本發(fā)明屬于高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物的制備方法。
背景技術(shù)：
兩親性嵌段共聚物是指對(duì)于同一種溶劑具有相反親和性的鏈段或者嵌段以末端相連的方式構(gòu)建而成的大分子。這類嵌段共聚物在溶液中可以自組裝成各種形態(tài)的納米結(jié)構(gòu)，如：膠束、囊泡、納米棒、納米層。這些納米結(jié)構(gòu)在許多領(lǐng)域有著應(yīng)用或潛在的應(yīng)用，如：藥物傳遞載體、基因傳遞載體、納米反應(yīng)器等方面的應(yīng)用。
聚乙二醇為親水端的兩親性嵌段共聚物，在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域得到了廣泛研究，通常認(rèn)為聚乙二醇是相對(duì)良性和免疫安全的親水聚合物。然而，近期的實(shí)驗(yàn)研究表明，以聚乙二醇為基礎(chǔ)的載體在體內(nèi)的使用過(guò)程中表現(xiàn)出一些缺點(diǎn)，如：免疫反應(yīng)(macromolecules，2015，48(6)，1673)、非生物降解性(macromolecularrapidcommunications2014，35(22)，1954)等，這些缺點(diǎn)在一定程度上限制了聚乙二醇作為醫(yī)用載體在臨床上的應(yīng)用。為了克服這些缺點(diǎn)，我們選擇了一種生物相容的、生物可降解的、親水的、在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用的聚合物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)，作為聚乙二醇的替代物，合成聚兩親性(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物。這類兩親性嵌段共聚物是一種親水親脂的生物相容性材料，它所包含的親水端和疏水端可以在水溶液中自主裝形成膠束等納米粒子，在水溶液中形成的膠束具有疏水的芯，為不溶于水的藥物提供了裝載的場(chǎng)所，而親水的流蘇狀的殼增強(qiáng)了膠束結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，這種膠束的納米結(jié)構(gòu)可用于藥物載體、納米反應(yīng)器、薄膜、材料接口等方面。目前還沒(méi)有報(bào)道過(guò)合成這類兩親性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡(jiǎn)便、成本低廉、反應(yīng)速率高效的方法制備兩親性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物，該方法具有反應(yīng)快速，過(guò)程可控，反應(yīng)條件溫和，得到的嵌段共聚物分子量可控，分子量分布窄的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明提供的一種制備兩親性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物的方法，以帶有一個(gè)末端氨基的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)為親水端，兼具大分子引發(fā)劑的作用，引發(fā)疏水的n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐單體的開(kāi)環(huán)聚合，制備兩親性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物。上述的反應(yīng)步驟如下所示:
上述的制備兩親性嵌段共聚物的方法中，所述的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)的大分子引發(fā)劑的結(jié)構(gòu)如式(ⅰ)所示：
其中聚合度n的范圍為10～500，優(yōu)選n為30～300。
r1是選自氫，鹵原子，1～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、或環(huán)狀烯基，具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，具有1～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基被鹵原子、氰基中的一種或多種所取代。
所述的n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐單體結(jié)構(gòu)如式(ⅱ)所示：
其中，r2是選自具有3～10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，具有3～10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烯基，具有3～10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀炔基，具有3～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基被鹵原子、烷氧基、苯基中的一種或多種所取代。
優(yōu)選大分子引發(fā)劑，n為30～300，r1選自氫，鹵原子，1～3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基被氰基中的一種或多種所取代；
所述的疏水n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐單體，r2選自具有3～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，具有3～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，具有1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基被苯基取代。
最佳優(yōu)選所述的疏水n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐單體，r2是選自丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正葵基、烯丙基、3-丁烯基、炔丙基、3-丁炔基、芐基、1-苯乙基。
所述的大分子引發(fā)劑與疏水n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐單體的摩爾比為1∶20～1∶300。
所述的反應(yīng)溫度是在0℃～100℃條件下進(jìn)行。
所述的聚合反應(yīng)時(shí)間為2～60小時(shí)。
所述的溶劑為四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯或二氯甲烷中的一種。
所述的大分子引發(fā)劑結(jié)構(gòu)如編號(hào)1～3所示，疏水n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐單體結(jié)構(gòu)如編號(hào)4～18所示:
有益效果
本專利中聚(n-乙烯基吡咯烷酮)具有生物相容性、生物可降解性，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有很大應(yīng)用潛力，用聚(n-乙烯基吡咯烷酮)作為聚乙二醇的替代物，可以克服聚乙二醇免疫反應(yīng)、非生物降解性的缺點(diǎn)，合成的兩親性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物在生物醫(yī)藥領(lǐng)域比聚乙二醇為基礎(chǔ)的兩親性嵌段共聚物更有優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明提供的方法工藝簡(jiǎn)便、成本低廉、反應(yīng)速率高效、過(guò)程可控、反應(yīng)條件溫和，得到的嵌段共聚物分子量可控，分子量分布窄。
具體實(shí)施方式
