專利名稱：應(yīng)用壓力噴嘴制備均勻的噴霧干燥固態(tài)無定形藥物分散體的方法
背景技術(shù)：
噴霧干燥法從液體原料生產(chǎn)粉末的應(yīng)用是人們熟知的，應(yīng)用范圍可從奶粉到散裝化學(xué)品和藥物。參見美國(guó)專利No.4,187,617和Mujumbar等，91干燥(Drying)，pp56～73(1991)。噴霧干燥法在形成藥物和增濃聚合物的固態(tài)無定形分散體中的應(yīng)用也是已知的。參見共同所有的歐洲專利申請(qǐng)Nos.0 901 786、1 027 886、1 027 887、1027 888和共同所有的PCT申請(qǐng)N0s.WO 00/168092和WO 00/168055。
一個(gè)典型的噴霧干燥裝置包括一個(gè)干燥室、將含溶劑的液體原料在干燥室內(nèi)霧化的霧化器、導(dǎo)入干燥室的熱干燥氣體源以及將干燥的產(chǎn)品與從干燥室流出的冷卻后的干燥氣體和汽化溶劑流分離的干燥產(chǎn)品收集器。這類裝置的實(shí)例包括Niro PSD-1、PSD-2和PSD-4型(NiroA/S，Soeborg，Denmark)。當(dāng)用來通過噴霧干燥形成固態(tài)無定形分散體時(shí)，常識(shí)啟示，為了達(dá)到形成均勻的固態(tài)無定形分散體所需的迅速除去溶劑，含溶劑的霧化原料溶液滴應(yīng)當(dāng)較小。所以現(xiàn)有技術(shù)利用裝有雙流體噴嘴的噴霧干燥裝置來霧化含溶劑的原料，它產(chǎn)生的含溶劑原料溶液滴直徑約為50μm或更小，導(dǎo)致噴霧干燥的產(chǎn)品中值粒徑約為30μm或更小。在某些情況下，據(jù)報(bào)導(dǎo)這種噴霧干燥裝置有效地形成藥物和聚合物的基本無定形的和基本均勻的固態(tài)無定形分散體，它們被導(dǎo)入應(yīng)用環(huán)境時(shí)表現(xiàn)為濃度增大了。在其它情況下，得到不太令人滿意的結(jié)果，于是需要進(jìn)行過多的試驗(yàn)來嘗試確定合適的工藝操作條件。然而，即使成功地獲得固態(tài)無定形分散顆粒時(shí)，用這種裝置生產(chǎn)的噴霧干燥的顆粒通常具有小的中值粒徑(小于約30μm和大量“細(xì)末”(直徑小于約10μm的顆粒)。此外，這種顆粒通常具有高的比容-即，噴霧干燥的粉末體積除以它的質(zhì)量-通常以cm3/g為單位報(bào)導(dǎo)。一般說來，粉末的比容愈大，它的流動(dòng)特性就愈差。結(jié)果，利用裝有雙流體噴嘴的噴霧干燥裝置生產(chǎn)的固態(tài)無定形分散體具有較差的流動(dòng)特性和差收集效率。此外，這種小直徑、高比容產(chǎn)品的下游操作和加工通常是困難的。
因此，本領(lǐng)域需要一種改良的噴霧干燥法，它導(dǎo)致具有改良的流動(dòng)特性和改良的收集效率的固態(tài)無定形分散體。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，形成了處于增濃聚合物中均勻的、噴霧干燥的固態(tài)無定形藥物分散體，它們具有大得多的中值粒徑和存在大為減小的細(xì)末比率，但仍然達(dá)到了與通過常規(guī)噴霧干燥技術(shù)獲得的相同的增濃程度。這種改良的藥物分散體是利用霧化聚合物和藥物的溶液的霧化器形成的，該霧化器產(chǎn)生中值液滴直徑為50μm或更大的液滴，直徑小于10μm的液滴少于約10vol％。這種霧化器在本文被稱為“壓力噴嘴”。該壓力噴嘴可與寬范圍的噴霧干燥器類型一起使用，包括常規(guī)干燥器和專門設(shè)計(jì)的干燥器。
對(duì)附圖的簡(jiǎn)要描述

圖1是一個(gè)現(xiàn)有技術(shù)噴霧干燥裝置的剖視示意圖。
圖2是示出一個(gè)霧化含溶劑原料的典型雙流體噴嘴示意圖。
圖3是示出一個(gè)噴灑含溶劑原料的壓力噴嘴示意圖。
圖4～7示出利用雙流體噴嘴和利用各種壓力噴嘴制備的噴霧干燥的藥物分散體的中值粒徑和粒徑分布的比較。
對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述轉(zhuǎn)向附圖，其中，相同的數(shù)值表示同樣的元件，圖1中所示是一個(gè)典型的噴霧干燥裝置10，它包括一個(gè)干燥室20，一個(gè)干燥室頂部21，一個(gè)收集錐22，一條連接到收集錐末端23的連接導(dǎo)管26，一個(gè)旋風(fēng)分離器28和一個(gè)收集容器29。示出了一個(gè)噴灑含溶劑原料32的噴霧器30。圖1中的箭頭指示來自干燥氣體源(沒有示出)的干燥氣體的方向和流動(dòng)。隨著干燥氣體與含溶劑的原料32接觸，溶劑從原料中揮發(fā)并形成原料顆粒，由干燥氣體夾帶通過收集錐22到達(dá)連接導(dǎo)管26，然后帶到旋風(fēng)分離器28。在旋風(fēng)分離器中，將顆粒與干燥氣體和揮發(fā)的溶劑分離，使顆粒收集在收集容器29中。也可利用一個(gè)過濾器代替旋風(fēng)分離器從干燥氣體和揮發(fā)的溶劑分離和收集顆粒。
干燥氣體實(shí)際上可以是任何氣體，但應(yīng)當(dāng)將由于可燃性蒸汽著火引起的火災(zāi)或爆炸的危險(xiǎn)性減到最小，而且將分散體中的藥物、增濃聚合物或其它物質(zhì)不希望的氧化作用減到最小，可應(yīng)用惰性氣體，例如氮?dú)?、富含氮?dú)獾目諝饣驓鍤?。在裝置10的氣體入口處干燥氣體的溫度通常是約60℃～約300℃。在出口處或收集錐22的末端23的產(chǎn)品顆粒、干燥氣體和蒸發(fā)的溶劑溫度通常在約0℃～約100℃范圍內(nèi)。
如前所述，常識(shí)是，含有低溶解度藥物和增濃聚合物的均勻固態(tài)無定形分散體的形成要求應(yīng)用圖2中所示類型的雙流體噴嘴來產(chǎn)生具有較小液滴的含溶劑霧化原料。在雙流體噴嘴中，將含溶劑原料32與霧化氣體36(例如空氣或氮?dú)?混合，導(dǎo)致含溶劑原料霧化成小液滴。通過雙流體噴嘴產(chǎn)生的含溶劑原料的霧化液滴一般具有50μm或更小的直徑。通常，大多數(shù)液滴具有30μm或更小的直徑。該小液滴尺寸導(dǎo)致大的表面積，它有利于溶劑從液滴迅速蒸發(fā)。常識(shí)啟示了這種迅速干燥是獲得均勻的固態(tài)分散體所需的。然而，形成的干燥的分散顆粒通常具有30μm或更小的中值粒徑，直徑一般平均在10～20μm范圍內(nèi)。該小粒徑導(dǎo)致分散體顆粒較低劣的流動(dòng)特性。此外，如前所述，雙流體噴嘴的應(yīng)用導(dǎo)致很大比率的細(xì)末的形成。這些細(xì)末通常不但導(dǎo)致產(chǎn)品的流動(dòng)特性差，而且小到足以使它們往往帶有相對(duì)于它們的質(zhì)量來說較大的靜電荷(這是由于它們的表面積/質(zhì)量比率大的緣故)。這樣能使顆粒彼此粘結(jié)或粘結(jié)到噴霧干燥器表面。這種小的帶電顆粒在基于旋風(fēng)分離器和過濾器的收集方案中表現(xiàn)出差的收集效率。
已知圖3中所示類型的壓力噴嘴比雙流體噴嘴產(chǎn)生更大的液滴，液滴通常具有100～250μm的直徑。從這種更大液滴比從更小液滴(例如通過雙流體噴嘴生產(chǎn)的那些)除去溶劑所需的時(shí)間更長(zhǎng)。盡管除去溶劑需要更長(zhǎng)的時(shí)間，但本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了，通過適當(dāng)選擇溶液組成和加工條件，仍可利用壓力噴嘴形成均勻的噴霧干燥的分散體。此外，利用壓力噴嘴獲得的分散體具有基本上更大的中值粒徑，只存在最少的細(xì)末。優(yōu)選至少80vol％的分散顆粒、更優(yōu)選至少90vol％具有大于10μm的直徑。因此，形成的分散體具有改善的流動(dòng)特性和改善的收集效率，不過仍可達(dá)到與常規(guī)雙流體噴嘴所達(dá)到的相同藥物增濃程度。
藥物本發(fā)明適用于形成藥物和增濃聚合物的固態(tài)無定形分散體。術(shù)語“藥物”是常規(guī)藥物，表示一種當(dāng)對(duì)動(dòng)物(特別是人)施用時(shí)具有有益的預(yù)防和/或治療特性的化合物。藥物無需為了得益于本發(fā)明而是低溶解度藥物，不過低溶解度藥物代表用于本發(fā)明的一類優(yōu)選的藥物。在需要藥效的迅速開始的情況下，如果添加增濃聚合物可減小治療效率所需的劑量大小或增大藥物吸收速率，即使一種藥物在所需應(yīng)用環(huán)境中表現(xiàn)出相當(dāng)大的溶解度也可得益于通過本發(fā)明而可能達(dá)到的增大的溶解度/生物利用率。
本發(fā)明特別適合制備低溶解度藥物的固態(tài)分散體和提高其溶解度，“低溶解度藥物”表示該藥物要么可能是“基本上不溶于水的”，它表示該藥物在生理相關(guān)的pH(例如pH1～8)時(shí)具有小于0.01mg/mL的最小水溶解度，要么是“水微溶的”，即，水溶解度至多是約1～2mg/mL，或者甚至低到中度水溶解度，具有約1mg/mL到高達(dá)約20～40mg/mL的水溶解度。隨藥物溶解度的降低本發(fā)明具有更大效用。這樣，本發(fā)明的組合物優(yōu)選適合溶解度小于10mg/mL、更優(yōu)選小于1mg/mL、而更進(jìn)一步優(yōu)選小于0.1mg/mL的低溶解度藥物。通常，可以說藥物具有的劑量比水溶解度比率大于10mL，而更典型的是大于100mL，其中，藥物溶解度(mg/mL)是在任何生理上相關(guān)的水溶液(pH值在1～8之間的那些)中(包括USP模擬胃腸緩沖液)觀察到的最小值，而且劑量以mg表示。所以，劑量比水溶解度比率可通過將劑量(以mg表示)除以溶解度(以mg/mL表示)來計(jì)算。
藥物的優(yōu)選類型包括但不限于，抗高血壓劑、抗焦慮劑、抗凝劑、抗驚厥藥、血糖降低劑、減充血?jiǎng)?、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、抗腫瘤劑、β-阻滯劑、抗炎劑、抗精神病劑、認(rèn)知增強(qiáng)劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、膽固醇減少劑、抗肥胖劑、自身免疫障礙劑、抗陽痿劑、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、催眠劑、抗帕金森神經(jīng)功能障礙劑、抗阿爾茨海默病劑、抗生素、抗抑郁劑、抗病毒劑、糖原磷酸化酶抑制劑和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑。
