使用羥丙基殼聚糖治療甲真菌病的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及通過局部施用組合物治療甲真菌病的方法，所述組合物含有羥丙基殼 聚糖作為唯一的活性成分。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲真菌病是指甲上一種難以根除的真菌感染，其需要通過口服途徑或通過組合物 的局部應(yīng)用使用抗真菌劑，所述組合物適合附著于指甲表面并保持足以將抗真菌劑釋放至 指甲（作用部位)的一段時(shí)間。
[0003] 使用特比萘芬進(jìn)行口服藥物治療，實(shí)際上在世界范圍內(nèi)將其認(rèn)作治療甲真菌病的 黃金標(biāo)準(zhǔn)，并且據(jù)報(bào)道實(shí)現(xiàn)了38%的患者的完全治愈?？诜乇容练业奶娲肥且燎颠?和氟康唑，也是通過口服途徑施用，據(jù)報(bào)道不那么有效。特比萘芬、伊曲康唑或氟康唑這些 藥物中，沒有一個(gè)不具有罕見卻嚴(yán)重的，有時(shí)甚至是致命的不良事件（A jit C， Suvannasankha A,Zaeri N,Munoz SJ,Terbinafine-associated hepatotoxicity.Am J Med Sci . 2003 ； 325 : 292-5 ； Sl0l*dal L, Spigset 0.Heart failure induced by noncardiac drugs.Drug Saf.2006；29:567-86)〇
[0004] 為了避免由口服抗真菌劑引起的嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，已經(jīng)開發(fā)了包括環(huán)吡酮 胺、阿莫羅芬和噻康唑的局部治療:其中環(huán)吡酮胺是最有效的試劑，根據(jù)所使用的不同載體 (vehicle)取得了12.7%或5.8%的治愈率。
[0005] W0 02/07683A1公開了作為指甲油(nail varnish)組合物中的成膜劑的水溶性殼 聚糖，其本身沒有任何抗真菌活性，但是與抗真菌劑協(xié)同作用以增強(qiáng)它們的抗真菌活性，因 此適合作為具有增強(qiáng)的抗真菌性能的局部抗真菌組合物的成分。
[0006] 根據(jù)WO 02/07683A1中公開的內(nèi)容制備的，包含環(huán)吡酮胺作為活性成分，羥丙基殼 聚糖作為成膜劑，乙酸乙酯作為滲透增強(qiáng)劑，十六十八燒醇(cetostearyl alcohol)作為塑 化劑，乙醇和水作為溶劑系統(tǒng)的指甲溶液(nail solution)，在每日應(yīng)用持續(xù)48周外加12周 的隨訪之后，取得了 12.7%的患者治愈率，既優(yōu)于包含羥丙基殼聚糖、乙酸乙酯、十六十八 烷醇、乙醇和水的載體(治愈率1.3%)，也優(yōu)于不含羥丙基殼聚糖的環(huán)吡酮胺的市售溶液 (治愈率5? 8% ) (Baran R,Tosti A,Hartmane I et al .An innovative water soluble biopolymer improves efficacy of ciclopirox nail lacquer in the management of onychomycosis.J Eur Acad Dermatol Veneorol,2009,23:773-781)〇
[0007] 在為了記錄局部抗真菌組合物治療甲真菌病患者的功效而進(jìn)行的非常嚴(yán)格的關(guān) 鍵性研究中，需要記錄試驗(yàn)藥物相比其自身載體的優(yōu)勢（superiority)，所述載體具有除了 活性成分外的成分的相同的定性-定量配方。在那些研究中，載體的結(jié)果總是無任何活性， 取得"完全治愈"終點(diǎn)的載體組患者在環(huán)吡酮胺研究的患者中約為〇.〇%至0.9% (Gupta AK，F(xiàn)leckman P,Baran R.Ciclopirox nail lacquer topical solution 8% in the treatment of toenail onychomycosis. J Am Acad Dermatol .2000;43:70-80)，在使用了 前述的羥丙基殼聚糖、乙酸乙酯、十六十八烷醇、乙醇和水的溶液的患者中為1.3% (Baran R，Tosti A,Hartmane I et al.An innovative water soluble biopolymer improves efficacy of ciclopirox nail lacquer in the management of onychomycosis.J Eur Acad Dermatol Veneorol，2009,23:773_781)，在局部特比萘芬/阿莫羅芬研究中為0.8% 和0?0%(Elewski B，Ghannoum MA，Mayser P et al.Efficacy,safety and tolerability of topical terbinafine nail solution in patients with mild-to-moderate toenail onychomycosis:results from three randomized studies using doubleblind vehicle-controlled and open-label active-controlled designs.J Eur Acad Dermatol Veneorol，2011，D0I:10.1111/j.1468-3083.2011.04373.x)〇
