本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物及其合成方法。
背景技術(shù)：
吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物作為一種重要的生物堿，具有重要的生物活性以及一定的藥用價值。吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物(6,7-雙氫-4H-吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶并[1,6-a]吲哚衍生物)是一種新的生物堿，現(xiàn)有技術(shù)中還沒有報道這種生物堿及其合成方法。
中國專利CN102741251B公開了一種吡啶并環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物：其中R1、R2、R3、Q、X和Y如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防非胰島素依賴性糖尿病、高血糖、高血脂、胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。但是，上述專利步驟復(fù)雜，產(chǎn)率低。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為克服上述缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物及其合成方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：
其中，所述R1為氫、烷基、鹵素、烷氧基和酯基中一種，R2為氫、烷基和鹵素中一種，R3為氫、烷基、鹵素和硝基中一種。
一種上述的吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步驟：
(1)惰性氣體保護下，在反應(yīng)管中依次加入N-吡啶基吲哚，二苯乙炔，鈷催化劑，醋酸銀AgOAc，一水醋酸銅Cu(OAc)2·H2O，四氟硼酸銀AgBF4和有機溶劑；
(2)將步驟(1)反應(yīng)管置于130-140℃條件下攪拌反應(yīng)16-30h；
(3)步驟(2)反應(yīng)完畢后，反應(yīng)管冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物除鹽，洗滌，濃縮，純化，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚鹽；
(4)將吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚鹽溶解在無水甲醇中，然后加入硼氫化鈉，溫度≤5℃條件下攪拌反應(yīng)1.5-2.5h；
(5)步驟(4)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)管冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物加水萃液，萃取，鹽水洗滌，干燥，純化，得到目標產(chǎn)物。
優(yōu)選地，所述步驟(1)N-吡啶基吲哚、二苯乙炔、鈷催化劑、醋酸銀、一水醋酸銅、四氟硼酸銀、硼氫化鈉的物質(zhì)的量比為：1:1-1.2:0.018-0.022：0.036-0.043:0.9-1.1:0.9-1.1：3.5-4.5，所述N-吡啶基吲哚與有機溶劑的用量比為1mmol：8-15mL。
優(yōu)選地，所述步驟(1)鈷催化劑為CoCp·(CO)I2。
優(yōu)選地，所述步驟(1)有機溶劑為1，2-二氯乙烷。
優(yōu)選地，所述步驟(3)洗滌用溶劑為甲醇或者二氯甲烷。
優(yōu)選地，所述步驟(5)萃取用溶劑為甲醇或者二氯甲烷。
優(yōu)選地，所述步驟(3)純化為硅膠柱柱層析，柱層析條件為：200-300目硅膠，洗脫劑為二氯甲烷和甲醇混合溶液，兩者體積比為20：1。
優(yōu)選地，所述步驟(5)純化為硅膠柱柱層析，柱層析條件為：200-300目硅膠，洗脫劑為正己烷和乙酸乙酯混合溶液，兩者體積比為50：1。
本發(fā)明吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的合成方法，其反應(yīng)通式如下：
其中，所述R1為氫、烷基、鹵素、烷氧基和酯基中一種，R2為氫、烷基和鹵素中一種，R3為氫、烷基、鹵素和硝基中一種。
本發(fā)明的積極有益效果：
1.本發(fā)明吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物為含氮雜環(huán)化合物，是一種重要的生物堿，具有高的生物活性和藥用價值，而且本發(fā)明吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的合成方法步驟簡單，收率66％以上，收率高。
具體實施方式
下面結(jié)合一些具體實施方式，對本發(fā)明進一步說明。
實施例1
一種吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：
上述吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步驟：
(1)氮氣保護下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔0.2mmol，鈷催化劑CoCp·(CO)I2 1.8mol％，醋酸銀AgOAc 3.6mol％，一水醋酸銅Cu(OAc)2·H2O 0.22mmol，四氟硼酸銀AgBF4 0.22mmol和1，2-二氯乙烷3mL；
(2)將步驟(1)反應(yīng)管置于130℃油浴條件下攪拌反應(yīng)30h；
(3)反應(yīng)完畢后，反應(yīng)管冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物除鹽，用二氯甲烷洗滌，濃縮，柱層析條件純化，柱層析條件為：200-300目硅膠，洗脫劑為二氯甲烷和甲醇混合溶液，兩者體積比為20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚鹽；
(4)將吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚鹽溶解在無水甲醇中，然后加入硼氫化鈉0.9mmol，溫度2℃條件下攪拌反應(yīng)1.5h；
(5)步驟(4)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)管冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物加水萃液，用甲醇萃取，鹽水洗滌，干燥，硅膠柱柱層析純化，柱層析條件為：200-300目硅膠，洗脫劑為正己烷和乙酸乙酯混合溶液，兩者體積比為50：1，得到目標產(chǎn)物無色固體55.2mg，收率71％，mp.91-93℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-6.79(m,13H),5.85(dd,J＝16.7,13.9Hz,3H),5.58(d,J＝9.7Hz,1H),3.68(q,J＝18.5Hz,2H),2.93-2.67(m,1H),2.48-2.01(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.34,137.59,136.30,135.15,132.69,132.07,131.41,130.29,130.11,129.04,128.71,127.88,127.72,127.49,127.45,125.82,125.73,122.25,119.67,107.67,107.01,95.92,67.02,49.05,26.28,21.49.HRMS m/z(ESI)Calcd for C28H25N2[M+H+],389.2012,found 389.2017。
