本發(fā)明涉及一種3-氨基-5-N，N二甲基吡唑的合成方法，屬于化工合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

在當(dāng)代藥物研制中，雜環(huán)化合物的研究已經(jīng)成為新藥開發(fā)領(lǐng)域的熱點之一，

近十年來世界藥品專利的申報中，超過90 %是關(guān)于雜環(huán)化合物的。在雜環(huán)化合物中，含氮雜環(huán)最為重要，而在含氮雜環(huán)化合物中，吡唑類化合物是近年來發(fā)展最為迅速的領(lǐng)域之一。由于吡唑環(huán)1，3，4，5-四個位置均可以進行基團變換，這一特點使得吡唑類化合物種類繁多，因此具有生物活性的取代吡唑類化合物種類也較多。既含有氨基又含有苯環(huán)基團的吡唑類化合物具有治療心血管系統(tǒng)疾病，預(yù)防高血壓等方面的藥理活性。

農(nóng)藥研發(fā)方面，大量研究學(xué)者已經(jīng)使這類化合物實現(xiàn)商品化，在殺蟲劑研發(fā)方面，英國梅-貝克公司的萊斯利·羅伊·哈頓于1985年發(fā)表了一系列取代的N-苯基吡唑化合物并發(fā)現(xiàn)它們具有殺節(jié)肢動物、植物線蟲和蠕蟲的活性，氟蟲腈就是其中的代表。所以本發(fā)明采用兩步法替代傳統(tǒng)一鍋法制備吡唑類化合物，可有效地提高合成成功的產(chǎn)率和合成藥物的效果，同時含有N，N二甲基吡唑化合物可大大提高吡唑化合物活性。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題：針對傳統(tǒng)一鍋法制備含有氨基的吡唑化合物時，產(chǎn)率和化合物活性較低，易受環(huán)境影響而分解的問題，提供了一種通過碘甲烷和二甲基甲酰胺制備N-甲氧亞甲基-N，N二甲基甲磺酰胺，隨后將氰基乙酸和氫氧化鈉制備氰基乙酸鈉與N-甲氧亞甲基-N，N二甲基甲磺酰胺混合制備得N，N二甲基丙烯腈，再通過N，N二甲基丙烯腈與水合肼反應(yīng)制備得一種3-氨基-5-N，N二甲基吡唑，通過兩步法制備3-氨基-5-N，N二甲基吡唑，大大提高N，N二甲基吡唑化合物的產(chǎn)率。

為了達到上述目的，本發(fā)明3-氨基-5-N，N二甲基吡唑的合成方法為：

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案：

（1）在250mL的四口燒瓶中加入50～75g的0.359mol/L的碘甲烷，對其攪拌升溫至40～45℃，待其攪拌完成后，按1mL/s的速度，對其滴加28～30g干燥后的0.359mol/L的二甲基甲酰胺溶液，待滴加2.5～3.0h后，對其攪拌升溫至70～80℃，反應(yīng)6.0～6.5h后，撤去加熱并使其冷卻降溫至20～30℃，隨后將其采用乙酸乙酯洗滌3～4次，洗滌制備得N-甲氧亞甲基-N，N二甲基甲磺酰胺；

（2）在100mL的四口反應(yīng)燒瓶中，加入4.5～5.0g的0.045mol的氰基乙酸和50～55mL的無水乙醇，對其冰浴冷卻至5～8℃，待反應(yīng)液呈淺粉色后，按1mL/s的速度，對其滴加27.5～30.0g上述制備的N-甲氧亞甲基-N，N二甲基甲磺酰胺，待反應(yīng)液滴加至顏色由淺黃色變?yōu)槌燃t色后，繼續(xù)滴加10～15min，對其加熱升溫至40～45℃，使其繼續(xù)反應(yīng)；

（3）待顏色完全變深呈深紅色后，通過薄層色譜顯示產(chǎn)物點，待反應(yīng)裝置中無固體殘留后，關(guān)閉反應(yīng)并冷卻減壓蒸餾，收集乙醇后，加入50～53mL的去離子水，用0.8mol/L的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)其pH為8.0～8.5，采用50mL的二氯甲烷進行萃取，收集有機相，并對其旋轉(zhuǎn)濃縮制備得氰基乙酸鈉；

