本發(fā)明涉及一種頭孢替安酯的制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

鹽酸頭孢替安酯是抗菌廣譜的第二代頭孢菌素，其對(duì)內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，可用于敏感致病菌葡萄球菌、肺炎球菌、嗜血流感桿菌等所引起的以下感染：咽喉炎、肺炎、毛囊炎、淋巴結(jié)炎、乳腺炎、中耳炎急性支氣管炎、慢性支氣管炎等。最早由日本武田公司所開(kāi)發(fā)。

現(xiàn)有技術(shù)中制備鹽酸頭孢替安酯有不同方法：《新編藥物合成手冊(cè)》朱寶泉等用頭孢替安直接與1-碘乙基酯環(huán)己基碳酸酯反應(yīng)制備頭孢替安酯，該制備方法收率低，且對(duì)產(chǎn)品純化需要過(guò)色譜柱，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(xiàn)(THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XXXIX NO.9，1986)，文獻(xiàn)(THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XLNO.1，1986)及EP0163433A2均以頭孢替安鉀與1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯進(jìn)行酯化，得到頭孢替安酯，但沒(méi)有具體的頭孢替安鉀的制備方法。

CN104031068A專利申請(qǐng)是把有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿、鹽酸頭孢替安以及1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯一起反應(yīng)，用一鍋法制備頭孢替安酯。該制備方法雜質(zhì)偏高，純度為90～95％，收率低在50～60％。

CN101619069A專利申請(qǐng)是用頭孢替安與醋酸鈉或醋酸鉀反應(yīng)后制備頭孢替安鈉鹽或鉀鹽，再制備頭孢替安酯。由于醋酸本身為弱酸，其鈉鹽或鉀鹽與頭孢替安的反應(yīng)會(huì)反應(yīng)不完全，收率接近60％，特別是副產(chǎn)物醋酸有較強(qiáng)的刺激性，不利操作人員的保護(hù)。

CN101955493專利申請(qǐng)中用頭孢替安與碳酸鈉或碳酸鉀反應(yīng)后制備頭孢替安鈉鹽或鉀鹽后再進(jìn)行酯化反應(yīng)得到頭孢替安酯，但其制備頭孢替安鈉鹽或鉀鹽時(shí)采用直接高溫蒸干的工藝，由于頭孢替安鹽在高于室溫時(shí)會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)，且產(chǎn)生的雜質(zhì)在后續(xù)的酯化反應(yīng)時(shí)不能去除，從而導(dǎo)致產(chǎn)品雜質(zhì)高，不符合藥典的要求，不能用于制劑的生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的頭孢替安酯的制備方法，通過(guò)控制頭孢替安鹽的高純度、高收率而得到高純度的頭孢替安酯的方法，該方法保證了產(chǎn)物的高純度，降低了雜質(zhì)、適用于該藥物的產(chǎn)業(yè)化。本發(fā)明的上述目的是通過(guò)如下方案予以實(shí)現(xiàn)的：

一種頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，

第一步 頭孢替安和堿性化合物反應(yīng)制備得到頭孢替安鹽溶液，通過(guò)凍干工藝得到高

純度的頭孢替安鹽，所述堿性化合物為水溶性堿或水溶性堿式鹽；

第二步 步驟1所得頭孢替安鹽與1-碘乙基酯環(huán)己基碳酸酯發(fā)生酯化反應(yīng)得頭孢替安酯，再轉(zhuǎn)成鹽酸鹽。

上述第一步中，頭孢替安包括頭孢替安及其鹽酸鹽，醋酸鹽，硫酸鹽，枸櫞酸鹽，酒石酸鹽等；水溶性堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣和氨水；水溶性堿式鹽主要是碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；反應(yīng)產(chǎn)物頭孢替安鹽包括其鉀鹽、鈉鹽或銨鹽等；

上述第一步中所述頭孢替安與堿或堿式鹽反應(yīng)必須控制反應(yīng)溫度在

上述第一步中所述頭孢替安與堿或堿式鹽反應(yīng)摩爾比為

上述第一步中所述干燥方法是冷凍干燥方法，其特征在于將頭孢替安鹽溶液置于凍干機(jī)的冷凍后：(a)先把凍干溫度定在于-60℃，進(jìn)入凍干1小時(shí)。(b)凍干溫度升到位-40℃，凍干4小時(shí)；(c)再把凍干溫度過(guò)度到-20℃，凍干時(shí)間10-15小時(shí)；(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍干10小時(shí)左右；(e)凍干溫度再升到-5℃，凍干10-15小時(shí)；(f)凍干溫度升到0℃，凍干10小時(shí)；(g)最后把凍干溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍干5小時(shí)。得到松散易碎的頭孢替安鹽稱重后封于袋子中。