實施例2
一種吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：
上述吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步驟：
(1)氮氣保護下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔0.22mmol，鈷催化劑CoCp·(CO)I2 2.0mol％，醋酸銀AgOAc 4.0mol％，一水醋酸銅Cu(OAc)2·H2O 0.20mmol，四氟硼酸銀AgBF4 0.20mmol和1，2-二氯乙烷2mL；
(2)將步驟(1)反應(yīng)管置于135℃油浴條件下攪拌反應(yīng)24h；
(3)反應(yīng)完畢后，反應(yīng)管冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物除鹽，用二氯甲烷洗滌，濃縮，柱層析條件純化，柱層析條件為：200-300目硅膠，洗脫劑為二氯甲烷和甲醇混合溶液，兩者體積比為20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚鹽；
(4)將吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚鹽溶解在無水甲醇中，然后加入硼氫化鈉0.8mmol，溫度0℃條件下攪拌反應(yīng)2h；
(5)步驟(4)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)管冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物加水萃液，用二氯甲烷萃取，鹽水洗滌，干燥，硅膠柱柱層析純化，柱層析條件為：200-300目硅膠，洗脫劑為正己烷和乙酸乙酯混合溶液，兩者體積比為50：1，得到目標產(chǎn)物無色固體63.0mg,收率77％，mp.100-102℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),7.25(s,1H),7.23-6.90(m,11H),6.01-5.82(m,3H),5.68(d,J＝10.0Hz,1H),3.77(q,J＝18.7Hz,2H),3.31-2.72(m,1H),2.32(d,J＝16.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.23,137.43,137.16,134.78,132.63,131.33,130.88,130.12,127.95,127.89,127.59,127.46,126.00,125.53,125.44,120.74,119.05,108.70,106.42,95.66,66.99,49.05,26.28.HRMS m/z(ESI)Calcd for C27H22N2Cl[M+H+],409.1472,found 409.1477。
實施例3
一種吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：
上述吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步驟：
(1)氮氣保護下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔0.22mmol，鈷催化劑CoCp·(CO)I2 2.0mol％，醋酸銀AgOAc 4.0mol％，一水醋酸銅Cu(OAc)2·H2O 0.20mmol，四氟硼酸銀AgBF4 0.20mmol和1，2-二氯乙烷2mL；
(2)將步驟(1)反應(yīng)管置于135℃油浴條件下攪拌反應(yīng)24h；
(3)反應(yīng)完畢后，反應(yīng)管冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物除鹽，用二氯甲烷洗滌，濃縮，柱層析條件純化，柱層析條件為：200-300目硅膠，洗脫劑為二氯甲烷和甲醇混合溶液，兩者體積比為20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚鹽；
(4)將吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚鹽溶解在無水甲醇中，然后加入硼氫化鈉0.8mmol，溫度0℃條件下攪拌反應(yīng)2h；
(5)步驟(4)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)管冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物加水萃液，用二氯甲烷萃取，鹽水洗滌，干燥，硅膠柱柱層析純化，柱層析條件為：200-300目硅膠，洗脫劑為正己烷和乙酸乙酯混合溶液，兩者體積比為50：1，得到目標產(chǎn)物無色固體，69.6mg，收率86％，mp.99-101℃.1H(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),7.23-7.00(m,10H),6.92(s,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.34-5.80(m,3H),5.67(d,J＝9.7Hz,1H),4.08-3.50(m,5H),2.90(t,J＝16.3Hz,1H),2.33(d,J＝16.3Hz,1H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ154.38,141.38,137.49,136.91,135.06,131.38,130.31,130.25,129.57,127.88,127.74,127.49,127.42,125.83,125.68,110.37,108.55,106.90,102.22,96.14,67.12,55.88,49.03,26.28.HRMS m/z(ESI)Calcd for C28H25N2O[M+H+],405.1961,found 405.1966。
實施例4
一種吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：
上述吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步驟：