通過(guò)下列實(shí)施例可以進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，實(shí)施例是為了說(shuō)明而非限制本發(fā)明的。本領(lǐng)域的任何普通技術(shù)人員都能夠理解這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明，可以對(duì)其做適當(dāng)?shù)男薷暮蛿?shù)據(jù)變換而不違背本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和偏離本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1
通氮?dú)饬鳁l件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結(jié)構(gòu)編號(hào)為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發(fā)劑(0.23g，2300g/mol，pdi＝1.12，n＝20)，2ml無(wú)水四氫呋喃，n-正己基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.370g，2mmol)，單體與大分子引發(fā)劑摩爾比為20：1。在持續(xù)通氮?dú)饬鳁l件下室溫反應(yīng)18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加到過(guò)量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產(chǎn)物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正己基甘氨酸)0.577g，轉(zhuǎn)化率98％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正己基甘氨酸)的數(shù)均分子量mn為5600g/mol，分子量分布pdi為1.15。
實(shí)施例2
通氮?dú)饬鳁l件下，在50ml的反應(yīng)瓶中，加入帶有末端氨基結(jié)構(gòu)編號(hào)為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發(fā)劑(2.3g，53000g/mol，pdi＝1.16，n＝500)，25ml無(wú)水乙腈，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(3.93g，25mmol)，單體與大分子引發(fā)劑摩爾比為300：1。在持續(xù)通氮?dú)饬鳁l件下室溫反應(yīng)32小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加到過(guò)量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產(chǎn)物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)5.97g，轉(zhuǎn)化率96％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的數(shù)均分子量mn為98000g/mol，分子量分布pdi為1.19。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ(ppm)＝0.82-1.0(3h,–ch3–),2.92-3.72(1h,–ch2ch–),(2h,–nch2–)和(2h,–ch2nco–),2.03-2.47(2h,–chncoch2–),1.22-2.0(2h,–nch2ch2ch2co–),(2h,–ch2chn–),(2h,–nch2ch2–)和(2h,–ch2ch3)。
實(shí)施例3
通氮?dú)饬鳁l件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結(jié)構(gòu)編號(hào)為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發(fā)劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16，n＝50)，2.5ml無(wú)水四氫呋喃，n-正丙基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.358g，2.5mmol)，單體與大分子引發(fā)劑摩爾比為50：1。在持續(xù)通氮?dú)饬鳁l件下室溫反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加到過(guò)量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產(chǎn)物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丙基甘氨酸)0.563g，轉(zhuǎn)化率97％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丙基甘氨酸)的數(shù)均分子量mn為12400g/mol，分子量分布pdi為1.18。
實(shí)施例4
通氮?dú)饬鳁l件下，在15ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結(jié)構(gòu)編號(hào)為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發(fā)劑(0.55g，10500g/mol，pdi＝1.15，n＝100)，5ml無(wú)水四氫呋喃，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.786g，5mmol)，單體與大分子引發(fā)劑摩爾比為100：1。在持續(xù)通氮?dú)饬鳁l件下0℃反應(yīng)36小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加到過(guò)量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產(chǎn)物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)1.08g，轉(zhuǎn)化率75.6％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的數(shù)均分子量mn為21000g/mol，分子量分布pdi為1.19。
實(shí)施例5
通氮?dú)饬鳁l件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結(jié)構(gòu)編號(hào)為(2)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發(fā)劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml無(wú)水四氫呋喃，n-異丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.393g，2.5mmol)，單體與大分子引發(fā)劑摩爾比為50：1。在持續(xù)通氮?dú)饬鳁l件下室溫反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加到過(guò)量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產(chǎn)物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-異丁基甘氨酸)0.61g，轉(zhuǎn)化率99％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-異丁基甘氨酸)的數(shù)均分子量mn為12500g/mol，分子量分布pdi為1.17。
實(shí)施例6
