注射用紫杉醇組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及注射用紫杉醇組合物及其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 紫杉醇(paclitaxel)是20世紀(jì)末由美國(guó)施貴寶公司開發(fā)的一種天然抗癌藥物，屬 于細(xì)胞抑制劑類藥物，其作用機(jī)理獨(dú)特，對(duì)很多耐藥病人有效。具體來說，紫杉醇可促進(jìn)微 管蛋白裝配成微管，但抑制微管的解聚，使微管穩(wěn)定，從而導(dǎo)致微管束的排列異常，使紡垂 體失去正常功能而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，對(duì)乳腺癌、卵巢癌療效突出，在臨床上主要用于卵巢癌、 乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌的一線和二線治療。
[0003] 由于紫杉醇幾乎不溶于水且胃腸道屏障透過性較差，因而導(dǎo)致紫杉醇不能被口服 生物利用。目前，臨床中使用的紫杉醇制劑都是靜脈注射劑，具體來說，使用了利用聚氧乙 締藍(lán)麻油(化emophor化)-無水乙醇（W體積比計(jì)，V: V = 50:50)進(jìn)行增溶而制成的制劑。但 是，該制劑易引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，極大地限制了紫杉醇的臨床應(yīng)用。因此，研發(fā)出一種安 全、穩(wěn)定、高效的紫杉醇新制劑一直受到人們的關(guān)注。
[0004] 專利文獻(xiàn)1公開了一種新的靜脈注射用紫杉醇微乳及其制備方法，然而，所制備的 紫杉醇微乳的平均粒徑為60-600nm，即粒徑范圍較廣，不利于注射微乳的穩(wěn)定性。專利文獻(xiàn) 2公開了 一種紫杉醇微乳藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物由紫杉醇、乳化劑、油相、 賦形劑、酸度調(diào)節(jié)劑和水相制成，其處方比例由如下重量份組成：紫杉醇30、乳化劑1500~ 3000、油相100~350、水相5000~50000,然而，該藥物組合物使用了 15-徑基硬脂酸聚乙二 醇醋和聚山梨醋80作為乳化劑，兩者均存在一定的溶血性風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床使用上存在一定 的安全風(fēng)險(xiǎn)，且載藥量較低。專利文獻(xiàn)3公開了一種含有環(huán)糊精紫杉醇包合物的藥物組合物 及其制備方法，該組合物在一定程度上改善了現(xiàn)有制劑的不足，但是，環(huán)糊精本身存在極高 的腎毒性。專利文獻(xiàn)4公開了一種紫杉醇脂質(zhì)體制劑的制備方法，然而，脂質(zhì)體制劑包封率 低、易泄漏、穩(wěn)定性差，且成本高，不利于產(chǎn)業(yè)化。專利文獻(xiàn)5公開了一種紫杉醇脂質(zhì)微球注 射液及其制備方法，但是，所述紫杉醇脂質(zhì)微球注射液使用吐溫作為表面活性劑之一，因而 同樣存在一定的溶血性風(fēng)險(xiǎn)。
[000引現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006] 專利文獻(xiàn)
[0007] 專利文獻(xiàn) 1:CN1634021A [000引 專利文獻(xiàn) 2:CN103110581A
[0009] 專利文獻(xiàn) 3:CN1931368A
[0010] 專利文獻(xiàn) 4:CN101011357A
[0011] 專利文獻(xiàn) 5:CN101204373A

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明所要解決的課題
[0013] 如上所述，現(xiàn)有的注射用紫杉醇制劑存在下述問題:穩(wěn)定性差（例如易分層、包封 率低、易泄漏、無法耐受高壓滅菌等）、載藥量低、在用藥安全方面存在風(fēng)險(xiǎn)(例如聚山梨醋 80的安全性、環(huán)糊精的腎毒性等），另外，生產(chǎn)成本高，不利于產(chǎn)業(yè)化。
[0014] 本發(fā)明的發(fā)明人為了克服上述的現(xiàn)有注射用紫杉醇制劑的不足而進(jìn)行了深入的 研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):通過采用特定的組成成分，從而能夠提供下述的注射用紫杉醇組合物，其 載藥量高、脂質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好(即，粒徑較小且分布窄、不易分層、包封率高、可耐受高壓 滅菌等）；另外，本發(fā)明所述的注射用紫杉醇組合物中，并不采用毒性較大的聚氧乙締藍(lán)麻 油或環(huán)糊精等，因此，與W往相比，降低了含紫杉醇的組合物的用藥風(fēng)險(xiǎn)，可提高患者的順 應(yīng)性;進(jìn)而，本發(fā)明所述的注射用紫杉醇組合物易于產(chǎn)業(yè)化，至此，完成了本發(fā)明。
[0015] 另外，本發(fā)明還提供上述注射用紫杉醇組合物的制備方法。
[0016] 用于解決課題的手段
[0017] 本發(fā)明包括下述內(nèi)容。