上述第二步中所述酯化反應(yīng)，采用N，N-二甲基甲酰胺作反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為-10～-20℃，反應(yīng)時(shí)間為60分鐘。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

(1)本發(fā)明方法制備頭孢替安鹽過(guò)程中不產(chǎn)生刺激性氣味的醋酸，保護(hù)操作工人；

(2)發(fā)明方法制備的頭孢替安鹽純度高，經(jīng)HPLC檢測(cè)，產(chǎn)品純度在95％以上，而其他現(xiàn)有技術(shù)制得的頭孢替安鹽純度最高在80％左右；

(3)本發(fā)明方法制備頭孢替安酯純度高，經(jīng)HPLC檢測(cè)，產(chǎn)品純度在98％以上，總雜質(zhì)小于2％；而其他現(xiàn)有技術(shù)制得的頭孢替安酯純度最高在90％左右。

(4)現(xiàn)有技術(shù)方法制備頭孢替安鹽采用加熱濃縮蒸干，而頭孢替安鹽對(duì)熱極為敏感，特別是在水溶液狀態(tài)下更容易降解產(chǎn)生大量雜質(zhì)，且產(chǎn)生的雜質(zhì)在后續(xù)的酯化反應(yīng)時(shí)不能被去除，從而導(dǎo)致終產(chǎn)品雜質(zhì)高，不符合藥典的要求，不能用于后面制劑的生產(chǎn)。本發(fā)明采用冷凍干燥法制備頭孢替安鹽，避免了由于溫度高導(dǎo)致降解而產(chǎn)生雜質(zhì)的可能，故可以得到高純度產(chǎn)品。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例一用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)得頭孢替安酯鹽酸鹽純度圖；

圖2本專利凍干法制得的頭孢替安鉀鹽；

圖3其他專利方法蒸干制得的頭孢替安鉀鹽。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1、頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法，含有下述制備步驟：

(1)將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純凈水中，0℃分批加入31.86g無(wú)水碳酸鈉，攪拌到無(wú)氣泡產(chǎn)生且固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安鈉鹽溶液均分成若干等份，置于凍干機(jī)的冷凍盒中，放入凍干機(jī)中密封，進(jìn)行凍干。

(a)先把凍干溫度定在于-60℃，進(jìn)入凍干1小時(shí)。

(b)凍干溫度升到位-40℃，凍干4小時(shí)。

(c)再把凍干溫度過(guò)度到-20℃，凍干時(shí)間10-15小時(shí)。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍干10小時(shí)左右。

(e)凍干溫度再升到-5℃，凍干10-15小時(shí)。

(f)凍干溫度升到0℃，凍干10小時(shí)。

(g)最后把凍干溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍干5小時(shí)。得到松散易碎的頭孢替安鈉鹽稱重后封于袋子中。

取樣檢測(cè)HPLC，純度在95.88％。

(3)將30g頭孢替安的凍干鈉鹽加入DMF150ml?？刂屏弦簻囟?10～-20℃，然后將預(yù)冷至-15℃下的1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)60分鐘。

(4)反應(yīng)完畢，攪拌下將反應(yīng)液倒入到預(yù)冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml15％NaCl混合溶液中，攪拌后，靜置分層。有機(jī)層轉(zhuǎn)到預(yù)冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現(xiàn)白色的固體，過(guò)濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時(shí)過(guò)濾，再用40g的丙酮洗滌，過(guò)濾后干燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約30.0g。摩爾收率：71.5％。該實(shí)施例制得的頭孢替安酯鹽酸鹽采用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)得頭孢替安酯鹽酸鹽純度如圖1所示，主成分峰按面積歸一化法純度為98.56％。

實(shí)施例2、頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法，含有下述制備步驟：

(1).將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純凈水中，0℃分批加入41.5g無(wú)水碳酸鉀，攪拌到無(wú)氣泡產(chǎn)生且固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安鉀鹽溶液均分成若干等份，置于凍干機(jī)的冷凍盒中，放入凍干機(jī)中密封，進(jìn)行凍干。

(a)先把凍干溫度定在于-60℃，進(jìn)入凍干1小時(shí)。

(b)凍干溫度升到位-40℃，凍干4小時(shí)。

(c)再把凍干溫度過(guò)度到-20℃，凍干時(shí)間10-15小時(shí)。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍干10小時(shí)左右。

(e)凍干溫度再升到-5℃，凍干10-15小時(shí)。

(f)凍干溫度升到0℃，凍干10小時(shí)。

(g)最后把凍干溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍干5小時(shí)。得到松散易碎的頭孢替安鉀鹽稱重后封于袋子中。取樣檢測(cè)HPLC，純度在95.80％。