每種名稱的藥物應(yīng)當(dāng)理解為包括藥物的中性形式、它的藥物上可接受的鹽及其前體藥物?？垢哐獕簞┑木唧w實(shí)例包括哌唑嗪，硝苯地平，氨氯地平苯磺酸鹽，曲馬唑嗪和多沙唑嗪；血糖降低劑的具體實(shí)例是格列吡嗪和氯磺丙脲；抗陽痿劑的具體實(shí)例是西地那非和西地那非檸檬酸鹽；抗腫瘤劑的具體實(shí)例包括苯丁酸氮芥，洛莫司汀和棘霉素；咪唑類抗腫瘤劑的具體實(shí)例是妥布氯唑(tubulazole)；抗高膽固醇血?jiǎng)┑木唧w實(shí)例是阿托伐他汀鈣；抗焦慮藥的具體實(shí)例包括鹽酸羥嗪和鹽酸多塞平；抗炎劑的具體實(shí)例包括倍他米松，潑尼松龍，阿司匹林，吡羅昔康，valdecoxib，卡洛芬，塞來昔布，氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-環(huán)戊烯-1-基}-N-羥基脲；巴比要類的具體實(shí)例是苯巴比妥；抗病毒劑的具體實(shí)例包括阿昔洛韋，奈非那韋和三唑核苷；維生素/營(yíng)養(yǎng)劑的具體實(shí)例包括維生素A和維生素E；β-阻滯劑的具體實(shí)例包括噻嗎洛爾和納多洛爾；催吐藥的具體實(shí)例是阿撲嗎啡；利尿劑的具體實(shí)例包括氯噻酮和螺內(nèi)酯；抗凝劑的具體實(shí)例是雙香豆素；強(qiáng)心藥的具體實(shí)例包括地高辛和洋地黃毒苷；雄激素的具體實(shí)例包括17-甲基睪酮和睪酮；礦質(zhì)腎上腺皮質(zhì)素的具體實(shí)例是去氧皮質(zhì)酮；類固醇催眠劑/麻醉劑的具體實(shí)例是阿法沙龍；合成代謝劑的具體實(shí)例包括氟甲睪酮和美雄酮(methanstenolone)；抗抑郁劑的具體實(shí)例包括舒必利，[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)胺，3，5-二甲基-4-(3′-戊氧基)-2-(2′，4′，6′-三甲基苯氧基)吡啶，pyroxidine，氟西汀，帕羅西汀，文拉法辛和舍曲林；抗生素的具體實(shí)例包括卡茚西林鈉，鹽酸巴氨西林，醋竹桃霉素，鹽酸多西環(huán)素，氨芐西林和青霉素；抗感染劑的具體實(shí)例包括苯扎氯胺和氯己定；冠狀血管舒張藥的具體實(shí)例包括硝酸甘油和米氟嗪；催眠劑的具體實(shí)例是依托咪酯；碳酸酐酶抑制劑的具體實(shí)例包括乙酰唑胺和chlorzolamide；抗真菌劑的具體實(shí)例包括益康唑，特康唑，氟康唑，沃利康唑和灰黃霉素；抗原蟲劑的具體實(shí)例是甲硝唑；抗蠕蟲劑的具體實(shí)例包括噻苯達(dá)唑和奧芬達(dá)唑和莫侖太爾；抗組胺劑的具體實(shí)例包括阿司咪唑，左卡巴斯汀，西替利嗪，脫羰乙氧基氯雷他定(decarboethoxyloratadine)和桂利嗪；抗精神病劑的具體實(shí)例包括齊拉西酮，奧蘭西泮(olanzepine)，鹽酸替沃噻噸，氟司必林，利培酮和五氟利多；胃腸劑的具體實(shí)例包括洛哌丁胺和西沙必利；5-羥色胺拮抗劑的具體實(shí)例包括酮色林和米安色林；麻醉劑的具體實(shí)例是利多卡因；低血糖劑的具體實(shí)例是醋酸己脲；止吐藥的具體實(shí)例是茶苯海明；抗細(xì)菌劑的具體實(shí)例是復(fù)方新諾明；多巴胺能劑的具體實(shí)例是L-DOPA；抗阿爾茨海默病劑的具體實(shí)例是THA和多萘哌齊；抗?jié)儎?H2拮抗劑的具體實(shí)例是法莫替??；鎮(zhèn)靜劑/催眠劑的具體實(shí)例包括氯氮和三唑侖；血管舒張藥的具體實(shí)例是前列地爾；血小板抑制劑的的具體實(shí)例是前列環(huán)素；ACE抑制劑/抗高血壓劑的具體實(shí)例包括依那普利酸(enalaprilic acid)，喹那普利和賴諾普利；四環(huán)素抗生素的具體實(shí)例包括土霉素和米諾環(huán)素；大環(huán)內(nèi)酯抗生素的具體實(shí)例包括紅霉素，克拉霉素和螺旋霉素；azalide抗生素的具體實(shí)例是阿齊紅霉素；糖原磷酸化酶抑制劑的具體實(shí)例包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羥基-3-{甲氧基甲氨基}-3-氧代-1-(苯甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-(2R)-羥基-3-((3R，4S)-二羥基-吡咯烷-1-基-)-3-丙氧基]酰胺；CETP抑制劑的具體實(shí)例包括[2R，4S]-4-[乙酰-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯，[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯。
固態(tài)含藥物的分散體通過本發(fā)明的方法生產(chǎn)的組合物包含藥物和至少一種增濃聚合物的分散體。該分散體中藥物的至少主要部分是無定形的。如本文應(yīng)用的術(shù)語，藥物的“主要部分”表示分散體中藥物的至少60％呈無定形(相對(duì)于晶形來說)。“無定形”只是表示藥物呈非晶態(tài)。優(yōu)選的是，分散體中的藥物是“大致無定形的”，它表示呈晶形的藥物量不超過約25％。更優(yōu)選的是，分散體中的藥物是“幾乎完全無定形的”，它表示呈晶形的藥物量不超過約10％。晶態(tài)藥物的量可通過粉末X射線衍射(PXRD)、掃描電子顯微鏡(SEM)分析法、差示掃描量熱法(DSC)或任何其它標(biāo)準(zhǔn)定量測(cè)定法來測(cè)定。
所述組合物可能包含約1～約80wt％藥物，它取決于藥物的劑量和增濃聚合物的效果。藥物水溶液濃度和相對(duì)生物利用率的提高一般在低藥物含量(通常小于約25～40wt％)下最佳。然而，由于劑型大小的實(shí)際限制，更高的藥物含量通常是優(yōu)選的而且在很多情況下表現(xiàn)良好。
所述無定形藥物在固態(tài)無定形分散體中可作為如下狀態(tài)存在作為純相，作為均勻分配在聚合物中的藥物的固態(tài)溶液或者這些狀態(tài)的任意組合或者處于它們中間的狀態(tài)。所述分散體優(yōu)選是基本均勻的以至無定形藥物盡可能均勻地分散在聚合物中。如本文應(yīng)用的術(shù)語“基本均勻的”表示，在固態(tài)分散體中以較純無定形區(qū)存在的藥物部分較少，在基于藥物總量小于20％、而優(yōu)選小于10％的數(shù)量級(jí)。
雖然所述分散體可能具有某些富含藥物的區(qū)，但優(yōu)選的是分散體自身具有一個(gè)單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)，它證實(shí)該分散體是基本均勻的。這與純的無定形藥物顆粒和純的無定形聚合物顆粒的簡(jiǎn)單物理混合物不同，后者通常顯示兩個(gè)不同的Tg，一個(gè)是藥物的而另一個(gè)則是聚合物的。如本文應(yīng)用的“Tg”是特征溫度，此時(shí)，一種玻璃態(tài)物質(zhì)在逐漸加熱時(shí)經(jīng)歷從玻璃態(tài)到橡膠態(tài)較迅速的(即，在10～100秒內(nèi))物理變化。無定形物質(zhì)(例如聚合物、藥物或分散體)的Tg可通過幾種方法測(cè)定，包括動(dòng)態(tài)力學(xué)分析儀(DMA)、膨脹計(jì)、介電分析儀或DSC。通過各種方法測(cè)定的確切值可能有所變化，但通常彼此在10℃～30℃范圍內(nèi)變動(dòng)。不論應(yīng)用的方法如何，當(dāng)無定形分散體表現(xiàn)一個(gè)單一Tg時(shí)，它表示該分散體是基本均勻的。基本均勻的本發(fā)明的分散體通常是物理上更穩(wěn)定的并且具有改良的增濃特性，它又相對(duì)于不均勻的分散體來說具有改良的生物利用率。
增濃聚合物適用于本發(fā)明組合物的增濃聚合物應(yīng)當(dāng)在不與藥物以不利方式發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的意義上是惰性的。聚合物可以是中性的或可電離的，而且應(yīng)當(dāng)在1～8的pH范圍的至少一部分中具有至少0.1mg/mL的水溶解度。
增濃聚合物應(yīng)當(dāng)滿足下列條件的至少一個(gè)、更優(yōu)選兩個(gè)。第一個(gè)條件是，相對(duì)于包含等量未分散藥物但不含增濃聚合物的對(duì)比組合物，增濃聚合物增大藥物在應(yīng)用環(huán)境中的最大藥物濃度(MDC)。也就是說，一旦將組合物導(dǎo)入應(yīng)用環(huán)境，聚合物就增大藥物在水中的濃度(相對(duì)于對(duì)比組合物來說)。優(yōu)選地，聚合物增大藥物在水溶液中的MDC相對(duì)于對(duì)比組合物至少是1.25倍，更優(yōu)選至少增大2倍，而最優(yōu)選至少增大3倍。第二個(gè)條件是，相對(duì)于包含未分散藥物但不含如上述聚合物的對(duì)比組合物，增濃聚合物增大藥物在應(yīng)用環(huán)境中的濃度比時(shí)間曲線下方的面積(AUC)。也就是說，在應(yīng)用環(huán)境中，包含藥物和增濃聚合物的組合物在從導(dǎo)入應(yīng)用環(huán)境的時(shí)刻到導(dǎo)入應(yīng)用環(huán)境后約270分鐘的時(shí)間內(nèi)任意90分鐘的時(shí)段提供的AUC是包含等量藥物但不含聚合物的對(duì)比組合物所提供的至少1.25倍。更優(yōu)選的是，所述組合物提供的AUC是對(duì)比組合物所提供的至少2倍，而最優(yōu)選至少3倍。
如本文應(yīng)用的術(shù)語“應(yīng)用環(huán)境”可以是哺乳動(dòng)物(特別是人)的胃腸道的體內(nèi)環(huán)境，或者是試驗(yàn)溶液例如磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)或ModelFasted Duodenal(MFD)溶液的體外環(huán)境。
適用于本發(fā)明的增濃聚合物可以是纖維素類或非纖維素類。該聚合物在水溶液中可能是中性的或可電離的。其中，可電離的和纖維素類聚合物是優(yōu)選的，可電離的纖維素聚合物是更優(yōu)選的。
優(yōu)選的是，所述增濃聚合物是“兩親”性的，它表示聚合物具有疏水部分和親水部分。兩親聚合物是優(yōu)選的，因?yàn)槿藗冋J(rèn)為這樣的聚合物與藥物具有較強(qiáng)的相互作用而且可在溶液中促進(jìn)各類聚合物/藥物組合體的形成。一類特別優(yōu)選的兩親聚合物是可電離的那些，當(dāng)電離時(shí)，這類聚合物的可電離部分構(gòu)成該聚合物親水部分的至少一部分。例如，雖然不想受特定的理論約束，但這樣的聚合物/藥物組合體可能包含被增濃聚合物包圍的疏水藥物簇，聚合物的疏水區(qū)向內(nèi)朝向藥物，而聚合物親水區(qū)向外朝向水性環(huán)境?？纱娴?，取決于藥物的特定化學(xué)性質(zhì)，聚合物的電離的官能團(tuán)可能例如通過離子配對(duì)或氫鍵與藥物的離子基或極性基連接。就可電離的聚合物來說，聚合物的親水區(qū)應(yīng)當(dāng)包含電離的官能團(tuán)。此外，這類聚合物(此時(shí)的聚合物是可電離的)已電離的官能團(tuán)相同電荷的排斥可能起限制聚合物/藥物組合體尺寸在納米或亞微米級(jí)的作用。溶液中這種藥物/增濃聚合物的組合體可能很像帶電聚合物膠束樣的結(jié)構(gòu)。在任何情況下，不論作用機(jī)理如何，本發(fā)明人觀察到，這類兩親聚合物、特別是可電離的纖維素聚合物(例如下文列舉的那些)已被證實(shí)與藥物相互作用以便保持藥物在水性應(yīng)用環(huán)境中更高的濃度。
一類適用于本發(fā)明的聚合物包括不可電離的(中性)非纖維素聚合物。聚合物實(shí)例包括乙烯基聚合物和共聚物，它們具有至少一個(gè)選自羥基、烷基酰氧基和環(huán)酰氨基的取代基；聚乙烯醇，它們的重復(fù)單元的至少一部分呈未水解(醋酸乙烯酯)形式；聚乙烯醇聚醋酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；還有聚乙烯聚乙烯醇共聚物；以及聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。
