸除四氫呋喃，加入600mL甲苯和100mL飽和碳 酸氫鈉溶液，攪拌，靜置分液，水層用甲苯(400mLX2)萃取，合并有機(jī)相，用氯化鈉溶液洗 滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮至干，得棕黃色固體粗品。該粗品用5倍量異丙醇精制， 得137g淡黃色固體產(chǎn)品。收率:86%。
[0013] 2.中間體Π 的制備 在反應(yīng)瓶中分別加入137g中間體I，69g哌啶、74g二乙胺基三氟化硫，1200mL二氯甲烷、 攪拌，升溫至回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng);原料反應(yīng)完畢，降至室溫，加入100mL 1N鹽酸溶液，攪 拌，靜置分液，水層用二氯甲烷(300mLX2)萃取，合并有機(jī)相，用氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸 鈉干燥，抽濾，減壓濃縮至干，得127g淡黃色固體產(chǎn)品。收率:93%。
[0014] 3.中間體m的制備 在反應(yīng)瓶中，無水無氧條件下，加入127g中間體Π 和800mL乙醚，攪拌，降溫至-20°C，滴 加二氫雙（2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉的甲苯溶液（110g/300mL)，攪拌反應(yīng)30min，然后升溫至0 °C反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng);反應(yīng)完畢，加入800mL飽和氯化銨溶液進(jìn)行淬滅，靜置分液，水層用甲 苯(300mLX2)萃取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，抽 濾，減壓濃縮，得油狀中間體，然后加入l〇〇〇mL甲醇和20g三氟化硼乙醚，攪拌均勻，保持室 溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng);反應(yīng)完畢，反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液(300mL X 2)洗滌，飽和氯化鈉 溶液(300mLX2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，40°C以下減壓濃縮，得固體粗品。該粗品無需純化， 直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0015] 4 · (2 ' R)-2 ' -脫氧-2 ' -氟-2 ' -甲基脲苷的制備 在反應(yīng)瓶中加入85g三甲基氯硅烷，600mL醋酸異丙酯，5g硫酸銨，和56g尿嘧啶，攪拌， 升溫至回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng);反應(yīng)完畢，降至室溫，然后加入上一步反應(yīng)中間體m，攪拌， 加入83g三氟甲基磺酸三甲基硅酯，升溫至50°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng):反應(yīng)完畢，冷卻至室溫， 加入76g碳酸氫鈉和100g娃藻土，攪拌，抽濾，濾餅再用二氯甲燒(300mL X 3)打衆(zhòng)，合并有機(jī) 相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得中間體。將該中間體置于6 倍量乙腈中，攪拌溶解，加入15g四丁基溴化銨，升溫至55-60°C，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)。反 應(yīng)完畢，減壓蒸干溶劑，得粗品。該粗品用5倍量甲醇精制，得56g白色固體產(chǎn)品。精制母液待 用。收率:70%。
[0016] 5. α異構(gòu)體回收 在反應(yīng)瓶中，加入精制母液和3倍量甲醇，升溫，攪拌溶解，1小時后，冷卻至室溫，有固 體析出，抽濾，得18g類白色固體。將該類白色固體置于150mL乙腈中，攪拌，加入7g三氟甲基 磺酸三甲基硅酯，升溫至回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng):反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，減壓濃縮至干，加 入2倍量甲醇打漿，抽濾，烘干，得9.5g白色固體產(chǎn)品。
[0017] 實(shí)施例3 1.中間體I的制備 在無水無氧條件下，在反應(yīng)瓶中加入48g 2-C-甲基-D核糖酸-1,4-內(nèi)酯、8g哌啶、112g 1，3-二氯-1，1，3，3-四異丙基二甲硅氧醚和800mL乙腈，攪拌，降溫至15-20°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控 反應(yīng);反應(yīng)完畢，減壓蒸除乙腈，加入800mL乙酸乙酯和200mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌，靜置 分液，水層用乙酸乙酯(300mL X 2)萃取，合并有機(jī)相，用氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥， 抽濾，減壓濃縮至干，得棕黃色固體粗品。該粗品用5倍量異丙醇精制，得101g淡黃色固體產(chǎn) 品。收率:85%。