(3)將30g頭孢替安的凍干鉀鹽加入DMF150ml?？刂屏弦簻囟?10～-20℃，然后將預(yù)冷至-15℃下的1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)60分鐘。

(4)反應(yīng)完畢，攪拌下將反應(yīng)液倒入到預(yù)冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml15％NaCl混合溶液中，攪拌后，靜置分層。有機(jī)層轉(zhuǎn)到預(yù)冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現(xiàn)白色的固體，過(guò)濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時(shí)過(guò)濾，再用40g的丙酮洗滌，過(guò)濾后干燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約28.9g。摩爾收率：70.6％。頭孢替安酯鹽酸鹽的HPLC純度為98.56％。

實(shí)施例3、頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法，含有下述制備步驟：

(1).將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純凈水中，0℃分批加入50.4g無(wú)水碳酸氫鈉，攪拌到無(wú)氣泡產(chǎn)生且固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安鈉鹽溶液均分成若干等份，置于凍干機(jī)的冷凍盒中，放入凍干機(jī)中密封，進(jìn)行凍干。

(a)先把凍干溫度定在于-60℃，進(jìn)入凍干1小時(shí)。

(b)凍干溫度升到位-40℃，凍干4小時(shí)。

(c)再把凍干溫度過(guò)度到-20℃，凍干時(shí)間10-15小時(shí)。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍干10小時(shí)左右。

(e)凍干溫度再升到-5℃，凍干10-15小時(shí)。

(f)凍干溫度升到0℃，凍干10小時(shí)。

(g)最后把凍干溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍干5小時(shí)。得到松散易碎的頭孢替安鈉鹽稱重后封于袋子中。取樣檢測(cè)HPLC，純度在95.85％。

(3)將30g頭孢替安的凍干鈉鹽加入DMF150ml?？刂屏弦簻囟?10～-20℃，然后將預(yù)冷至-15℃下的1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)60分鐘。

(4)反應(yīng)完畢，攪拌下將反應(yīng)液倒入到預(yù)冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，攪拌后，靜置分層。有機(jī)層轉(zhuǎn)到預(yù)冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現(xiàn)白色的固體，過(guò)濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時(shí)過(guò)濾，再用40g的丙酮洗滌，過(guò)濾后干燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約29.6g。摩爾收率：70.3％。頭孢替安酯鹽酸鹽的HPLC純度為98.50％。

實(shí)施例4、頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法，含有下述制備步驟：

(1).將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純凈水中，0℃分批加入60.1g無(wú)水碳酸氫鉀，攪拌到無(wú)氣泡產(chǎn)生且固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安鉀鹽溶液均分成若干等份，置于凍干機(jī)的冷凍盒中，放入凍干機(jī)中密封，進(jìn)行凍干。

(a)先把凍干溫度定在于-60℃，進(jìn)入凍干1小時(shí)。

(b)凍干溫度升到位-40℃，凍干4小時(shí)。

(c)再把凍干溫度過(guò)度到-20℃，凍干時(shí)間10-15小時(shí)。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍干10小時(shí)左右。

(e)凍干溫度再升到-5℃，凍干10-15小時(shí)。

(f)凍干溫度升到0℃，凍干10小時(shí)。

(g)最后把凍干溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍干5小時(shí)。得到松散易碎的頭孢替安鉀鹽稱重后封于袋子中。取樣檢測(cè)HPLC，純度在95.85％。

(3)將30g頭孢替安的凍干鉀鹽加入DMF150ml。控制料液溫度-10～-20℃，然后將預(yù)冷至-15℃下的1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)60分鐘。

(4)反應(yīng)完畢，攪拌下將反應(yīng)液倒入到預(yù)冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，攪拌后，靜置分層。有機(jī)層轉(zhuǎn)到預(yù)冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現(xiàn)白色的固體，過(guò)濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時(shí)過(guò)濾，再用40g的丙酮洗滌，過(guò)濾后干燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約29.0g。摩爾收率：71.0％。頭孢替安酯鹽酸鹽的HPLC純度為98.54％。

實(shí)施例5、頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法，含有下述制備步驟：

(1).將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純凈水中，0℃分批加入22.1g氫氧化鈉，攪拌到固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安鈉鹽溶液均分成若干等份，置于凍干機(jī)的冷凍盒中，放入凍干機(jī)中密封，進(jìn)行凍干。

(a)先把凍干溫度定在于-60℃，進(jìn)入凍干1小時(shí)。

(b)凍干溫度升到位-40℃，凍干4小時(shí)。

(c)再把凍干溫度過(guò)度到-20℃，凍干時(shí)間10-15小時(shí)。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍干10小時(shí)左右。

