合成4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯二氮卓,特別是咪達(dá)唑侖的方法技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明的目的是制備4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮卓，特別是咪達(dá)唑侖的方法。

背景技術(shù)：
4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮卓是具有通式(I)的一類苯二氮卓類化合物。其中1，4-二氮卓環(huán)與1，3-咪唑環(huán)稠和。此類化合物在麻醉和鎮(zhèn)靜用途上應(yīng)用廣泛，其中最為重要的咪達(dá)唑侖(II)。其他的重要化合物式(III)的氯馬唑侖：以及去甲咪達(dá)唑侖(IV)和I-羥基咪達(dá)唑侖(V)所有這些都是具有神經(jīng)藥物和鎮(zhèn)靜劑作用的生物活性物質(zhì)。如描述在Hoffman-LaRoche的US4280957的咪達(dá)唑侖的合成提供了根據(jù)如下方案，式(VI)的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯二氮卓-2-羧酸進(jìn)行脫羧反應(yīng)：在高沸點(diǎn)溶劑例如礦物油中，在230℃進(jìn)行5min的熱脫羧反應(yīng)，產(chǎn)生式(II)的咪達(dá)唑侖和式(II-bis)的異咪達(dá)唑侖產(chǎn)物的比例為80∶20的混合物，其中式(II-bis)的異咪達(dá)唑侖是無藥理活性的異構(gòu)體。通過色譜法分離兩種產(chǎn)物。在工業(yè)水平，異咪達(dá)唑侖異構(gòu)體雜質(zhì)的生成需要對兩種化合物的混合物進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)將該異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物。將熱脫羧得到的混合物在EtOH中的KOH作用的堿處理，然后酸處理，從而得到咪達(dá)唑侖-異咪達(dá)唑侖比例為95∶5的混合物。通過在AcOE...