[0018] 2.中間體Π 的制備 在反應(yīng)瓶中分別加入101 g中間體I，41 g吡啶、38g氫氟酸吡啶鹽，1 OOOmL醋酸異丙酯、攪 拌，升溫至回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng);原料反應(yīng)完畢，降至室溫，200mL 1N鹽酸溶液，攪拌，靜 置分液，水層用醋酸異丙酯(500mL X 2)萃取，合并有機(jī)相，用氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉 干燥，抽濾，減壓濃縮至干，得93g淡黃色固體產(chǎn)品。收率:90%。
[0019] 3.中間體m的制備 在反應(yīng)瓶中，無水無氧條件下，加入93g中間體Π 和600mL四氫咲喃，攪拌溶解，降溫至-20°C，滴加二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液(42g/500mL)，攪拌反應(yīng)30min，然后升溫至0°C 反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng);反應(yīng)完畢，加入600mL飽和氯化銨溶液進(jìn)行淬滅，然后減壓蒸除四氫呋 喃，加入600mL乙酸乙酯，靜置分液，水層用乙酸乙酯（300mL X 2)萃取，合并有機(jī)相，用飽和 氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮，得油狀中間體，然后加入 800mL甲醇和8g對甲苯磺酸，攪拌均勻，保持室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng);反應(yīng)完畢，反應(yīng)液用飽 和碳酸氫鈉溶液(300mL X 2 )洗滌，飽和氯化鈉溶液(300mL X 2 )洗滌，無水硫酸鈉干燥，40 °C 以下減壓濃縮，得固體粗品。該粗品無需純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0020] 4 · (2 ' R)-2 ' -脫氧-2 ' -氟-2 ' -甲基脲苷的制備 在反應(yīng)瓶中加入116gN，0-雙(三甲基硅基）乙酰胺，800mL 1，2-二氯乙烷，3g硫酸銨，和 42g尿嘧啶，攪拌，升溫至回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng);反應(yīng)完畢，降至室溫，然后加入上一步反 應(yīng)中間體ΙΠ ，攪拌，加入98g四氯化錫，升溫至50°C反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng):反應(yīng)完畢，冷卻至室 溫，加入60g碳酸氫鈉和80g娃藻土，攪拌，抽濾，濾餅再用二氯甲燒(300mL X 3)打衆(zhòng)，合并有 機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得中間體。將該中間體置于 6倍量異丙醚中，攪拌溶解，加入10g四丁基碘化銨，升溫至55-60°C，保溫反應(yīng)，TLC監(jiān)控反 應(yīng)。反應(yīng)完畢，減壓蒸干溶劑，得粗品。該粗品用5倍量甲醇精制，得43g白色固體產(chǎn)品。精制 母液待用。收率:71%。
[0021 ] 5 ·α異構(gòu)體回收 在反應(yīng)瓶中，加入精制母液和3倍量甲醇，升溫，攪拌溶解，1小時后，冷卻至室溫，有固 體析出，抽濾，得13g類白色固體。將該類白色固體置于150mL乙腈中，攪拌，加入6g三氟甲基 磺酸三甲基硅酯，升溫至回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng):反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，減壓濃縮至干，加 入2倍量甲醇打漿，抽濾，烘干，得8g白色固體產(chǎn)品。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種(2'R)-2'-脫氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制備方法，其特征在于：W2-C-甲基-D核 糖酸-1,4-內(nèi)醋為起始原料，經(jīng)硅烷化、氣代、還原、酸化、對接、水解反應(yīng)步驟制得(Slip? s' -脫氧-2 氣-2 ' - 甲基脈巧。