(e)凍干溫度再升到-5℃，凍干10-15小時(shí)。

(f)凍干溫度升到0℃，凍干10小時(shí)。

(g)最后把凍干溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍干5小時(shí)。得到松散易碎的頭孢替安鈉鹽稱重后封于袋子中。取樣檢測(cè)HPLC，純度在95.82％。

(3)將30g頭孢替安的凍干鈉鹽加入DMF150ml。控制料液溫度-10～-20℃，然后將預(yù)冷至-15℃下的1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)60分鐘。

(4)反應(yīng)完畢，攪拌下將反應(yīng)液倒入到預(yù)冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，攪拌后，靜置分層。有機(jī)層轉(zhuǎn)到預(yù)冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現(xiàn)白色的固體，過(guò)濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時(shí)過(guò)濾，再用40g的丙酮洗滌，過(guò)濾后干燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約29.7g。摩爾收率：70.5％，頭孢替安酯鹽酸鹽的HPLC純度為98.56％。

實(shí)施例6、頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法，含有下述制備步驟：

(1).將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純凈水中，0℃分批加入30.9g氫氧化鉀，攪拌到固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安鉀鹽溶液均分成若干等份，置于凍干機(jī)的冷凍盒中，放入凍干機(jī)中密封，進(jìn)行凍干。

(a)先把凍干溫度定在于-60℃，進(jìn)入凍干1小時(shí)。

(b)凍干溫度升到位-40℃，凍干4小時(shí)。

(c)再把凍干溫度過(guò)度到-20℃，凍干時(shí)間10-15小時(shí)。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍干10小時(shí)左右。

(e)凍干溫度再升到-5℃，凍干10-15小時(shí)。

(f)凍干溫度升到0℃，凍干10小時(shí)。

(g)最后把凍干溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍干5小時(shí)。得到松散易碎的頭孢替安鉀鹽稱重后封于袋子中。取樣檢測(cè)HPLC，純度在95.88％。

(3)將30g頭孢替安的凍干鉀鹽加入DMF150ml?？刂屏弦簻囟?10～-20℃，然后將預(yù)冷至-15℃下的1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)60分鐘。

(4)反應(yīng)完畢，攪拌下將反應(yīng)液倒入到預(yù)冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，攪拌后，靜置分層。有機(jī)層轉(zhuǎn)到預(yù)冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現(xiàn)白色的固體，過(guò)濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時(shí)過(guò)濾，再用40g的丙酮洗滌，過(guò)濾后干燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約28.7g。摩爾收率：70.2％，頭孢替安酯鹽酸鹽的HPLC純度為98.51％。

實(shí)施例7、頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法，含有下述制備步驟：

(1).將100g頭孢替安鹽酸鹽溶解在200ml純凈水中，0℃分批加入68g氨水，攪拌到固體全部溶解為止，得澄清的淺黃色液體；

(2)將上述頭孢替安銨鹽溶液均分成若干等份，置于凍干機(jī)的冷凍盒中，放入凍干機(jī)中密封，進(jìn)行凍干。

(a)先把凍干溫度定在于-60℃，進(jìn)入凍干1小時(shí)。

(b)凍干溫度升到位-40℃，凍干4小時(shí)。

(c)再把凍干溫度過(guò)度到-20℃，凍干時(shí)間10-15小時(shí)。

(d)緩慢把溫度升到-15℃，凍干10小時(shí)左右。

(e)凍干溫度再升到-5℃，凍干10-15小時(shí)。

(f)凍干溫度升到0℃，凍干10小時(shí)。

(g)最后把凍干溫度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各凍干5小時(shí)。得到松散易碎的頭孢替安銨鹽稱重后封于袋子中。取樣檢測(cè)HPLC，純度在95.86％。

(3)將30g頭孢替安的凍干銨鹽加入DMF150ml?？刂屏弦簻囟?10～-20℃，然后將預(yù)冷至-15℃下的1-碘乙基環(huán)己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液溫度-10～-15℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)60分鐘。

(4)反應(yīng)完畢，攪拌下將反應(yīng)液倒入到預(yù)冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，攪拌后，靜置分層。有機(jī)層轉(zhuǎn)到預(yù)冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氫的195ml異丙醇溶液中，出現(xiàn)白色的固體，過(guò)濾。

(5)所得固體加入240g的丙酮，0℃攪拌打漿1小時(shí)過(guò)濾，再用40g的丙酮洗滌，過(guò)濾后干燥得頭孢替安酯鹽酸鹽成品約30.1g。摩爾收率：70.8％，頭孢替安酯鹽酸鹽的HPLC純度為98.58％。