5,2’,3’-三羥基-6,7-亞甲二氧基-二氫黃酮化合物的新應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，涉及一種5, 2'，3' -三羥基-6, 7-亞甲二氧基-二氫黃酮 化合物的新應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茲海默癥（Alzheimer'sdisease，AD)是一類神經(jīng)退行性疾病，其早期癥狀 通常表現(xiàn)為短時(shí)記憶的缺失，進(jìn)而發(fā)展為記憶混亂、失語(yǔ)、易怒、認(rèn)知功能障礙等，是目前最 常見(jiàn)的癡呆類型。我國(guó)有超過(guò)600萬(wàn)的老年癡呆的病人，約占世界患病總?cè)藬?shù)的四分之一。 據(jù)預(yù)測(cè)，隨著人口老齡化的加劇，到本世紀(jì)中葉全球?qū)?huì)有超過(guò)1億的老年癡呆癥患者。
[0003] 由淀粉樣小肽（Amyloid-beta，AP)在神經(jīng)細(xì)胞外的堆積形成的老年斑 (senileplaque，SP)是阿爾茲海默癥的兩大重要病理特征之一。AP由其前體蛋白 APP經(jīng)(6-和Y-分泌酶剪切形成，并分泌到細(xì)胞外，積累到一定程度后聚合形成寡聚 體（如寡聚體1-42)、原纖維和其他形式中間體，最終形成成熟的纖維狀A(yù)P。早期觀 點(diǎn)認(rèn)為纖維狀A(yù)P具有神經(jīng)毒性，是引起神經(jīng)細(xì)胞死亡并最終導(dǎo)致AD發(fā)生的主要原因 (I.LorenzoandYankner,1996A.Lorenzo,B.A.YanknerAmyloidfibriltoxicity inAlzheimer'sdiseaseanddiabetesAnn.NYAcad.Sci. , 77(1996),pp. 89 - 95 ； 2.Liu,Y. (1999),"Understandingthebiologicalactivityofamyloidproteins invitro:frominhibitedcellularMTTreductiontoalteredcellular cholesterolhomeostatis"，ProgressinNeuro-psychopharmacology&Biological Psychiatry,Vol. 23,pp. 377 - 95.)，所以在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)抑制AP聚集是藥物篩選的重 要靶點(diǎn)之一，但是相關(guān)研究的進(jìn)展甚微，篩選到的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)后效果不佳。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種5, 2'，3' -三羥基-6, 7-亞甲二氧基-二氫黃酮化合物 的新應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明提供了一種5, 2'，3' -三羥基-6, 7-亞甲二氧基-二氫黃酮化合物的新應(yīng) 用。
[0006] 該化合物的結(jié)構(gòu)式如式I所示化合物，
[0007]
[0008]

[0009] 該化合物的命名為5, 2 '，3 ' -三羥基-6, 7-亞甲二氧基-二氫黃酮（5, 2 '，3 '-tr ihydroxy-6, 7-methylenedioxy-flavanone)，分子式為C16H12O7,分子量為 316〇
[0010] 該應(yīng)用為以式I所示化合物為活性成分的下述產(chǎn)品中的任意一種：
[0011] 1)預(yù)防和/或治療老年癡呆癥的產(chǎn)品；
[0012] 2)促進(jìn)AP由單體向多聚體聚集的產(chǎn)品；
[0013] 3)抑制A由單體向寡聚體聚集的產(chǎn)品；
[0014]
[0015] 另外，上述本發(fā)明提供的式I所示化合物在制備下述產(chǎn)品中的應(yīng)用，也屬于本發(fā) 明的保護(hù)范圍：
[0016] 1)預(yù)防和/或治療老年癡呆癥的產(chǎn)品；
[0017] 2)促進(jìn)AP由單體向多聚體聚集的產(chǎn)品；
[0018] 3)抑制AP由單體向寡聚體聚集的產(chǎn)品；
[0019] 其中，所述AP為淀粉樣小肽；
[0020] 所述多聚體的分子量為62kDa至250kDa;
[0021] 所述寡聚體的分子量為8kDa至56kDa。
[0022] 所述式I所示化合物溶于D-PBS中；
[0023] 所述式I所示化合物在D-PBS中的濃度具體不小于5yM，更具體為5yM-lmM。
[0024] 所述藥物可通過(guò)注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入 機(jī)體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導(dǎo)入機(jī)體。
[0025] 需要的時(shí)候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載 體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面 活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。
[0026] 以式I所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分制備的藥物可以制成注射 液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng) 域的常規(guī)方法制備。
[0027] 本發(fā)明提供的式I所示化合物能夠通過(guò)加速AP由單體向毒性較低的多聚體聚 集，從而減少AP由單體向毒性高的寡聚體聚集，進(jìn)而減少毒性高的寡聚體的濃度，以達(dá)到 治療的目的。
【附圖說(shuō)明】
[0028] 圖1為WB檢測(cè)經(jīng)HFIP處理后處于AP單體狀態(tài)的A0 ;
[0029] 圖2為WB檢測(cè)式I(ImM)與AM50yM)單體37°C孵育24h的聚集效果；
[0030] 圖3為WB檢測(cè)不同濃度的式I與AP(50yM) 37°C孵育24h的聚集效果；
[0031] 圖4為T(mén)hT熒光檢測(cè)式I對(duì)A 聚集的影響；
[0032] 圖5為A0 5OyM溶液與等摩爾濃度的式I進(jìn)行37°C孵育，分別在取0h、ld、3d、5d、 7d的樣品進(jìn)行dot-blot檢測(cè)的結(jié)果；
[0033] 圖6為式I對(duì)Af3引起的細(xì)胞凋亡；
[0034] 圖7為MTT法檢測(cè)式I對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞的毒性；
[0035] 圖8為MTT法檢測(cè)式I對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性；
[0036] 圖9為式I對(duì)八0引起的神經(jīng)元細(xì)胞存活率的影響。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例。所 述方法如無(wú)特別說(shuō)明均為常規(guī)方法。所述原材料如無(wú)特別說(shuō)明均能從公開(kāi)商業(yè)途徑獲得。
[0038] 實(shí)施例1
[0039] I.AP單體化處理
[0040]Amyloid0Peptide寡聚體 1-42 (human)凍干粉購(gòu)自Abcam公司。從-20°C冰箱 中取出AP1-42 干粉lmg，加入ImlHFIP(1, 1，1，3, 3, 3-hexafluor〇-2-p;ropanol)(購(gòu)自 Fluka)至終濃度為lmg/ml。室溫孵育lh，不時(shí)中速震蕩混勻。接著對(duì)AP溶液進(jìn)行IOmin水 浴超聲，使AP1-42完全單體化。超聲后溶液13000g離心20min，將溶液分裝至I. 5mlEP管， 封口膜封口后用注射器針孔扎若干小孔，將離心管置于通風(fēng)櫥內(nèi)使HFIP徹底揮發(fā)后-80°C 保存，得到單體化處理后的AP。再將單體化處理后的APSdmso重懸至儲(chǔ)液濃度為5mM， 分裝至EP管-80°C儲(chǔ)存，使用時(shí)再經(jīng)D-PBS稀釋至濃度為50yM，進(jìn)行Western-Blot檢測(cè)， 上樣量：2yl，蛋白含量0. 45yg6E101:6000,