一類優(yōu)選的中性非纖維素聚合物由至少一個(gè)親水性、含羥基的重復(fù)單元和至少一個(gè)疏水性、含烷基或芳基的重復(fù)單元的乙烯基共聚物組成。這樣的中性乙烯基共聚物被稱為“兩親羥基官能乙烯基共聚物”。據(jù)信，兩親羥基官能乙烯基共聚物由于這些共聚物的兩親性而提供高的增濃作用，它們既提供足夠的疏水基與疏水性低溶解度的藥物作用，又提供足夠的親水基而具有良好溶解的充分水溶解度。兩親羥基官能乙烯基共聚物的共聚結(jié)構(gòu)還允許調(diào)節(jié)它們的親水性和疏水性而使與特定低溶解度藥物一起的特性最大化。
優(yōu)選的共聚物具有下列一般結(jié)構(gòu) 其中，A和B分別表示“親水性、含羥基的”取代基和“疏水性的”取代基，而且n和m分別表示每個(gè)聚合物分子具有的親水性乙烯基重復(fù)單元平均數(shù)和疏水性乙烯基重復(fù)單元平均數(shù)。共聚物可能是嵌段共聚物、無規(guī)共聚物或者它們可能具有這兩種極端之間任意情況的結(jié)構(gòu)。n和m的總數(shù)一般是約50～約20,000，所以聚合物具有的分子量是約2,500～約1,000,000道爾頓。
“親水性、含羥基的”重復(fù)單元“A”可能只是羥基(-OH)或者它可能是任意短鏈的、其上連接了一個(gè)或多個(gè)羥基的1～6個(gè)碳原子烷基。該羥基取代的烷基可通過碳碳鍵或醚鍵連接到乙烯基骨架上。所以，“A”結(jié)構(gòu)實(shí)例除了羥基自身以外還包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥基甲氧基、羥基乙氧基和羥基丙氧基。
疏水性取代基“B”可能只是氫(-H)，此時(shí)疏水性重復(fù)單元是乙烯；具有至多12個(gè)碳原子通過碳碳鍵連接的烷基或芳基取代基，例如甲基，乙基或苯基；具有至多12個(gè)碳原子通過醚鍵連接的烷基或芳基，例如甲氧基，乙氧基或苯氧基；具有至多12個(gè)碳原子通過酯鍵連接的烷基或芳基，例如乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯或苯甲酸酯。本發(fā)明的兩親羥基官能乙烯基共聚物可通過用來制備取代乙烯基共聚物的任何常規(guī)方法來合成。一些取代乙烯基共聚物例如聚乙烯醇/聚醋酸乙烯酯是人們熟知的和可商購(gòu)的。
一個(gè)特別適宜的合成兩親羥基官能乙烯基共聚物亞類是那些，其中，疏水性取代基“B”包含親水性取代基“A”，“A”上通過酯鍵將烷基化或芳基化基連接到A的一個(gè)或多個(gè)羥基上。這類共聚物可通過如下方法合成首先形成具有取代基B的疏水性乙烯基重復(fù)單元的均聚物，接著水解一部分酯基而將一部分疏水性重復(fù)單元轉(zhuǎn)化為具有取代基A的親水性、含羥基的重復(fù)單元。例如，均聚物聚丁酸乙烯酯的部分水解生成乙烯醇/丁酸乙烯酯共聚物，其中，A是羥基(-OH)而且B是丁酸酯基(-OOC-CH2-CH2-CH3)。
對(duì)于所有類別的共聚物來說，n的值相對(duì)于m的值必須足夠大，以至生成的共聚物是至少部分水溶性的。雖然比率n/m的值隨A和B的本性而變，但它通常至少約為1，更一般約為2或更大。比率n/m可能高達(dá)200。當(dāng)共聚物是通過疏水性均聚物的水解形成時(shí)，n和m的相對(duì)值通常以“水解百分?jǐn)?shù)”報(bào)導(dǎo)，它是呈水解形式或羥基形式的共聚物的總重復(fù)單元的分?jǐn)?shù)(以百分?jǐn)?shù)表示)。水解百分?jǐn)?shù)H給出如下H=100×(nn+m)]]>例如，水解百分?jǐn)?shù)為75％的丁酸乙烯酯/乙烯醇共聚物(通過一部分丁酸酯基的水解形成的)具有的n/m比率是3。
一類特別優(yōu)選的兩親羥基官能乙烯基共聚物是那些，其中，A是羥基而且B是醋酸酯基。這樣的共聚物被稱為醋酸乙烯酯/乙烯醇共聚物。一些商品牌號(hào)有時(shí)也簡(jiǎn)單地稱為聚乙烯醇。然而，真正的均聚物聚乙烯醇不是親水性的而幾乎是完全不溶于水的。優(yōu)選的醋酸乙烯酯/乙烯醇共聚物是這些其中，H是約67％～99.5％，或者n/m的值是約2～200。優(yōu)選的平均分子量是約2500～1,000,000道爾頓，更優(yōu)選是約3000～約100,000道爾頓。
另一類適用于本發(fā)明的聚合物包括可電離的非纖維素聚合物。該聚合物實(shí)例包括羧酸官能化乙烯基聚合物，例如羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化聚丙烯酸酯，例如Malden，Massachusetts的Rohm Tech Inc.生產(chǎn)的EUDRAGIT系列；胺官能化聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；蛋白質(zhì)，例如明膠和白蛋白；以及羧酸官能化淀粉，例如淀粉甘醇酸酯。
兩親的非纖維素聚合物是相對(duì)親水性單體和相對(duì)疏水性單體的共聚物。實(shí)例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。這類共聚物的商品牌號(hào)實(shí)例包括EUDRAGIT系列，它們是甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物。
一類優(yōu)選的聚合物包括含有至少一個(gè)酯連接的和/或醚連接的取代基的、可電離的和中性的(或不可電離的)纖維素聚合物，其中，該聚合物的取代度對(duì)于每一個(gè)取代基來說至少是0.05。應(yīng)注意，在本文應(yīng)用的聚合物名稱中，醚連接的取代基是作為連接到醚基的部分在“纖維素”前引述的；例如，“乙基苯甲酸纖維素”具有乙氧基苯甲酸取代基。類似地，酯連接的取代基是作為羧酸酯在“纖維素”后引述的；例如，“纖維素鄰苯二甲酸酯”的每一個(gè)鄰苯二甲酸酯部分有一個(gè)羧酸與聚合物發(fā)生酯連接，而另一個(gè)羧酸未反應(yīng)。
還應(yīng)注意，一個(gè)聚合物名稱例如“纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯”(CAP)表示這樣的任意類別纖維素聚合物它們具有通過酯鍵連接到該纖維素聚合物的較大部分羥基的醋酸酯基和鄰苯二甲酸酯基。通常，每種取代基的取代度可在0.05～2.9范圍內(nèi)，只要符合聚合物的其它準(zhǔn)則即可。“取代度”表示被取代的纖維素鏈上每個(gè)糖重復(fù)單元三個(gè)羥基的平均數(shù)。例如，如果纖維素鏈上的全部羥基都被鄰苯二甲酸酯基取代，鄰苯二甲酸酯取代度就是3。在每一類聚合物中還包括這樣的纖維素聚合物，即，以較小的量添加了基本不改變?cè)摼酆衔锾匦缘牧硗獾娜〈?br> 兩親纖維素包括這樣的聚合物，其中，母體纖維素聚合物在每個(gè)糖重復(fù)單元上存在的3個(gè)羥基的任一個(gè)或全部被至少一個(gè)相對(duì)疏水性的取代基取代了。疏水性取代基基本上可以是這種任意取代基，即，如果取代到足夠高的取代水平或程度，就可使所述纖維素聚合物基本不溶于水。疏水性取代基實(shí)例包括醚連接的烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基等；或是酯連接的烷基，例如乙酸酯基，丙酸酯基，丁酸酯基等；以及醚-和/或酯-連接的芳基，例如苯基，苯甲酸酯基，或苯醚。聚合物的親水性區(qū)要么可能是相對(duì)未取代的那些部分，因?yàn)槲慈〈牧u基自身是相對(duì)親水性的，要么是被親水性取代基取代的那些區(qū)。親水性取代基包括醚-或酯-連接的不可電離的基，例如羥基烷基取代基，諸如羥乙基、羥丙基，以及烷基醚基，例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特別優(yōu)選的親水性取代基是屬于醚-或酯-連接的那些可電離的基，例如羧酸、硫代羧酸、取代苯氧基、胺、磷酸酯基或磺酸酯基。
一類纖維素聚合物包括中性聚合物，它表示該聚合物在水溶液中是基本不可電離的。這類聚合物包含不可電離的取代基，它們可能是醚連接的或酯連接的。醚連接的不可電離的取代基實(shí)例包括烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基等；羥基烷基，例如羥甲基，羥乙基，羥丙基等；以及芳基，例如苯基。酯連接的不可電離的取代基實(shí)例包括烷基，例如乙酸酯基，丙酸酯基，丁酸酯基等；以及芳基，例如苯醚。不過，當(dāng)包括芳基時(shí)，所述聚合物可能需要包括足量親水性取代基以至該聚合物在任何生理上相關(guān)的pH1～8時(shí)都具有至少一定的水溶性。
可用作所述聚合物的不可電離的纖維素聚合物實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素醋酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素醋酸酯和羥乙基乙基纖維素。
一組優(yōu)選的中性纖維素聚合物是兩親的那些。聚合物實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素醋酸酯，其中，相對(duì)于未取代的羥基或羥丙基取代基具有較高數(shù)量的甲基或醋酸酯取代基的纖維素重復(fù)單元構(gòu)成相對(duì)于聚合物上其它重復(fù)單元來說的疏水區(qū)。
一類優(yōu)選的纖維素聚合物包含這樣的聚合物，它們?cè)谏砩舷嚓P(guān)的pH時(shí)是至少部分可電離的而且包含至少一個(gè)可電離的取代基，它們可能是醚連接的或是酯連接的。醚連接的可電離取代基實(shí)例包括羧酸，例如乙酸，丙酸，苯甲酸，水楊酸，烷氧基苯甲酸(例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸)，烷氧基苯二甲酸的各種異構(gòu)體，例如乙氧基鄰苯二甲酸和乙氧基間苯二甲酸，烷氧基煙酸的各種異構(gòu)體，例如乙氧基煙酸，以及吡啶甲酸的各種異構(gòu)體，例如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，例如硫代乙酸；取代苯氧基，例如羥基苯氧基等；胺，例如氨基乙氧基，二乙氨基乙氧基，三甲氨基乙氧基等；磷酸酯，例如磷酸酯乙氧基；以及磺酸酯，例如磺酸酯乙氧基。酯連接的可電離取代基實(shí)例包括羧酸，例如琥珀酸酯，檸檬酸酯，鄰苯二甲酸酯，對(duì)苯二甲酸酯，間苯二甲酸酯，偏苯三酸酯，和吡啶二羧酸的各種異構(gòu)體等；硫代羧酸，例如硫代琥珀酸酯；取代苯氧基，例如氨基水楊酸；胺，例如天然的或合成的氨基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，例如乙酰磷酸酯；以及磺酸酯，例如乙?；撬狨?。至于也具有所需水溶性的芳族取代的聚合物，也希望足量的親水基(例如羥丙基或羧酸官能團(tuán))被連接到聚合物上而使聚合物在至少任意可電離的基被電離的pH值下是水溶的。在某些情況下，芳族取代基自身可以是可電離的，例如鄰苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基。