(1)氮氣保護下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔0.22mmol，鈷催化劑CoCp·(CO)I2 2.0mol％，醋酸銀AgOAc 4.0mol％，一水醋酸銅Cu(OAc)2·H2O 0.20mmol，四氟硼酸銀AgBF4 0.20mmol和1，2-二氯乙烷2mL；
(2)將步驟(1)反應(yīng)管置于135℃油浴條件下攪拌反應(yīng)24h；
(3)反應(yīng)完畢后，反應(yīng)管冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物除鹽，用二氯甲烷洗滌，濃縮，柱層析條件純化，柱層析條件為：200-300目硅膠，洗脫劑為二氯甲烷和甲醇混合溶液，兩者體積比為20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚鹽；
(4)將吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚鹽溶解在無水甲醇中，然后加入硼氫化鈉0.8mmol，溫度0℃條件下攪拌反應(yīng)2h；
(5)步驟(4)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)管冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物加水萃液，用二氯甲烷萃取，鹽水洗滌，干燥，硅膠柱柱層析純化，柱層析條件為：200-300目硅膠，洗脫劑為正己烷和乙酸乙酯混合溶液，兩者體積比為50：1，得到目標產(chǎn)物無色固體，63.6mg,收率81％，mp.99-101℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-6.99(m,12H),6.77(td,J＝9.1,2.0Hz,1H),5.88-5.78(m,2H),5.60(d,J＝10.0Hz,1H),3.69(q,J＝18.7Hz,2H),2.90-2.77(m,1H),2.25(d,J＝16.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.19(d,J＝233.9Hz),137.24,134.84,131.36,130.15,127.95,127.91,127.87,127.57,127.46,125.97,125.59,108.55(d,J＝26.3Hz),108.20(d,J＝9.9Hz),104.84,104.72(d,J＝23.7Hz),67.08,48.96,26.18.HRMS m/z(ESI)Calcd for C27H22FN2[M+H+],393.1762,found 393.1767。
實施例5
一種吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：
上述吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物的合成方法，包括以下步驟：
(1)氮氣保護下，在schlenk管中依次加入N-吡啶基吲哚0.20mmol，二苯乙炔0.24mmol，鈷催化劑CoCp·(CO)I2 2.2mol％，醋酸銀AgOAc 4.3mol％，一水醋酸銅Cu(OAc)2·H2O 0.18mmol，四氟硼酸銀AgBF4 0.18mmol和1，2-二氯乙烷1.6mL；
(2)將步驟(1)反應(yīng)管置于140℃油浴條件下攪拌反應(yīng)16h；
(3)反應(yīng)完畢后，反應(yīng)管冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物除鹽，用甲醇洗滌，濃縮，柱層析條件純化，柱層析條件為：200-300目硅膠，洗脫劑為二氯甲烷和甲醇混合溶液，兩者體積比為20：1，得到吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚鹽；
(4)將吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吲哚鹽溶解在無水甲醇中，然后加入硼氫化鈉0.7mmol，溫度5℃條件下攪拌反應(yīng)2.5h；
(5)步驟(4)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)管冷卻至室溫，將反應(yīng)混合物加水萃液，用甲醇萃取，鹽水洗滌，干燥，硅膠柱柱層析純化，柱層析條件為：200-300目硅膠，洗脫劑為正己烷和乙酸乙酯混合溶液，兩者體積比為50：1，得到目標產(chǎn)物無色固體，53.1mg,66％，mp.99-101℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.02(dd,J＝16.1,7.7Hz,2H),6.98-6.89(m,6H),6.85(d,J＝7.6Hz,2H),6.03-5.73(m,2H),5.59(d,J＝9.9Hz,1H),3.67(q,J＝18.8Hz,2H),2.99-2.68(m,1H),2.33-2.30(m,1H),2.19(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.20,137.41,135.00,134.63,134.11,132.05,131.17,129.90,129.60,128.62,128.50,128.17,127.44,125.64,120.54,119.76,119.63,108.03,106.63,95.86,66.86,49.05,26.29,21.27,21.15.HRMS m/z(ESI)Calcd for C29H27N2[M+H+],403.2169,found 403.2166。
生物活性試驗
1.實驗材料：DPPH自由基，維生素C，紫外分光光度計。
2.實驗步驟：a.分別準確稱量2.0mg本發(fā)明實施例1-5的吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物，用無水乙醇溶劑定容至l0mL，分別配制成濃度為0.20mg/mL的樣品待測液，將上述待測液按2倍、4倍、8倍、16倍、32倍、64倍、128倍稀釋成系列濃度備用；再準確稱量2.0mg維生素C，同樣用無水乙醇溶劑定容至l0mL，配制成0.20mg/mL的陽性對照樣品待測液；設(shè)無水乙醇為空白對照。
b.準確稱量8.5mg DPPH，用二氯甲烷配制成濃度為0.085mg/mL溶液備用，同時，準確稱量各待測液2mL，分別加入2mL的DPPH溶液(0.085mg/mL)，搖勻后靜置30min，在517nm處測定吸光度，計算各化合物對DPPH自由基的清除率，實驗結(jié)果見表1。
DPPH自由基清除率計算公式：清除率(％)＝[1-(A1-A2)/A3]×100％，
其中，A1-2mL樣品待測液+2mLDPPH溶液，A2-2mL樣品待測液+2mL無水乙醇，A3-2mL DPPH溶液+2mL無水乙醇。
表1實施例1-5的吲哚衍生物對DPPH自由基的清除率(n＝6)
注：*代表P＜0.01。
由表1可知，本發(fā)明實施例1-5的吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物對DPPH自由基具有明顯的清除作用，明顯強于陽性對照藥維生素C，因此，本發(fā)明實施例1-5的吡啶哌啶吲哚并環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物很強的生物活性。