[0008] 現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，包含羥丙基殼聚糖作為成膜劑和合適的溶劑系統(tǒng)的簡單指 甲溶液，當(dāng)將其向需要甲真菌病治療的患者施用持續(xù)至少6個(gè)月到至少一年時(shí)，盡管在組成 中沒有任何抗真菌劑，該簡單指甲溶液在甲真菌病的治療中是有效的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是一種通過局部施用組合物治療甲真菌病的方法，所述組合物含有 羥丙基殼聚糖作為唯一的活性成分，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或佐劑。
[0010] 可以在本發(fā)明的方法中使用的指甲局部組合物基本上由：
[0011] a)羥丙基殼聚糖，
[0012] b)水，
[0013] c)至少一種低級燒醇（lower alkanol)組成。
[0014] 對于本發(fā)明的目的，將術(shù)語"基本上由......組成(consist essentially of)"解釋 為一種半封閉術(shù)語，是指不包含實(shí)質(zhì)上影響本發(fā)明的基本特征和新穎特征的其他成分（因 此可以包含任選的賦形劑）。
[0015]根據(jù)本發(fā)明的方法中所使用的組合物不需要含有活性成分，所述活性成分在相當(dāng) 大比例的患者中有效根除真菌和改善指甲外觀。此外，根據(jù)本發(fā)明的方法中所使用的組合 物不需要存在任何滲透增強(qiáng)劑，具有防止將患者和環(huán)境暴露于抗真菌劑的明顯優(yōu)勢，所述 滲透增強(qiáng)劑引導(dǎo)任何抗真菌劑有效滲透進(jìn)入并穿過指甲板(nail plate)。
[0016]本發(fā)明的方法中所使用的組合物包含羥丙基殼聚糖，即，一種水溶性的成膜劑，作 為組分a)。根據(jù)定義(例如參見DIN 55945(12/1988))，成膜劑為粘合劑的組分，所述成膜劑 對于膜的形成是必要的，所述膜即薄層或覆蓋物。在上下文中，術(shù)語"水溶性的"是指成膜劑 與水充分相容，以至于在20°C，一份成膜劑可溶于100份或更少，優(yōu)選50份或更少，更優(yōu)選30 份或更少，最優(yōu)選1 〇份或更少的水中。
[0017 ] 組分a)的量優(yōu)選為總組合物的0.1至10% w/w，更優(yōu)選0.3至2 % w/w;組分a)的量優(yōu) 選高于0.3%w/w。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明所使用的組合物進(jìn)一步包含水作為組分b)。根據(jù)本發(fā)明組分b)優(yōu)選的 量為總組合物的10至40 % w/w，更優(yōu)選18至30 % w/w。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明所使用的組合物進(jìn)一步包含作為溶劑的低級烷醇或低級烷醇的混合 物作為組分c)。低級烷醇優(yōu)選為&-(： 4-烷醇，并且可以選自乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇。
[0020] 優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的組合物中存在的與水組合使用的低級烷醇的總量是這樣 的，當(dāng)將制劑應(yīng)用于指甲后，所述總量提供可接受的制劑干燥時(shí)間。可接受的干燥時(shí)間，即， 摸上去變干所需要的時(shí)間，為少于約兩分鐘。
[0021] 通常使用適合于帶來以上強(qiáng)調(diào)的性能的量的組分c)。優(yōu)選地，組分c)以總組合物 的45至95 % w/w，更優(yōu)選60至80 % w/w的量存在于根據(jù)本發(fā)明的組合物中。
[0022] 優(yōu)選借助于刷子、抹刀或任何涂抹器，將根據(jù)本發(fā)明所使用的組合物應(yīng)用于受感 染的手指甲和/或腳趾甲的表面以形成薄層，并放置干燥0.5-2分鐘。在應(yīng)用了組合物之后， 在至少6個(gè)小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選在至少12個(gè)小時(shí)內(nèi)，最優(yōu)選在24個(gè)小時(shí)內(nèi)應(yīng)避免沖洗指甲，以防 止因指甲暴露于水而造成藥物損失。應(yīng)用應(yīng)當(dāng)每日重復(fù)一次，持續(xù)6個(gè)月到一年的最短時(shí) 間，所述應(yīng)用優(yōu)選在睡前，淋浴并干燥后進(jìn)行。至少6個(gè)月的應(yīng)用時(shí)間推薦用于治療感染