在生理相關(guān)的pH下至少被部分電離的纖維素聚合物實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥乙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙基羧甲基纖維素、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素醋酸鄰苯二甲酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸鄰苯二甲酸酯、纖維素丙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸偏苯三酸酯、乙基纖維素醋酸偏苯三酸酯、羥丙基纖維素醋酸偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸偏苯三酸酯、羥丙基纖維素醋酸偏苯三酸琥珀酸酯、纖維素丙酸偏苯三酸酯、纖維素丁酸偏苯三酸酯、纖維素醋酸對(duì)苯二酸酯、纖維素醋酸間苯二酸酯、纖維素醋酸吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素醋酸酯、羥丙基水楊酸纖維素醋酸酯、乙基苯甲酸纖維素醋酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素醋酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素醋酸酯、乙基煙酸纖維素醋酸酯和乙基吡啶甲酸纖維素醋酸酯。
符合兩親的定義、具有親水區(qū)和疏水區(qū)的纖維素聚合物實(shí)例包括這樣的聚合物，例如纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯和纖維素醋酸偏苯三酸酯，其中，具有一個(gè)或多個(gè)醋酸酯取代基的纖維素重復(fù)單元相對(duì)于沒有醋酸酯取代基或者具有一個(gè)或多個(gè)電離了的鄰苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基的那些來說是疏水性的。
一個(gè)特別希望的纖維素類可電離聚合物亞類是那些，即，它們既具有羧酸官能的芳族取代基又具有烷基化取代基，所以是兩親的。聚合物實(shí)例包括纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素醋酸鄰苯二甲酸琥珀酸酯、纖維素丙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸偏苯三酸酯、甲基纖維素醋酸偏苯三酸酯、乙基纖維素醋酸偏苯三酸酯、羥丙基纖維素醋酸偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸偏苯三酸酯、羥丙基纖維素醋酸偏苯三酸琥珀酸酯、纖維素丙酸偏苯三酸酯、纖維素丁酸偏苯三酸酯、纖維素醋酸對(duì)苯二甲酸酯、纖維素醋酸間苯二甲酸酯、纖維素醋酸吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素醋酸酯、羥丙基水楊酸纖維素醋酸酯、乙基苯甲酸纖維素醋酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素醋酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素醋酸酯、乙基煙酸纖維素醋酸酯和乙基吡啶甲酸纖維素醋酸酯。
另一個(gè)特別希望的纖維素類可電離聚合物亞類是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。聚合物實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素醋酸琥珀酸酯和羧甲基乙基纖維素。在生理相關(guān)的pH時(shí)至少部分被電離的這些纖維素聚合物中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了下列化合物是最優(yōu)選的羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸偏苯三酸酯和羧甲基乙基纖維素。最優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)。
另一類優(yōu)選的聚合物包括中和的酸性聚合物?！爸泻偷乃嵝跃酆衔铩北硎具@樣的任意酸性聚合物，即，它們較大部分的“酸性部分”或“酸性取代基”已被中和了；也就是說，以它們的脫質(zhì)子化形式存在?！爸泻偷乃嵝岳w維素聚合物”表示其中較大部分的“酸性部分”或“酸性取代基”已被“中和”的任意纖維素類“酸性聚合物”?！八嵝跃酆衔铩北硎揪哂休^大量酸性部分的任意聚合物。通常，較大量的酸性部分應(yīng)當(dāng)大于或等于每克聚合物約0.1毫克當(dāng)量的酸性部分?！八嵝圆糠帧卑ň哂凶銐蛩嵝缘娜我夤倌軋F(tuán)，它們?cè)谂c水接觸或溶于水時(shí)，可以至少部分地對(duì)水提供一個(gè)氫陽離子于是增大氫離子濃度。該定義包括任意官能團(tuán)或人們所稱的“取代基”，即，當(dāng)該官能團(tuán)與聚合物共價(jià)連接時(shí)，它的pKa小于約10。包括于上述定義中的官能團(tuán)實(shí)例包括羧酸、硫代羧酸、磷酸、酚基和磺酸基。這類官能團(tuán)可能構(gòu)成聚合物的主要結(jié)構(gòu)(例如對(duì)于聚丙烯酸)，但更為一般的是共價(jià)連接到母體聚合物骨架上，所以被稱為“取代基”。中和的酸性聚合物更詳細(xì)描述于共同轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專利申請(qǐng)系列No.60/300,255(2001年6月22日提出的)，將它的相關(guān)公開內(nèi)容并入本文作參考。
雖然討論了適用于可通過本發(fā)明形成的分散體的特定聚合物，但這類聚合物的混合物也可能適合。所以，術(shù)語“增濃聚合物”旨在包括除了單種聚合物以外的聚合物混合物。
增濃聚合物的量相對(duì)于通過本發(fā)明形成的噴霧干燥分散體中存在的藥物量取決于所述藥物和增濃聚合物，而且藥物對(duì)聚合物重量比可在0.01～5的寬范圍內(nèi)變化。不過，在大多數(shù)情況下，除非藥物劑量相當(dāng)?shù)?例如25mg或更小)，優(yōu)選的是藥物對(duì)聚合物比率大于0.05而小于2.5，而且通常在1或更小(而對(duì)于某些藥物甚至0.2或更小)的藥物對(duì)聚合物比率下觀察到藥物濃度或相對(duì)生物利用率的增大。在藥物劑量約為25mg或更小的情況下，藥物對(duì)聚合物重量比可能顯著小于0.05。通常，不論劑量如何，藥物濃度或相對(duì)生物利用率的增大作用隨藥物對(duì)聚合物重量比的降低而增大。然而，由于要保持片劑、膠囊或懸浮液的總質(zhì)量較小這一實(shí)際限制，通常希望應(yīng)用較高的藥物對(duì)聚合物比率，只要獲得滿意的結(jié)果即可。產(chǎn)生滿意的結(jié)果的最大藥物聚合物比率隨藥物的不同而不同，最好在下述體外和/或體內(nèi)溶解試驗(yàn)中確定。
通常，為了使藥物濃度或生物利用率最大，更低的藥物對(duì)聚合物比率是優(yōu)選的。在低的藥物對(duì)聚合物比率時(shí)，溶液中有足夠的增濃聚合物以保證抑制藥物從溶液中沉淀或結(jié)晶，所以，藥物的平均濃度高得多。對(duì)于高的藥物/聚合物比率，溶液中可能存在的增濃聚合物不夠，可能更容易出現(xiàn)藥物沉淀或結(jié)晶。然而，可用于劑型中的增濃聚合物的量通常受可接受的劑型的最大總質(zhì)量限制。例如，當(dāng)需要對(duì)人經(jīng)口投藥時(shí)，在低的藥物/聚合物比率時(shí)，藥物和聚合物總質(zhì)量對(duì)于呈單顆的片或膠囊形式送遞所需劑量而言可能大到不可接受。所以，通常需要應(yīng)用小于呈特定劑型產(chǎn)生最大藥物濃度或相對(duì)生物利用率時(shí)的藥物/聚合物比率以提供劑型中足夠的藥物劑量，它足夠小以至容易送遞到應(yīng)用環(huán)境。
增濃作用增濃聚合物以足夠的量存在于通過本發(fā)明形成的噴霧干燥分散體中以便相對(duì)于對(duì)比組合物改善藥物在應(yīng)用環(huán)境中的濃度。在最小值下，通過本發(fā)明形成的組合物提供相對(duì)于單獨(dú)的未分散藥物對(duì)比物的增濃作用。所以，增濃聚合物以足夠的量存在以至在對(duì)應(yīng)用環(huán)境施用所述組合物時(shí)，該組合物提供相對(duì)于包含等量晶態(tài)藥物但不存在增濃聚合物的對(duì)比物來說改善的藥物濃度。
包含藥物和增濃聚合物的組合物在體外溶解試驗(yàn)中提供增大的溶解藥物濃度。已證實(shí)在MFD或PBS溶液內(nèi)的體外溶解試驗(yàn)中，增大的藥物濃度是體內(nèi)特性和生物利用率的良好指征。一種合適的PBS溶液是一種水溶液，它包含20mM Na2HPO4、47Mm KH2PO4、87mM NaCl和0.2mM KCl，用NaOH調(diào)節(jié)到pH6.5。合適的MFD溶液是在相同的PBS溶液中添加了7.3mM牛磺膽酸鈉和1.4mM 1-棕櫚酰-2-油基-sn-甘油基-3-膽堿磷酸。具體地說，本發(fā)明的組合物可通過添加到MFD或PBS溶液中并攪拌以促進(jìn)溶解來進(jìn)行溶解試驗(yàn)。通常，在這種試驗(yàn)中加到溶液中的組合物量是一個(gè)這樣的量，即，如果組合物中的全部藥物溶解，產(chǎn)生的藥物濃度將是單獨(dú)的藥物在試驗(yàn)溶液中的平衡溶解度的至少約2倍，而優(yōu)選至少10倍。為了證實(shí)甚至更高水平的溶解藥物濃度，向試驗(yàn)溶液中添加甚至更大量的組合物。
一方面，通過本發(fā)明形成的組合物提供的MDC是包含等量未分散藥物但不含所述聚合物的對(duì)比組合物平衡濃度的至少1.25倍。換句話說，如果由對(duì)比組合物提供的平衡濃度是1μg/mL，那么，本發(fā)明的組合物提供的MDC是至少約1.25μg/mL。對(duì)比組合物一般是單獨(dú)的未分散藥物(通常，呈它的熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶形的單獨(dú)的結(jié)晶藥物，或者如果不知道藥物的晶形，對(duì)比物可能是單獨(dú)的無定形藥物)或者是藥物加重量等于試驗(yàn)組合物中的聚合物重量的惰性稀釋劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物達(dá)到的藥物MDC是對(duì)比組合物平衡濃度的至少約2倍，而更優(yōu)選至少約3倍。
可代替地，在導(dǎo)入應(yīng)用環(huán)境的時(shí)刻和導(dǎo)入應(yīng)用環(huán)境后約270分鐘之間的任意至少90分鐘時(shí)段，通過本發(fā)明形成的組合物在水性應(yīng)用環(huán)境中提供一個(gè)AUC，該AUC是等量未分散藥物的對(duì)比組合物的至少1.25倍。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物在水性應(yīng)用環(huán)境中在相同時(shí)段提供的AUC是上述對(duì)比組合物的至少約2倍，而更優(yōu)選至少約3倍。