（4）選取上述制備的5.2～5.5mL的氰基乙酸鈉與50mL甲苯在200～300W超聲振蕩混合，加入100mL四口燒瓶中，隨后對其冰浴降溫至5～7℃，待溫度下降后，攪拌混合10～15min，隨后對其加熱升溫至50～53℃，過薄層色譜顯示產(chǎn)物點，再讓其自然反應(yīng)5～6h后關(guān)閉反應(yīng)，撤去加熱靜置冷卻，在反應(yīng)液中加入50mL去離子水萃取，收集水相用二氯甲烷萃取三次，合并有機相后，通過旋轉(zhuǎn)干燥收集制備得N，N二甲基丙烯腈；

（5）在250mL的圓底三口燒瓶中加入5mL的0.12～0.16mol/L的水合肼溶液，18～20mL的N，N二甲基丙烯腈和90～92mL的無水乙醇，對其攪拌混合10～15min后，升溫至50～55℃使其回流5～6h，待薄層色譜進行檢測反應(yīng)完成后，停止攪拌，減壓蒸餾蒸干溶劑，撤去加熱并冷卻至20～30℃后，用冰水冷卻至淡黃色固體析出，對其抽濾收集濾餅，并用去離子水洗滌2～3次，隨后將其置于30～35℃下干燥20～30min，隨后用乙酸乙酯與石油醚按體積比2:1制備的混合液進行重結(jié)晶，收集結(jié)晶體即可合成得3-氨基-5-N，N二甲基吡唑。

本發(fā)明的有益效果是：通過兩步法制備3-氨基-5-N，N二甲基吡唑，N，N二甲基吡唑化合物的收率大幅提高，可達75～80％。

具體實施方式

首先在250mL的四口燒瓶中加入50～75g的0.359mol/L的碘甲烷，對其攪拌升溫至40～45℃，待其攪拌完成后，按1mL/s的速度，對其滴加28～30g干燥后的0.359mol/L的二甲基甲酰胺溶液，待滴加2.5～3.0h后，對其攪拌升溫至70～80℃，反應(yīng)6.0～6.5h后，撤去加熱并使其冷卻降溫至20～30℃，隨后將其采用乙酸乙酯洗滌3～4次，洗滌制備得N-甲氧亞甲基-N，N二甲基甲磺酰胺；在100mL的四口反應(yīng)燒瓶中，加入4.5～5.0g的0.045mol的氰基乙酸和50～55mL的無水乙醇，對其冰浴冷卻至5～8℃，待反應(yīng)液呈淺粉色后，按1mL/s的速度，對其滴加27.5～30.0g上述制備的N-甲氧亞甲基-N，N二甲基甲磺酰胺，待反應(yīng)液滴加至顏色由淺黃色變?yōu)槌燃t色后，繼續(xù)滴加10～15min，對其加熱升溫至40～45℃，使其繼續(xù)反應(yīng)；待顏色完全變深呈深紅色后，通過薄層色譜顯示產(chǎn)物點，待反應(yīng)裝置中無固體殘留后，關(guān)閉反應(yīng)并冷卻減壓蒸餾，收集乙醇后，加入50～53mL的去離子水，用0.8mol/L的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)其pH為8.0～8.5，采用50mL的二氯甲烷進行萃取，收集有機相，并對其旋轉(zhuǎn)濃縮制備得氰基乙酸鈉；選取上述制備的5.2～5.5mL的氰基乙酸鈉與50mL甲苯在200～300W超聲振蕩混合，加入100mL四口燒瓶中，隨后對其冰浴降溫至5～7℃，待溫度下降后，攪拌混合10～15min，隨后對其加熱升溫至50～53℃，過薄層色譜顯示產(chǎn)物點，再讓其自然反應(yīng)5～6h后關(guān)閉反應(yīng)，撤去加熱靜置冷卻，在反應(yīng)液中加入50mL去離子水萃取，收集水相用二氯甲烷萃取三次，合并有機相后，通過旋轉(zhuǎn)干燥收集制備得N，N二甲基丙烯腈；在250mL的圓底三口燒瓶中加入5mL的0.12～0.16mol/L的水合肼溶液，18～20mL的N，N二甲基丙烯腈和90～92mL的無水乙醇，對其攪拌混合10～15min后，升溫至50～55℃使其回流5～6h，待薄層色譜進行檢測反應(yīng)完成后，停止攪拌，減壓蒸餾蒸干溶劑，撤去加熱并冷卻至20～30℃后，用冰水冷卻至淡黃色固體析出，對其抽濾收集濾餅，并用去離子水洗滌2～3次，隨后將其置于30～35℃下干燥20～30min，隨后用乙酸乙酯與石油醚按體積比2:1制備的混合液進行重結(jié)晶，收集結(jié)晶體即可合成得3-氨基-5-N，N二甲基吡唑。