[0018] [ 1 ] 一種注射用紫杉醇組合物，其特征在于，
[0019] 包含紫杉醇、注射用油、乳化劑、和穩(wěn)定劑，
[0020] 所述注射用油為選自大豆油、橄攬油、慧仁油、中鏈甘油S醋、W及維生素 E及其衍 生物中的至少一種，
[0021 ]所述乳化劑為選自蛋黃卵憐脂、大豆憐脂和合成憐脂中的至少一種、W及氨基酸。
[0022] [2]根據(jù)[1]所述的注射用紫杉醇組合物，其特征在于，
[0023] 所述注射用油至少含有維生素 E及其衍生物中的至少一種。
[0024] [3]根據(jù)[1]或[2]所述的注射用紫杉醇組合物，其特征在于，
[0025] 所述氨基酸為選自組氨酸、谷氨酸、精氨酸、賴氨酸、鄉(xiāng)氨酸和亮氨酸中的至少一 種。
[0026] [4]根據(jù)[1]~[3]中任一項(xiàng)所述的注射用紫杉醇組合物，其特征在于，為注射用紫 杉醇微乳，其中，按重量百分比計(jì)，含有下述成分： 紫杉醇 0.1~1.2%、 注射用袖 2~20%、
[0027] 乳化M 2~20%、 穩(wěn)定剤 5~30%、
[0028] 其余為注射用水。
[0029] [5]根據(jù)[4]所述的注射用紫杉醇組合物，其特征在于，按重量百分比計(jì)，含有下述 成分： 紫杉醇 0.5'?、-].%、 注射巧油 5~15%、
[0030] 乳化瓣 5~15%、 穩(wěn)定韻 10~20%、
[0031] 其余為注射用水。
[0032] [6]根據(jù)[1]~[3]中任一項(xiàng)所述的注射用紫杉醇組合物，其特征在于，為注射用紫 杉醇凍干微乳，其中，按重量百分比計(jì)，含有下述成分： 鑛杉醇 1~5%、 注射用油 15'、--50%、
[0033] 乳化姻 10~30%、 穂定葫 孤~70%。
[0034] [7]根據(jù)[6]所述的注射用紫杉醇組合物，其特征在于，按重量百分比計(jì)，含有下述 成分： 紫杉酶 1.5~3%、 注射席油 撕~45%、
[0035] 乳化荊 12-'、-26%、 穂定菊 撕~60%。
[0036] [引根據(jù)[1]~[7]中任一項(xiàng)所述的注射用紫杉醇組合物，其特征在于，
[0037] 選自維生素 E及其衍生物中的至少一種注射用油、與選自大豆油、橄攬油、慧仁油 和中鏈甘油S醋中的至少一種注射用油，W重量比計(jì)，為1:0~5，
[0038] 選自蛋黃卵憐脂、大豆憐脂和合成憐脂中的至少一種乳化劑、與氨基酸，W重量比 計(jì)，為 1:0.05 ~0.5。
[0039] [9]根據(jù)[引所述的注射用紫杉醇組合物，其特征在于，
[0040] 選自維生素 E及其衍生物中的至少一種注射用油、與選自大豆油、橄攬油、慧仁油 和中鏈甘油S醋中的至少一種注射用油，W重量比計(jì)，為1:0~2，
[0041] 選自蛋黃卵憐脂、大豆憐脂和合成憐脂中的至少一種乳化劑、與氨基酸，W重量比 計(jì)，為 1:0.1 ~0.3。
[0042] [10][1]~[9]中任一項(xiàng)所述的注射用紫杉醇組合物的制備方法，其特征在于，
[0043] 在制備油相時(shí)，將紫杉醇、乳化劑和無水乙醇混合并攬拌至澄清，再加入注射用油 和穩(wěn)定劑，進(jìn)一步攬拌至澄清，真空揮去乙醇，即得油相。
[0044] 發(fā)明效果
[004引根據(jù)本發(fā)明，通過采用特定的組成成分，從而能夠提供下述的注射用紫杉醇組合 物及其制備方法，所述注射用紫杉醇組合物的載藥量高、脂質(zhì)含量低、穩(wěn)定性好(即，粒徑較 小且分布窄、不易分層、包封率高、可耐受高壓滅菌等）。并且，根據(jù)本發(fā)明，可降低紫杉醇注 射制劑的用藥風(fēng)險(xiǎn)、提高患者的順應(yīng)性。進(jìn)而，本發(fā)明所述的注射用紫杉醇組合物易于產(chǎn)業(yè) 化。
【附圖說明】
[0046] 圖1為實(shí)施例1所述的注射用紫杉醇凍干微乳在凍干前的粒徑分布圖。
[0047] 圖2為實(shí)施例1所述的注射用紫杉醇凍干微乳在復(fù)溶后的粒徑分布圖。
[0048] 圖3為實(shí)施例1所述的注射用紫杉醇凍干微乳在復(fù)溶后在室溫下放置30天的粒徑 分布圖。
[0049] 圖4為實(shí)施例1所述的注射用紫杉醇凍干微乳在復(fù)溶后在4°C下放置30天的粒徑分 布圖。
【具體實(shí)施方式】
[0050] [注射用紫杉醇組合物]
[0051] 本發(fā)明的注射用油為選自大豆油、橄攬油、慧仁油、中鏈甘油S醋、W及維生素 E及 其衍生物中的至少一種。
[0052] 其中，作為油相的維生素 E及其衍生物具有顯著地抗氧化、消除體內(nèi)自由基、預(yù)防 癌癥發(fā)生、提高機(jī)體免疫力的功能，因此，維生素 E及其衍生物與紫杉醇的并用可發(fā)揮出協(xié) 同效應(yīng)，提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)紫杉醇的抗腫瘤活性。而且，紫杉醇在維生素 E或其衍生物中 的溶解性高，由此，通過采用維生素 E及其衍生物作為注射用紫杉醇組合物的油相中的一種 注射用油，從而可在減少油相的使用量的同時(shí)提高載藥量，另外，在減少油相的使用量的同 時(shí)也可相應(yīng)地降低乳化劑的用量，因此，所制備的紫杉醇微乳中，脂質(zhì)含量低，進(jìn)而可降低 用藥風(fēng)險(xiǎn)。并且，通過采用維生素 E及其衍生物作為注射用紫杉醇組合物的油相中的一種注 射用油，可使油相穩(wěn)定性良好，進(jìn)而可使所