一個(gè)評(píng)價(jià)水溶液中增大的藥物濃度的典型體外試驗(yàn)可這樣進(jìn)行
(1)在攪拌下往體外試驗(yàn)介質(zhì)(一般是MFD或PBS溶液)中添加足量對(duì)比組合物(一般是單獨(dú)的藥物)以達(dá)到藥物的平衡濃度；(2)在攪拌下往等量試驗(yàn)介質(zhì)中添加足量測(cè)試組合物(例如藥物和聚合物)，于是，如果全部藥物溶解，藥物的理論濃度應(yīng)當(dāng)超過藥物的平衡濃度至少1倍，而優(yōu)選至少9倍；以及(3)將測(cè)試組合物在試驗(yàn)介質(zhì)中的測(cè)定的MDC和/或水中濃度AUC與對(duì)比組合物的平衡濃度和/或水中濃度AUC進(jìn)行比較。在進(jìn)行這種溶解試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)用的測(cè)試組合物或?qū)Ρ冉M合物的量是這樣的如果全部藥物溶解，藥物濃度應(yīng)當(dāng)是平衡濃度的至少2倍，而優(yōu)選至少10倍。確實(shí)，對(duì)一些極難溶的藥物來說，為了確定達(dá)到的MDC，可能需要應(yīng)用一定量的測(cè)試組合物，以至如果全部藥物溶解，藥物濃度將是藥物平衡濃度的100倍或者甚至更大。
溶解的藥物濃度通常是作為時(shí)間的函數(shù)測(cè)定的，即，通過對(duì)試驗(yàn)介質(zhì)取樣并將試驗(yàn)介質(zhì)中的藥物濃度對(duì)時(shí)間描點(diǎn)，于是可確定MDC。該MDC應(yīng)理解為在試驗(yàn)期間測(cè)定的溶解藥物的最大值。水中濃度AUC是通過對(duì)于在將所述組合物導(dǎo)入水性應(yīng)用環(huán)境的時(shí)刻(時(shí)刻等于0)和導(dǎo)入應(yīng)用環(huán)境后270分鐘(時(shí)刻等于270分鐘)之間的任意90分鐘時(shí)段的濃度對(duì)時(shí)間曲線求積分而計(jì)算的。通常，當(dāng)組合物迅速達(dá)到它的MDC時(shí)，即，在小于約30分鐘內(nèi)，用來計(jì)算AUC的時(shí)段是從等于0的時(shí)刻到等于90分鐘的時(shí)刻。但是，如果一種組合物在上述任意90分鐘時(shí)段的AUC符合本發(fā)明的判據(jù)，那么通過本發(fā)明方法形成的該組合物預(yù)計(jì)屬于本發(fā)明的范圍。
為了避免將給出錯(cuò)誤測(cè)定結(jié)果的大藥物顆粒，將試驗(yàn)溶液過濾或離心?！叭芙獾乃幬铩蓖ǔ＠斫鉃橥ㄟ^0.45μm注射過濾器的物質(zhì)，或者在離心后保留在上清液中的物質(zhì)。可利用Scientific Resourcesof Eatontown，New Jersey出售的商標(biāo)為TITAN的13mm、0.45μm聚偏1，2-二氟乙烯注射過濾器進(jìn)行過濾。離心通常是在聚丙烯微量離心管內(nèi)通過在13,000G下離心60秒而進(jìn)行的?？衫闷渌愃频倪^濾或離心方法并獲得有用的結(jié)果。例如，利用其它類型的微型過濾器可能產(chǎn)生稍高于或低于(±10～40％)用上文規(guī)定的過濾器獲得的值，但仍然能確定優(yōu)選的分散體。認(rèn)識(shí)到“溶解的藥物”這一定義不但包括單體溶劑化藥物分子，而且包括下列寬范圍的物質(zhì)，例如具有亞微米尺寸的聚合物/藥物組合體，例如藥物聚集體，聚合物和藥物的混合物的聚集體，膠束，聚合物膠束，膠體顆?；蚣{米晶體，聚合物/藥物絡(luò)合物，以及規(guī)定的溶解試驗(yàn)中的濾液或上清液內(nèi)存在的其它這類含藥物的物質(zhì)。
可代替地，當(dāng)對(duì)人或其它動(dòng)物經(jīng)口施用時(shí)，通過本發(fā)明形成的組合物在血液中提供的藥物濃度的AUC是施用等量未分散藥物的對(duì)比組合物時(shí)觀察到的值的至少約1.25倍。應(yīng)注意，這樣的組合物還可說成具有約1.25的相對(duì)生物利用率。為了方便施藥，可利用施藥載體來施用所述劑量。施藥載體優(yōu)選是水，但也可包含用來懸浮測(cè)試組合物或?qū)Ρ冉M合物的物質(zhì)，但須這些物質(zhì)不溶解所述組合物或改變藥物在體內(nèi)的溶解度。優(yōu)選地，當(dāng)對(duì)人或其它動(dòng)物經(jīng)口施用時(shí)，所述組合物在血液中提供的藥物濃度的AUC是施用含等量未分散藥物的對(duì)比組合物時(shí)觀察到的值的至少約2倍，更優(yōu)選至少約3倍。于是，可在體外或體內(nèi)試驗(yàn)中、或者在這兩個(gè)試驗(yàn)中評(píng)估通過本發(fā)明形成的組合物。
通過本發(fā)明形成的分散體中藥物的相對(duì)生物利用率可利用進(jìn)行這種測(cè)定的常規(guī)方法在動(dòng)物或人的體內(nèi)測(cè)試?？衫靡粋€(gè)體內(nèi)試驗(yàn)(例如交換研究)來確定含藥物和增濃聚合物的組合物是否提供了與含藥物但不含上述聚合物的對(duì)比組合物比較來說增大了的相對(duì)生物利用率。在體內(nèi)交換研究中，對(duì)半組受試驗(yàn)者施給含藥物和聚合物的試驗(yàn)組合物，在適當(dāng)消除期(例如一周)后，同樣的受試驗(yàn)者被施給包含與試驗(yàn)組合物中等量的藥物但不存在聚合物的對(duì)比組合物。另半組首先被施給對(duì)比組合物，隨后施用試驗(yàn)組合物。相對(duì)生物利用率是這樣測(cè)定的關(guān)于試驗(yàn)組測(cè)得的血液(血清或血漿)中的濃度比時(shí)間AUC除以由對(duì)比組合物提供的血液中的AUC。優(yōu)選地，對(duì)于每一個(gè)受試驗(yàn)者測(cè)定了該試驗(yàn)/對(duì)比的比率，然后將這些比率對(duì)研究中的全部受試驗(yàn)者取平均值.AUC的體內(nèi)測(cè)定可通過將沿縱坐標(biāo)(Y軸)的藥物血清或血漿濃度對(duì)沿橫坐標(biāo)(X軸)的時(shí)間描點(diǎn)來進(jìn)行。AUC的測(cè)定是人們熟知的方法，例如由Welling描述于“藥物動(dòng)力學(xué)方法和數(shù)學(xué)”(PharmacokineticsProcesses and Mathematics)，ACS Monograph 185(1986)。
組合物的制備藥物和增濃聚合物的分散體是通過噴霧干燥法制備的，它導(dǎo)致至少大部分(即，至少60％)的藥物呈無定形態(tài)。噴霧干燥法和噴霧干燥設(shè)備通常描述于Perry′s Chemical Engineers′Handbook(第6版，1984)，pp20～54到20～57。關(guān)于噴霧干燥法和噴霧干燥設(shè)備的更多細(xì)節(jié)見下列綜述Marshall，“霧化和噴霧干燥”，50化學(xué)工程進(jìn)展專論系列2(Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2)(1954)，以及Masters，噴霧干燥手冊(cè)(Spray Drying Handbook)(第4版，1985)。
當(dāng)藥物分散在聚合物中以至它基本呈無定形并且基本均勻地分布在聚合物中時(shí)，分散體通常就具有它們的最大生物利用率和穩(wěn)定性。通常，隨著分散體均勻度的增大，藥物的水中濃度和相對(duì)生物利用率的增強(qiáng)作用也隨之增大。所以，最優(yōu)選的是具有單一玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(它指示高度均一性)的分散體。
在噴霧干燥操作中，將藥物和一種或多種增濃聚合物溶于常規(guī)溶劑。“常規(guī)”在這里表示將溶解所述藥物和聚合物的溶劑(它可能是化合物的混合物)。在所述藥物和聚合物兩者都溶解以后，在噴霧干燥裝置中通過蒸發(fā)迅速除去溶劑，導(dǎo)致基本均勻的固態(tài)無定形分散體的形成。在這種基本均勻的分散體中，藥物盡可能均勻地分散在聚合物中，所以可看成分散于聚合物中的藥物的固態(tài)溶液。這通常要求霧化的液滴迅速干燥以獲得這種均勻的分散體。對(duì)迅速干燥的期望通常使人們利用產(chǎn)生超細(xì)液滴(例如從雙流體噴嘴或旋轉(zhuǎn)式霧化器獲得的那些)的霧化裝置。雖然利用這種霧化器可獲得固態(tài)無定形分散體，但本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了利用一種壓力噴嘴霧化聚合物和藥物的溶液具有很多優(yōu)點(diǎn)，所述壓力噴嘴產(chǎn)生的液滴平均液滴直徑約為50μm更大，直徑小于10μm的液滴少于約10vol％，而仍然能有效地迅速干燥以至獲得基本無定形的和基本均勻的固態(tài)分散體。當(dāng)形成的分散體構(gòu)成藥物在聚合物中的固態(tài)溶液時(shí)，該分散體可能是熱力學(xué)穩(wěn)定的，它表示藥物在聚合物中的濃度等于或低于它的平衡值，或者可將它看成一種過飽和固態(tài)溶液，其中，分散聚合物中的藥物濃度高于它的平衡值。
溶劑是通過噴霧干燥法除去的。術(shù)語“噴霧干燥”是按常規(guī)含義使用的并且泛指涉及如下操作的方法在噴霧干燥裝置中將液體混合物分裂成小液滴(霧化)并迅速地從混合物中除去溶劑，所述噴霧干燥器中有一股強(qiáng)大的驅(qū)動(dòng)力可從液滴蒸發(fā)溶劑。這種使溶劑蒸發(fā)的強(qiáng)大驅(qū)動(dòng)力一般是通過使噴霧干燥裝置中的溶劑分壓保持在大大低于干燥液滴的溫度下溶劑的蒸汽壓而提供的。這可通過下列方法實(shí)現(xiàn)要么(1)將噴霧干燥裝置中的壓力保持在部分真空(例如0.01～0.50atm)；(2)將液滴與暖干燥氣體混合；或者(3)結(jié)合(1)和(2)。此外，蒸發(fā)溶劑所需的至少一部分熱可通過加熱噴霧溶液來提供。
適合噴霧干燥的溶劑可以是所述藥物和聚合物在其中可相互溶解的任意有機(jī)化合物。優(yōu)選地，該溶劑還是揮發(fā)性的，它的沸點(diǎn)是150℃或更低。另外，該溶劑應(yīng)當(dāng)具有較低的毒性并且從分散體中脫除到根據(jù)The International Committee on Harmonization(ICH)準(zhǔn)則可接受的水平。脫除溶劑到該水平可能需要一個(gè)處理步驟，例如噴霧干燥過程以后的盤式干燥。優(yōu)選的溶劑包括醇類，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇和丁醇；酮類，例如丙酮，丁酮和甲基異丁基酮；酯類，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；以及各種其它溶劑，例如乙腈，二氯甲烷，甲苯和1，1，1-三氯乙烷。還可應(yīng)用更低揮發(fā)性的溶劑，例如二甲基乙酰胺或二甲亞砜。也可應(yīng)用溶劑的混合物，例如50％甲醇和50％丙酮，還可應(yīng)用與水的混合物，只要聚合物和藥物可充分溶解而使噴霧干燥操作切實(shí)可行即可。