實例1

首先在250mL的四口燒瓶中加入50g的0.359mol/L的碘甲烷，對其攪拌升溫至40℃，待其攪拌完成后，按1mL/s的速度，對其滴加28g干燥后的0.359mol/L的二甲基甲酰胺溶液，待滴加2.5h后，對其攪拌升溫至70℃，反應(yīng)6.0h后，撤去加熱并使其冷卻降溫至20℃，隨后將其采用乙酸乙酯洗滌3次，洗滌制備得N-甲氧亞甲基-N，N二甲基甲磺酰胺；在100mL的四口反應(yīng)燒瓶中，加入4.5g的0.045mol的氰基乙酸和50mL的無水乙醇，對其冰浴冷卻至5℃，待反應(yīng)液呈淺粉色后，按1mL/s的速度，對其滴加27.5g上述制備的N-甲氧亞甲基-N，N二甲基甲磺酰胺，待反應(yīng)液滴加至顏色由淺黃色變?yōu)槌燃t色后，繼續(xù)滴加10min，對其加熱升溫至40℃，使其繼續(xù)反應(yīng)；待顏色完全變深呈深紅色后，通過薄層色譜顯示產(chǎn)物點，待反應(yīng)裝置中無固體殘留后，關(guān)閉反應(yīng)并冷卻減壓蒸餾，收集乙醇后，加入50mL的去離子水，用0.8mol/L的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)其pH為8.0，采用50mL的二氯甲烷進行萃取，收集有機相，并對其旋轉(zhuǎn)濃縮制備得氰基乙酸鈉；選取上述制備的5.2mL的氰基乙酸鈉與50mL甲苯在200W超聲振蕩混合，加入100mL四口燒瓶中，隨后對其冰浴降溫至5℃，待溫度下降后，攪拌混合10min，隨后對其加熱升溫至50℃，過薄層色譜顯示產(chǎn)物點，再讓其自然反應(yīng)5h后關(guān)閉反應(yīng)，撤去加熱靜置冷卻，在反應(yīng)液中加入50mL去離子水萃取，收集水相用二氯甲烷萃取三次，合并有機相后，通過旋轉(zhuǎn)干燥收集制備得N，N二甲基丙烯腈；在250mL的圓底三口燒瓶中加入5mL的0.12mol/L的水合肼溶液，18mL的N，N二甲基丙烯腈和90mL的無水乙醇，對其攪拌混合10min后，升溫至50℃使其回流5h，待薄層色譜進行檢測反應(yīng)完成后，停止攪拌，減壓蒸餾蒸干溶劑，撤去加熱并冷卻至20℃后，用冰水冷卻至淡黃色固體析出，對其抽濾收集濾餅，并用去離子水洗滌2次，隨后將其置于30℃下干燥20min，隨后用乙酸乙酯與石油醚按體積比2:1制備的混合液進行重結(jié)晶，收集結(jié)晶體即可合成得3-氨基-5-N，N二甲基吡唑。