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種(2'R)-2'-脫氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制備方法，其特征 在于:具體步驟如下： 曰、中間體式I的制備 在無水無氧條件下，W2-C-甲基-D核糖酸-1,4-內(nèi)醋為原料，在有機(jī)堿催化下，經(jīng)與徑 基保護(hù)劑在15-20°C的條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后經(jīng)過蒸饋、靜置、洗涂、抽濾、濃縮制得 粗品，粗品經(jīng)用異丙醇精制制得中間體式I，所述2-C-甲基-D核糖酸-1,4-內(nèi)醋與徑基保護(hù) 劑的摩爾比為1:2~2.2; b、中間體式Π 的制備 中間體式I在堿試劑作用下，經(jīng)與氣代試劑反應(yīng)，將醇徑基進(jìn)行氣取代，所述中間體式I 與氣代試劑W及堿試劑的摩爾比為1:1.05:2~1:1.8:2.5; C、中間體式m的制備 在無水無氧條件下，中間體式Π 經(jīng)強(qiáng)還原劑作用將幾基還原為醇徑基后，經(jīng)路易斯酸 催化與甲醇反應(yīng)得到中間體式m粗品，無需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng);所述中間體式Π 與 強(qiáng)還原劑W及甲醇的摩爾比為1:1.2:1.5~1: 2.5:3; d、 （ 2 ' R) -2 ' -脫氧-2 ' -氣-2 ' -甲基脈巧的制備 尿喀晚與硅烷類徑基保護(hù)劑反應(yīng)制得尿喀晚衍生物，中間體式虹與所述尿喀晚衍生物 在路易斯酸催化劑作用下進(jìn)行對接反應(yīng)，對接反應(yīng)產(chǎn)物在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下進(jìn)行水解反 應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)品； e、 a異構(gòu)體回收 (2'R)-2'-脫氧-2'-氣-2'-甲基脈巧α異構(gòu)體在Ξ氣甲基橫酸Ξ甲基娃醋作用下發(fā)生 反應(yīng)，α異構(gòu)體的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)為(2'R)-2'-脫氧-2'-氣-2'-甲基脈巧； 所述中間體式I、中間體式Π 和中間體式m的結(jié)構(gòu)式分別如下：3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種(2'R)-2'-脫氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制備方法，其特征 在于:所述a步驟中，所述徑基保護(hù)劑為1,3-二氯-1,1，3,3-四異丙基二甲娃氧酸，所述有機(jī) 堿為4-二甲氨基化晚、贓晚、N，N-二異丙基乙胺或Ξ乙胺，所用反應(yīng)溶劑為四氨巧喃、乙臘、 甲苯、異丙酸或二甲基亞諷。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種(2'R)-2'-脫氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制備方法，其特征 在于:所述b步驟中，所述氣化試劑為氨氣酸Ξ乙胺鹽、氨氣酸化晚鹽或二乙胺基Ξ氣化硫， 所述堿試劑為贓晚、Ξ乙胺或化晚;所用反應(yīng)溶劑為四氨巧喃、乙臘、醋酸異丙醋或二氯甲 燒。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種(2'R)-2'-脫氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制備方法，其特征 在于:所述c步驟中，所述強(qiáng)還原劑為Ξ叔下氧基氨化侶裡、二氨雙（2-甲氧乙氧基)侶酸鋼 或二異下基氨化侶;所述路易斯酸催化劑為Ξ氣化棚乙酸或?qū)妆綑M酸，所述反應(yīng)溫度為- 20 - 25°C，所用反應(yīng)溶劑為二氯甲燒、四氨巧喃、乙酸、甲苯或異丙酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種(2'R)-2'-脫氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制備方法，其特征 在于:所述d驟中，所述徑基保護(hù)劑為六甲基二娃胺燒、N，0-雙(Ξ甲基娃基）乙酷胺或Ξ甲 基氯硅烷，所述路易斯酸催化劑為四氯化錫或Ξ氣甲橫酸Ξ甲基娃醋;所述反應(yīng)溫度為-20 -10(TC;所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四下基氣化錠、四下基漠化錠或四下基艦化錠;所用反應(yīng)溶 劑為二氯甲燒、1,2-二氯乙燒、乙臘、氯苯、甲苯、醋酸異丙醋或異丙酸。7. 根據(jù)權(quán)利要求2或6所述的一種(2'R)-2'-脫氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制備方法，其 特征在于:所述d驟中，所述中間體式虹與路易斯酸催化劑的摩爾比為1:1.1~2.2。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種(2'R)-2'-脫氧-2'-氣-2'-甲基脈巧的制備方法，其特征 在于:所述e驟中，所述反應(yīng)溫度為25 - 100°C;所用反應(yīng)溶劑為乙臘、四氨巧喃、甲苯或氯 苯。
【文檔編號】C07H1/00GK106083961SQ201610546211
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月13日
【發(fā)明人】李澤標(biāo), 張兆國, 林燕峰, 張磊, 丁海明, 嚴(yán)軍
【申請人】南通常佑藥業(yè)科技有限公司