含溶劑原料的組合物將取決于分散體中所要求的藥物對(duì)聚合物比率以及藥物和聚合物在溶劑中的溶解度。通常，希望應(yīng)用含溶劑的原料中盡可能高濃度的藥物和聚合物組合，但須藥物和聚合物都溶于溶劑，從而減小為形成固態(tài)無定形分散體而必須除去的溶劑的總量。所以，含溶劑的原料一般將具有至少約0.1wt％的藥物和聚合物組合的濃度，優(yōu)選至少約1wt％，而更優(yōu)選至少約10wt％。不過，也可應(yīng)用藥物和聚合物組合濃度更低的含溶劑原料來形成合適的固態(tài)無定形分散體。
通過一個(gè)壓力噴嘴來霧化含有所述藥物和聚合物的含溶劑原料?！皦毫娮臁北硎疽粋€(gè)霧化器，它產(chǎn)生平均液滴直徑為50μm或更大的液滴，少于約10vol％的液滴的尺寸小于約10μm。通常，一個(gè)具有適當(dāng)尺寸和結(jié)構(gòu)的壓力噴嘴是這樣的裝置，即，當(dāng)將噴霧溶液以所需速率泵送通過該噴嘴時(shí)，它將產(chǎn)生在這一尺寸范圍內(nèi)的液滴。所以例如，當(dāng)需要對(duì)PSD-1干燥器送遞400g/min的噴霧溶液時(shí)，必須選定一個(gè)與溶液的粘度和流速匹配的噴嘴以實(shí)現(xiàn)所要求的平均液滴尺寸。太大的噴嘴在所需流速下操作時(shí)將送遞太大尺寸的液滴。當(dāng)噴霧溶液的粘度更高時(shí)尤其如此。太大的液滴導(dǎo)致干燥速度太慢，這可能產(chǎn)生不均勻的分散體，或者如果當(dāng)它們到達(dá)噴霧干燥器壁時(shí)仍然流動(dòng)，液滴可能粘附到或者甚至覆蓋在干燥器壁上，導(dǎo)致低產(chǎn)率或沒有形成所需產(chǎn)品。在這種情況下，可提高噴霧干燥室的高度以提供液滴在碰到干燥室或收集錐的壁以前運(yùn)行的增大的最小距離。這種改良的噴霧干燥裝置能應(yīng)用產(chǎn)生更大液滴的霧化裝置。關(guān)于這種改良的噴霧干燥裝置的細(xì)節(jié)提供于共同擁有的2002年2月1日提出的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.60/354,080(代理人案卷號(hào)PC23195)，將它并入本文作參考。應(yīng)用太小的噴嘴可能產(chǎn)生不希望那么小的液滴或者可能需要高到不可接受的泵送壓力以達(dá)到所需流速(特別是對(duì)于高粘度原料溶液)。
大多數(shù)霧化器將液體原料霧化成具有一定尺寸分布的液滴。由霧化器產(chǎn)生的液滴的尺寸分布可通過幾種方法測(cè)定，包括力學(xué)方法，例如熔融蠟(molten-Wax)和冷凍液滴(frozen-drop)法；電學(xué)方法，例如帶電的電線(charged-wire)和熱電線(hot-wire)法；以及光學(xué)方法，例如照相術(shù)和光散射法。測(cè)定由霧化器產(chǎn)生的液滴尺寸分布的更常見方法之一是利用可得自Malvern Instruments Ltd.of Framingham，Massachusetts的Malvern粒徑分析儀。關(guān)于利用這類儀器測(cè)定液滴尺寸和液滴尺寸分布的原理的進(jìn)一步細(xì)節(jié)可見于Lefebvre，霧化和噴霧(Atomization and Sprays)(1989)。
利用液滴尺寸分析儀測(cè)得的數(shù)據(jù)可用來確定液滴的幾個(gè)特征直徑。它們之一是D10，該直徑相應(yīng)于占總液體體積的10％的液滴(包括相等或更小直徑的液滴)的直徑。換句話說，如果D10等于10μm，那么10vol％液滴的直徑小于或等于10μm。所以，優(yōu)選的是所述霧化器產(chǎn)生的液滴的D10大于約10μm，它表示90vol％的液滴具有大于10μm的直徑。該要求保證了固化的產(chǎn)品中的細(xì)末(即，直徑小于10μm的顆粒)數(shù)量最小。優(yōu)選地，D10大于約15μm，更優(yōu)選大于約20μm。
由霧化器產(chǎn)生的液滴的另一個(gè)有用的特征直徑是D90，相應(yīng)于占總液體體積的90％的液滴(包括相等或更小直徑的液滴)的直徑。換句話說，如果D90等于100μm，那么90vol％的液滴的直徑小于或等于100μm。為了應(yīng)用本發(fā)明的方法生產(chǎn)基本均勻的、基本無定形的分散體，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了D90應(yīng)當(dāng)小于約300μm，優(yōu)選小于250μm。如果D90太高，更大液滴的干燥速度可能太慢，它會(huì)導(dǎo)致不均勻的分散體，或者如果當(dāng)它們到達(dá)噴霧干燥器壁時(shí)仍然流動(dòng)，更大的液滴可能如前述那樣粘附到或覆蓋在干燥器壁。
另一個(gè)有用的參數(shù)是“跨度(Span)”，定義為 其中，D50是相應(yīng)于占總液體體積的50％的液滴(包括相等或更小直徑的液滴)的直徑，D90和D10都如上述定義?？缍扔袝r(shí)在本領(lǐng)域被稱為相對(duì)跨度因子或RSF，它是一個(gè)表示液滴尺寸分布的均一性的無因次參數(shù)。通常，跨度愈小，由霧化器產(chǎn)生的液滴尺寸分布就愈窄，它一般又導(dǎo)致干燥顆粒更窄的粒徑分布，導(dǎo)致改良的流動(dòng)特性。優(yōu)選地，通過本發(fā)明的霧化器產(chǎn)生的液滴的跨度小于約3，更優(yōu)選小于約2，而最優(yōu)選小于約1.5。
在噴霧干燥器中形成的固態(tài)分散顆粒的尺寸一般略小于通過霧化器產(chǎn)生的液滴的尺寸。通常，分散體顆粒的特征直徑約為液滴特征直徑的約80％。所以，一方面，本發(fā)明的工藝產(chǎn)生這種固態(tài)無定形分散體顆粒，它們的平均直徑約為40μm或更大，尺寸小于約8μm的顆粒少于約10vol％。
當(dāng)選擇用于形成均勻的固態(tài)無定形分散體的霧化器時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮幾個(gè)因素，包括所需的流速，最大允許液體壓力，以及含溶劑原料的粘度和表面張力。這些因素之間的關(guān)系及其對(duì)液滴尺寸和液滴尺寸分布的影響是本領(lǐng)域熟知的。
如上所示，霧化器的選擇將取決于應(yīng)用的噴霧干燥裝置的規(guī)模。對(duì)于較小規(guī)模的裝置，例如能噴灑約10～400g/min含溶劑原料的Niro PSD-1，合適的霧化器實(shí)例包括來自Spraying Systems ofWheaton，Illinois的SK和TX噴霧干燥噴嘴系列；來自Delavan LTVof Widnes，Cheshire，England的WG系列；以及來自Dusen SchlickGmbH of Untersiemau，Germany的121型噴嘴。對(duì)于較大規(guī)模的裝置，例如能噴灑約25～600kg/hr含溶劑原料的Niro PSD-4，霧化器實(shí)例包括來自Delavan LTV的SDX和SDX III噴嘴。
在很多情況下，在加壓下將含溶劑原料輸送到霧化器。所需壓力由下列因素決定霧化器的構(gòu)造，噴孔的尺寸，含溶劑原料的粘度和其它特性，以及所需的液滴尺寸和尺寸分布。通常，原料壓力應(yīng)當(dāng)在2～200atm或更大的范圍內(nèi)，更典型是4～150atm。
選定干燥氣體的溫度和流速以至將足夠的熱量輸送到干燥室用于干燥含溶劑的原料，同時(shí)允許足夠的停留時(shí)間使液滴在碰到噴霧干燥裝置器壁以前固化。一般說來，含溶劑原料的進(jìn)料速度愈高，干燥氣體的溫度和/或流速就愈高。通常，噴霧干燥器入口處干燥氣體的溫度將是至少約60℃但小于約300℃。
液滴的大表面/體積比和蒸發(fā)溶劑的大驅(qū)動(dòng)力導(dǎo)致液滴的迅速固化時(shí)間。固化時(shí)間應(yīng)當(dāng)小于約20秒，優(yōu)選小于約10秒，而更優(yōu)選小于1秒。該迅速固化通常對(duì)于形成具有均勻一致的分散體顆粒而不是分離成富含藥物和富含聚合物的相來說很重要。如前所述，為了獲得濃度和生物利用率的大幅度增大，通常必須獲得盡可能均勻的分散體。
在固化后，通常將固態(tài)粉末保留在噴霧干燥室中達(dá)約5～60秒，以便進(jìn)一步從固態(tài)粉末中蒸發(fā)溶劑。從干燥器出來時(shí)的固態(tài)分散體的最終溶劑含量應(yīng)當(dāng)較低，因?yàn)榉稚Ⅲw中的溶劑降低分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，傾向于使它在動(dòng)力學(xué)上不穩(wěn)定。這可能導(dǎo)致分散體中的藥物發(fā)生相分離或者甚至結(jié)晶，與均勻的固態(tài)無定形分散體相比，這就會(huì)大大減小所達(dá)到的增濃作用。一般地，離開噴霧干燥室時(shí)分散體的溶劑含量應(yīng)當(dāng)小于約10wt％，優(yōu)選小于約3wt％，而最優(yōu)選小于約1wt％。如前所示，可應(yīng)用后續(xù)的處理步驟(例如盤式干燥)來脫除溶劑到該水平。
賦形劑和劑型雖然所述固態(tài)無定形分散體中存在的關(guān)鍵組分只是藥物和增濃聚合物，但分散體中可包含其它賦形劑以改善分散體的特性、操作或加工。任選地，一旦形成分散體，就可將它與其它賦形劑混合以便將所述組合物配制成片劑、膠囊、栓劑、懸浮液、懸浮液用粉末、乳膏、經(jīng)皮斑片、緩釋型制劑等?？蓪⒎稚Ⅲw完全以大體不改變藥物的任意方式加到其它劑型組分中。賦形劑可以與分散體分開和/或包含在分散體內(nèi)。
通常，例如表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、填料、基質(zhì)、絡(luò)合劑、增溶劑、顏料、潤(rùn)滑劑、助流劑、調(diào)味劑等的賦形劑可用于慣常的目的并且呈常規(guī)用量而不會(huì)不利地影響組合物的性質(zhì)。例如參見，Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，1990)。
一類很有用的賦形劑是表面活性劑，優(yōu)選以0～10wt％的量存在。合適的表面活性劑包括脂肪酸和烷基磺酸鹽；商品化表面活性劑例如苯扎氯胺(HYAMINE1622，可得自Lonza，Inc.，F(xiàn)airlawn，NewJersey)；琥珀酸二辛酯磺酸鈉(DOCUSATE SODIUM，可得自Mallinckrodt Spec.Chem.，St Louis，Missouri)；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(TWEEN，可得自ICI Americas Inc.，WILmington，Delaware；LIPOSORB0-20，可得自Lipochem Inc.，Patterson NewJersey；CAPMULPOE-0，可得自AbitecCorp.，Janesville，Wisconsin)；以及天然表面活性劑，例如?；悄懰徕c、1-棕櫚酰-2-油基-sn-甘油基-3-膽堿磷酸、卵磷脂和其它磷脂和甘油單酯和甘油二酯。這樣的物質(zhì)可有利地用來通過例如促進(jìn)潤(rùn)濕而增大溶解速率，或者增大藥物從劑型釋放的速率。