實例2

首先在250mL的四口燒瓶中加入67g的0.359mol/L的碘甲烷，對其攪拌升溫至43℃，待其攪拌完成后，按1mL/s的速度，對其滴加29g干燥后的0.359mol/L的二甲基甲酰胺溶液，待滴加2.7h后，對其攪拌升溫至75℃，反應(yīng)6.2h后，撤去加熱并使其冷卻降溫至25℃，隨后將其采用乙酸乙酯洗滌3次，洗滌制備得N-甲氧亞甲基-N，N二甲基甲磺酰胺；在100mL的四口反應(yīng)燒瓶中，加入4.7g的0.045mol的氰基乙酸和52mL的無水乙醇，對其冰浴冷卻至6℃，待反應(yīng)液呈淺粉色后，按1mL/s的速度，對其滴加29g上述制備的N-甲氧亞甲基-N，N二甲基甲磺酰胺，待反應(yīng)液滴加至顏色由淺黃色變?yōu)槌燃t色后，繼續(xù)滴加12min，對其加熱升溫至42℃，使其繼續(xù)反應(yīng)；待顏色完全變深呈深紅色后，通過薄層色譜顯示產(chǎn)物點，待反應(yīng)裝置中無固體殘留后，關(guān)閉反應(yīng)并冷卻減壓蒸餾，收集乙醇后，加入52mL的去離子水，用0.8mol/L的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)其pH為8.2，采用50mL的二氯甲烷進行萃取，收集有機相，并對其旋轉(zhuǎn)濃縮制備得氰基乙酸鈉；選取上述制備的5.3mL的氰基乙酸鈉與50mL甲苯在250W超聲振蕩混合，加入100mL四口燒瓶中，隨后對其冰浴降溫至6℃，待溫度下降后，攪拌混合12min，隨后對其加熱升溫至52℃，過薄層色譜顯示產(chǎn)物點，再讓其自然反應(yīng)5h后關(guān)閉反應(yīng)，撤去加熱靜置冷卻，在反應(yīng)液中加入50mL去離子水萃取，收集水相用二氯甲烷萃取三次，合并有機相后，通過旋轉(zhuǎn)干燥收集制備得N，N二甲基丙烯腈；在250 m L的圓底三口燒瓶中加入5mL的0.4mol/L的水合肼溶液，19mL的N，N二甲基丙烯腈和91mL的無水乙醇，對其攪拌混合12min后，升溫至53℃使其回流5h，待薄層色譜進行檢測反應(yīng)完成后，停止攪拌，減壓蒸餾蒸干溶劑，撤去加熱并冷卻至25℃后，用冰水冷卻至淡黃色固體析出，對其抽濾收集濾餅，并用去離子水洗滌3次，隨后將其置于33℃下干燥25min，隨后用乙酸乙酯與石油醚按體積比2:1制備的混合液進行重結(jié)晶，收集結(jié)晶體即可合成得3-氨基-5-N，N二甲基吡唑。

實例3

首先在250mL的四口燒瓶中加入75g的0.359mol/L的碘甲烷，對其攪拌升溫至45℃，待其攪拌完成后，按1mL/s的速度，對其滴加30g干燥后的0.359mol/L的二甲基甲酰胺溶液，待滴加3.0h后，對其攪拌升溫至80℃，反應(yīng)6.5h后，撤去加熱并使其冷卻降溫至30℃，隨后將其采用乙酸乙酯洗滌4次，洗滌制備得N-甲氧亞甲基-N，N二甲基甲磺酰胺；在100mL的四口反應(yīng)燒瓶中，加入5.0g的0.045mol的氰基乙酸和55mL的無水乙醇，對其冰浴冷卻至8℃，待反應(yīng)液呈淺粉色后，按1mL/s的速度，對其滴加30.0g上述制備的N-甲氧亞甲基-N，N二甲基甲磺酰胺，待反應(yīng)液滴加至顏色由淺黃色變?yōu)槌燃t色后，繼續(xù)滴加15min，對其加熱升溫至45℃，使其繼續(xù)反應(yīng)；待顏色完全變深呈深紅色后，通過薄層色譜顯示產(chǎn)物點，待反應(yīng)裝置中無固體殘留后，關(guān)閉反應(yīng)并冷卻減壓蒸餾，收集乙醇后，加入53mL的去離子水，用0.8mol/L的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)其pH為8.5，采用50mL的二氯甲烷進行萃取，收集有機相，并對其旋轉(zhuǎn)濃縮制備得氰基乙酸鈉；選取上述制備的5.5mL的氰基乙酸鈉與50mL甲苯在300W超聲振蕩混合，加入100mL四口燒瓶中，隨后對其冰浴降溫至7℃，待溫度下降后，攪拌混合15min，隨后對其加熱升溫至53℃，過薄層色譜顯示產(chǎn)物點，再讓其自然反應(yīng)6h后關(guān)閉反應(yīng)，撤去加熱靜置冷卻，在反應(yīng)液中加入50mL去離子水萃取，收集水相用二氯甲烷萃取三次，合并有機相后，通過旋轉(zhuǎn)干燥收集制備得N，N二甲基丙烯腈；在250 m L的圓底三口燒瓶中加入5mL的0.16mol/L的水合肼溶液，20mL的N，N二甲基丙烯腈和92mL的無水乙醇，對其攪拌混合15min后，升溫至55℃使其回流6h，待薄層色譜進行檢測反應(yīng)完成后，停止攪拌，減壓蒸餾蒸干溶劑，撤去加熱并冷卻至30℃后，用冰水冷卻至淡黃色固體析出，對其抽濾收集濾餅，并用去離子水洗滌3次，隨后將其置于35℃下干燥30min，隨后用乙酸乙酯與石油醚按體積比2:1制備的混合液進行重結(jié)晶，收集結(jié)晶體即可合成得3-氨基-5-N，N二甲基吡唑。