添加pH調(diào)節(jié)劑(例如酸、堿或緩沖劑)可能是有益的，它可延遲組合物的溶解(例如，當(dāng)增濃聚合物是陰離子聚合物時(shí)，添加酸例如檸檬酸或琥珀酸)，或者增大組合物的溶解速率(例如，當(dāng)所述聚合物是陽離子聚合物時(shí)，添加堿例如乙酸鈉或胺)。
還可作為組合物自身的一部分添加或者通過濕法、機(jī)械法或其它方法制粒而添加常規(guī)基質(zhì)、絡(luò)合劑、增溶劑、填料、崩解劑或粘合劑。這些物質(zhì)可占組合物的至多90wt％。
基質(zhì)、填料或稀釋劑的實(shí)例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣(無水的和二水合物)和淀粉。
崩解劑的實(shí)例包括羥基乙酸淀粉鈉、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，以及交聯(lián)形式的聚乙烯吡咯烷酮，例如以商品名CROSPOVIDONE出售的那些(可得自BASF Corporation)。
粘合劑的實(shí)例包括甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉和樹膠(例如瓜耳膠和黃蓍膠)。
潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸。
防腐劑的實(shí)例包括亞硫酸鹽(一類抗氧化劑)、苯扎氯胺、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、芐醇和苯甲酸鈉。
懸浮劑或增稠劑的實(shí)例包括黃原酸膠、淀粉、瓜耳膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、硅膠、硅酸鋁、硅酸鎂和二氧化鈦。
防結(jié)塊劑或填料的實(shí)例包括二氧化硅和乳糖。
增溶劑的實(shí)例包括乙醇、丙二醇或聚乙二醇。
其它常規(guī)賦形劑可用于本發(fā)明的組合物中，包括那些本領(lǐng)域熟知的。通常，例如顏料、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑等的賦形劑可用于慣常的目的并且呈常規(guī)用量而不會(huì)不利地影響組合物的性質(zhì)。
本發(fā)明的組合物可通過各種途徑送遞，包括但不限于經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道、皮下、靜脈內(nèi)和肺。通常，經(jīng)口途徑是優(yōu)選的。
本發(fā)明的組合物還可呈各種劑型用于施藥。劑型實(shí)例有可經(jīng)口施用的散劑或顆粒，它可呈干形式或者通過添加水或其它液體復(fù)配成糊劑，漿狀物，懸浮液或溶液；片劑；膠囊；多粒化物；以及丸劑?？蓪⒏鞣N添加劑與本發(fā)明的組合物混合、研磨或制粒而形成適合這類劑型的物質(zhì)。
本發(fā)明的組合物可呈不同的形式配制以至它們作為顆粒在液體介質(zhì)中的懸浮液送遞。這種懸浮液可在生產(chǎn)時(shí)作為液體或糊劑配制，或者可將它們作為干粉在以后(但在經(jīng)口施藥前)與液體(一般是水)配制。這種被配制成懸浮液的粉末通常被稱為囊劑或口服復(fù)配粉末(OPC)。這類劑型可通過任意已知方法配制或復(fù)配。最簡(jiǎn)便的方法是作為只需簡(jiǎn)單地添加水并攪拌而復(fù)配的干粉來配制該劑型。也可將該劑型作為液體和干粉來配制，將它們配合并攪拌以形成口服懸浮液。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑型可作為兩種粉末配制，首先在一種粉末中添加水而形成溶液，再在攪拌下將第二種粉末與該溶液配合而形成懸浮液。
通常，優(yōu)選的是將藥物的分散體以可呈干燥狀態(tài)長(zhǎng)期貯存的形式配制，因?yàn)檫@樣可促進(jìn)藥物的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。
本發(fā)明的組合物可用來處理任意接受通過施藥處理的病況。
實(shí)施例1如下所述，利用壓力噴嘴通過噴霧干燥法制備了水溶性差的藥物4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(藥物1)和兩親聚合物羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)的固態(tài)無定形分散體的多粒化物。在丙酮溶劑中將藥物1與中級(jí)細(xì)粒的HPMCAS(由Shin Etsu生產(chǎn)的AQUOT-MF)一起混合而形成包含2.5wt％藥物1、7.5wt％HPMCAS和90wt％丙酮的原料溶液。通過一個(gè)高壓齒輪泵(來自Zenith，Inc.ofSanford，North Carolina的Z-Drive 2000)將該原料溶液泵送到一個(gè)裝有液體原料加工容器和圖3中所示類型的壓力噴嘴的Niro PSD-1噴霧干燥器(來自Spraying Systems，Inc.的SK 71-16型)。利用Malvern粒徑分析儀測(cè)定了通過所述壓力噴嘴產(chǎn)生的液滴尺寸并獲得如下結(jié)果平均液滴直徑是125μm，D10是64μm，D50是110μm和D90是206μm，得到1.3的跨度。
所述干燥器還裝有一個(gè)9英寸干燥室延伸部分以增大干燥器的干燥室長(zhǎng)度和容積。外加的長(zhǎng)度延長(zhǎng)了顆粒在干燥器中的滯留時(shí)間。所述干燥器還裝有一個(gè)氣體分散器用來將干燥氣體導(dǎo)入干燥室。氣體分散器由一個(gè)與干燥室內(nèi)部共同擴(kuò)張的盤(直徑約0.8m)構(gòu)成，盤上具有很多1.7mm的孔眼，占盤表面積的約1％。孔眼在盤上均勻地分布，但是擴(kuò)散盤中央0.2m處孔眼的密度是擴(kuò)散盤外部孔眼密度的約25％。擴(kuò)散盤的應(yīng)用導(dǎo)致干燥氣體流過干燥室時(shí)有序的活塞式流動(dòng)并且大大減少產(chǎn)品在噴霧干燥器內(nèi)的循環(huán)。在操作過程中壓力噴嘴與氣體分散盤齊平排列。以180g/min流速和19atm(262psig)的壓力將噴霧溶液泵送到噴霧干燥器。將氮?dú)飧稍餁怏w以103℃的入口溫度輸送到氣體分散盤。蒸發(fā)的溶劑和干燥氣體離開干燥器的溫度是51±4℃。用旋風(fēng)式分離器收集通過該方法形成的分散體然后在溶劑盤式干燥器中干燥，即，將噴霧干燥的顆粒撒到襯有聚乙烯的盤至不高于1cm的深度，接著在40℃下將它們干燥25小時(shí)。干燥后，固態(tài)分散體含25wt％藥物1。
對(duì)比1(C1)由藥物1和HPMCAS-MF的固態(tài)無定形分散體構(gòu)成，不過是在裝有圖2中所示類型的Niro雙流體外置式混合噴嘴的相同Niro PSD-1干燥器中通過噴霧干燥制備的。實(shí)施例1和對(duì)比1的噴霧干燥條件和原料組成歸納于表1中。
表1
分析了實(shí)施例1的樣品以測(cè)定分散體的結(jié)晶度。首先，利用AXS D8Advance PXRD測(cè)定裝置(Bruker，Inc.of Madison，Wisconsin)對(duì)實(shí)施例1進(jìn)行了粉末X射線衍射(PXRD)分析。該分析結(jié)果表明衍射圖中沒有晶體峰，說明分散體中的藥物幾乎是完全無定形的。
在溶解試驗(yàn)中證實(shí)了通過實(shí)施例1的方法制備的分散體的濃度增大程度。就該試驗(yàn)來說，將包含7.2mg實(shí)施例1分散體的樣品一式兩份加到微量離心管中。將離心管放在37℃控溫室內(nèi)，添加1.8mL pH 6.5滲透壓為290mOsm/kg的PBS。應(yīng)用渦旋混合器將樣品混合約60秒。在13,000G和37℃下將樣品離心1分鐘。然后對(duì)形成的上清液取樣并用甲醇以1∶6體積比稀釋，隨后利用高效液相色譜儀(HPLC)，應(yīng)用Waters Symmetry C8柱和由15％(0.2％H3PO4)/85％甲醇組成的流動(dòng)相在256nm的UV吸光度處進(jìn)行分析。在渦旋混合器上混合管中的內(nèi)含物，在37℃下靜置直到進(jìn)行下一次取樣。在4、10、20、40、90和1200分鐘收集樣品并對(duì)每一經(jīng)過的時(shí)間段計(jì)算AUC。應(yīng)用相同方法測(cè)試了對(duì)比1和單獨(dú)的晶態(tài)藥物1。結(jié)果如表2中所示。
表2
將這些樣品中獲得的藥物濃度用來測(cè)定前90分鐘內(nèi)藥物的最大濃度值(Cmax90)和前90分鐘內(nèi)藥物濃度對(duì)時(shí)間曲線下方的面積(AUC90)。結(jié)果如表3中所示。這些數(shù)據(jù)表明，實(shí)施例1的分散體提供大于晶態(tài)對(duì)比物的717倍的Cmax90而AUC90大于晶態(tài)對(duì)比物的670倍。這些數(shù)據(jù)還表明，利用所述壓力噴嘴制備的實(shí)施例1分散體的增濃程度基本等于利用雙流體噴嘴制備的對(duì)比1分散體的值。
表3
利用LA-910粒徑分析儀(Horiba Co.of Irvine，California)通過對(duì)每一份干固態(tài)分散體的光散射分析測(cè)定了實(shí)施例1的分散體的粒徑分布，對(duì)于對(duì)比C1的分散體也進(jìn)行了分析。圖4是關(guān)于實(shí)施例1和對(duì)比C1的體積頻率(％)對(duì)粒徑(μm)的曲線圖。從這些數(shù)據(jù)計(jì)算了平均粒徑(曲線的峰值)和細(xì)末百分?jǐn)?shù)(直徑小于約10μm的曲線下方面積除以曲線下方的總面積)并歸納于表4中。這些數(shù)據(jù)表明，通過壓力噴嘴形成的分散體顆粒(實(shí)施例1)的平均直徑比通過雙流體噴嘴形成的分散體顆粒(對(duì)比C1)的大3倍以上。此外，實(shí)施例1的分散體中細(xì)末的數(shù)量相對(duì)于對(duì)比C1的那些減少了90％以上。
表4
應(yīng)用下列方法測(cè)定了實(shí)施例1的分散體的堆積比容和振實(shí)比容。將實(shí)施例1的分散體樣品傾入一個(gè)100mL量筒，預(yù)先測(cè)定了空量筒的重量，記錄樣品的體積和重量。將體積除以重量而得堆積比容為4.8mL/g。隨后，利用VanKel 50-1200型振實(shí)密度儀將盛有分散體的量筒振動(dòng)1000次。將振實(shí)的體積除以相同的分散體重量而得振實(shí)比容為3.1mL/g。對(duì)于對(duì)比C1的分散體進(jìn)行了相似的試驗(yàn)。表5中報(bào)導(dǎo)的結(jié)果說明，應(yīng)用所述壓力噴嘴制備的分散體(實(shí)施例1)比利用雙流體噴嘴制備的分散體(對(duì)比C1)具有更低的比容(堆積比容和振實(shí)比容)。該更低的比容導(dǎo)致分散體流動(dòng)性的改善。
表5
實(shí)施例2～3像實(shí)施例1那樣制備了包含25wt％藥物1和HPMCAS的噴霧干燥的分散體，不同的是使用了如表6中所示的來自Spray Systems，Inc.的備選壓力噴嘴以及噴霧干燥條件。
表6
像實(shí)施例1那樣測(cè)定了實(shí)施例2和3分散體的特性。將測(cè)定結(jié)果連同實(shí)施例1和對(duì)比C1的結(jié)果都?xì)w納于表7中并且圖示于圖4中，結(jié)果表明，應(yīng)用壓力噴嘴制備的分散體(實(shí)施例1～3)與用雙流體噴嘴制備的分散體(對(duì)比C1)相比具有大得多的粒徑并且實(shí)際上沒有細(xì)末，然而提供基本相當(dāng)?shù)娜芙馓匦浴４送?，?shí)施例1～3的分散體比對(duì)比C1的具有更低的比容，導(dǎo)致流動(dòng)特性的改善。
表7
實(shí)施例4利用表8中給出的條件，像實(shí)施例1那樣通過SK 80-16壓力噴嘴(Spraying Systems，Inc.)制備了包含水溶性差的藥物5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-3-((3R，4S)-二羥基吡咯烷-1-基-)-(2R)-羥基-3-丙氧基]酰胺(藥物2)與HPMCAS的固態(tài)無定形分散體，但是應(yīng)用在丙酮中包含5wt％水的溶劑混合物。實(shí)施例4的分散體包含50wt％藥物2。
對(duì)比C2(C2)由應(yīng)用圖2中所示類別的Niro雙流體外置式混合噴嘴噴霧干燥的藥物2和HPMCAS的固態(tài)分散體組成，它包含50wt％藥物。噴霧條件和原料組成示于表8中。
表8
像實(shí)施例1中那樣測(cè)定了實(shí)施例4和對(duì)比C2的分散體的溶解度和物理性質(zhì)，但有如下例外。為測(cè)定增濃作用，將足量分散體加入微量離心管以至如果全部藥物已溶解則濃度將是2000μg/mL。通過HPLC分析樣品，吸光度在297nm處(Hewlett Packard 1100 HPLC，ZorbaxSB C18柱，35％乙腈/65％H2O)。還測(cè)定了單獨(dú)的晶態(tài)藥物2(CD2)的對(duì)比物的相同性質(zhì)。
將這些測(cè)試結(jié)果歸納于表9中并圖示于圖5，結(jié)果表明，利用壓力噴嘴制備的分散體(實(shí)施例4)與利用雙流體噴嘴制備的分散體(對(duì)比C2)相比具有更大的平均粒徑和更少細(xì)末。圖5是關(guān)于實(shí)施例4和對(duì)比C2的分散體的體積頻率對(duì)粒徑的曲線圖。實(shí)施例4的分散體溶解特性略好于利用雙流體噴嘴制備的C2分散體。實(shí)施例4的分散體提供的Cmax90是晶態(tài)對(duì)比物的4.9倍，而AUC90是晶態(tài)對(duì)比物的4.1倍。實(shí)施例4的分散體還具有比晶態(tài)對(duì)比物更低的比容。
表9
實(shí)施例5利用WG-256型壓力噴嘴(Delavan LTV)，應(yīng)用表10中給定的條件，像實(shí)施例4那樣制備了包含50wt％藥物2和HPMCAS的固態(tài)無定形分散體，不同的是噴霧干燥器是標(biāo)準(zhǔn)的Niro PSD-1噴霧干燥器，它沒有干燥室延伸部分或氣體分散盤。
對(duì)比C3(C3)由50wt％藥物2和HPMCAS的固態(tài)分散體的多?；锝M成，它是利用Niro雙流體外置式混合噴嘴在與實(shí)施例5相同的干燥器中噴霧干燥的，噴霧條件和原料組成示于表10中。
表10
像實(shí)施例4中那樣測(cè)定了實(shí)施例5和對(duì)比C3的分散體的溶解度和物理性質(zhì)。將這些測(cè)試結(jié)果歸納于表11中并圖示于圖6，結(jié)果表明，利用壓力噴嘴制備的分散體(實(shí)施例5)與利用雙流體噴嘴制備的分散體(對(duì)比C3)相比具有大得多的平均粒徑和少得多的細(xì)末。圖6是關(guān)于實(shí)施例5和對(duì)比C3的分散體的體積頻率對(duì)粒徑的曲線圖。實(shí)施例5的分散體的溶解特性與利用雙流體噴嘴制備的分散體基本一樣。實(shí)施例5的分散體提供的Cmax90是晶態(tài)對(duì)比物(CD2)的4.2倍，而AUC90是晶態(tài)對(duì)比物的4.0倍。
表11
實(shí)施例6利用WG-256型壓力噴嘴，應(yīng)用表12中給定的條件，像實(shí)施例1那樣制備了包含25wt％藥物1和HPMCAS的固態(tài)無定形分散體，不同的是噴霧干燥器是標(biāo)準(zhǔn)的Niro PSD-1噴霧干燥器，它沒有干燥室延伸部分或氣體分散盤。
對(duì)比C4(C4)由25wt％藥物1和HPMCAS的固態(tài)分散體組成，它是利用Niro雙流體外置式混合噴嘴、應(yīng)用與實(shí)施例6相同的干燥器噴霧干燥的。噴霧條件和原料組成示于表12中。
表12
像實(shí)施例1中那樣測(cè)定了實(shí)施例6和對(duì)比C4的分散體的溶解度和物理性質(zhì)。將這些測(cè)試結(jié)果歸納于表13中并圖示于圖7，結(jié)果表明，利用壓力噴嘴制備的分散體(實(shí)施例6)與利用雙流體噴嘴制備的分散體(對(duì)比C4)相比具有更大的平均粒徑和比率大為減少的細(xì)末。圖7是關(guān)于實(shí)施例6和對(duì)比C4的體積頻率對(duì)粒徑的曲線圖。實(shí)施例6的分散體的溶解特性與利用雙流體噴嘴制備的分散體大致一樣，但提供的Cmax90比單獨(dú)的晶態(tài)對(duì)比藥物1(CD1)的大709倍，而AUC90比晶態(tài)對(duì)比物的大611倍。
表13
前述說明書中應(yīng)用的術(shù)語和表述方式用于本文是為了描述而不是限制，這些術(shù)語和表述方式的應(yīng)用不想排除與所示和所述特征或其部分等同的特征，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的范圍僅僅受下文的權(quán)利要求書的規(guī)定和限制。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)藥物組合物的方法，它包括如下步驟(a)形成包含藥物、增濃聚合物和溶劑的原料溶液；(b)將所述原料溶液導(dǎo)入一個(gè)噴霧干燥裝置，該裝置包括一個(gè)干燥室，用來在所述干燥室內(nèi)將所述原料溶液霧化成液滴的霧化器，用來將所述液滴干燥的熱干燥氣體源和干燥產(chǎn)品收集器；(c)在所述干燥室內(nèi)通過所述霧化器將所述原料溶液霧化成液滴，所述液滴具有至少50μm的平均直徑和至少10μm的D10；(d)使所述液滴與所述熱干燥氣體接觸而形成所述藥物和所述增濃聚合物的固態(tài)無定形分散體?；?；以及(e)收集所述?；锲渲?，所述增濃聚合物在所述溶液中以足夠的量存在，以至相對(duì)于基本上由等量所述藥物單獨(dú)組成的對(duì)比組合物來說，所述固態(tài)無定形分散體提供了所述藥物在應(yīng)用環(huán)境中的增濃作用。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，所述液滴的跨度小于3。
3.權(quán)利要求1的方法，其中，所述分散體中的所述藥物是基本無定形的并且所述分散體是基本均勻的。
4.權(quán)利要求1的方法，其中，所述組合物提供了(a)所述藥物在所述應(yīng)用環(huán)境中的最大濃度，該最大濃度是所述對(duì)比組合物提供的所述藥物濃度的至少1.25倍；或者(b)從導(dǎo)入時(shí)刻到導(dǎo)入所述應(yīng)用環(huán)境后約270分鐘內(nèi)，對(duì)于在所述應(yīng)用環(huán)境中的任意90分鐘時(shí)段，濃度對(duì)時(shí)間曲線下方的面積，該面積是所述對(duì)比組合物的面積的至少約1.25倍。
5.權(quán)利要求1的方法，其中，所述組合物提供的所述藥物的相對(duì)生物利用率是所述對(duì)比組合物的至少1.25倍。
6.權(quán)利要求1的方法，其中，所述增濃聚合物選自由下列物質(zhì)組成的組可電離的纖維素聚合物、不可電離的纖維素聚合物、可電離的非纖維素聚合物、不可電離的非纖維素聚合物、中和的酸性聚合物及其摻合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中，所述聚合物選自由下列物質(zhì)組成的組羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸偏苯三酸酯、至少一部分重復(fù)單元呈水解形式的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆及其摻合物。
8.權(quán)利要求1的方法，其中，所述藥物選自由下列物質(zhì)組成的組抗高血壓劑、抗焦慮劑、抗凝劑、抗驚厥藥、血糖降低劑、減充血?jiǎng)?、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、抗腫瘤劑、β-阻滯劑、抗炎劑、抗精神病劑、認(rèn)知增強(qiáng)劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑、膽固醇減少劑、抗肥胖劑、自身免疫障礙劑、抗陽痿劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、催眠劑、抗帕金森神經(jīng)功能障礙劑、抗阿爾茨海默病劑、抗生素、抗抑郁劑、抗病毒劑、糖原磷酸化酶抑制劑和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑。
9.權(quán)利要求1的方法，其中，所述藥物選自由下列物質(zhì)組成的組[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羥基-3-{甲氧基甲氨基}-3-氧代-1-(苯甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-芐基-(2R)-羥基-3-((3R，4S)-二羥基-吡咯烷-1-基-)-3-丙氧基]酰胺，[2R，4S]-4-[乙酰-(3，5-二-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯，[2R，4S]-4-[3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯。
10.權(quán)利要求1的方法，其中，所述霧化器是一個(gè)壓力噴嘴，它在約2～約200atm的壓力下霧化所述原料溶液。
11.權(quán)利要求1的方法，其中，所述干燥氣體在所述裝置入口處的溫度是約60℃～約300℃。
12.權(quán)利要求11的方法，其中，所述干燥氣體在所述裝置出口處的溫度是約0℃～約100℃。
13.權(quán)利要求1的方法，其中，所述?；锞哂兄辽?0μm的平均直徑，而且少于10vol％的所述?；锞哂行∮诩s8μm的直徑。
14.權(quán)利要求1的方法，其中，至少80vol％的所述?；锞哂写笥?0μm的直徑。
15.權(quán)利要求1～14任一項(xiàng)的方法的產(chǎn)品。
全文摘要
通過利用能生產(chǎn)平均直徑至少是50微米而且D
文檔編號(hào)B01D1/18GK1787808SQ03804764
公開日2006年6月14日 申請(qǐng)日期2003年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月1日
發(fā)明者R·A·貝爾林科, R·J·雷, D·E·多布里, D·M·賽特爾 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司