通氮?dú)饬鳁l件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結(jié)構(gòu)編號(hào)為(3)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發(fā)劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml無(wú)水四氫呋喃，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.393g，2.5mmol)，單體與大分子引發(fā)劑摩爾比為50：1。在持續(xù)通氮?dú)饬鳁l件下室溫反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加到過(guò)量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產(chǎn)物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)0.605g，轉(zhuǎn)化率98％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的數(shù)均分子量mn為12000g/mol，分子量分布pdi為1.18。
實(shí)施例7
通氮?dú)饬鳁l件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結(jié)構(gòu)編號(hào)為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發(fā)劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml無(wú)水四氫呋喃，n-正戊基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.428g，2.5mmol)，單體與大分子引發(fā)劑摩爾比為50：1。在持續(xù)通氮?dú)饬鳁l件下室溫反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加到過(guò)量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產(chǎn)物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正戊基甘氨酸)0.625g，轉(zhuǎn)化率97％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正戊基甘氨酸)的數(shù)均分子量mn為15000g/mol，分子量分布pdi為1.19。
實(shí)施例8
通氮?dú)饬鳁l件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結(jié)構(gòu)編號(hào)為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發(fā)劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml無(wú)水甲苯，n-烯丙基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.353g，2.5mmol)，單體與大分子引發(fā)劑摩爾比為50：1。在持續(xù)通氮?dú)饬鳁l件下室溫反應(yīng)22小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加到過(guò)量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產(chǎn)物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-烯丙基甘氨酸)0.553g，轉(zhuǎn)化率98％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-烯丙基甘氨酸)的數(shù)均分子量mn為13300g/mol，分子量分布pdi為1.17。
實(shí)施例9
通氮?dú)饬鳁l件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結(jié)構(gòu)編號(hào)為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發(fā)劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml無(wú)水二氯甲烷，n-炔丙基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.348g，2.5mmol)，單體與大分子引發(fā)劑摩爾比為50：1。在持續(xù)通氮?dú)饬鳁l件下室溫反應(yīng)22小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加到過(guò)量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產(chǎn)物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-炔丙基甘氨酸)0.537g，轉(zhuǎn)化率99％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-炔丙基甘氨酸)的數(shù)均分子量mn為11500g/mol，分子量分布pdi為1.18。
實(shí)施例10
通氮?dú)饬鳁l件下，在15ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結(jié)構(gòu)編號(hào)為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發(fā)劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，5ml無(wú)水苯，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.786g，5mmol)，單體與大分子引發(fā)劑摩爾比為100：1。在持續(xù)通氮?dú)饬鳁l件下50℃反應(yīng)20小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加到過(guò)量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產(chǎn)物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)0.934g，轉(zhuǎn)化率96％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的數(shù)均分子量mn為19000g/mol，分子量分布pdi為1.19。
實(shí)施例11
通氮?dú)饬鳁l件下，在25ml的反應(yīng)瓶中，加入帶有末端氨基結(jié)構(gòu)編號(hào)為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發(fā)劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，10ml無(wú)水四氫呋喃，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(1.572g，10mmol)，單體與大分子引發(fā)劑摩爾比為200：1。在持續(xù)通氮?dú)饬鳁l件下100℃反應(yīng)16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加到過(guò)量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產(chǎn)物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)1.712g，轉(zhuǎn)化率97％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的數(shù)均分子量mn為34000g/mol，分子量分布pdi為1.19。
實(shí)施例12
通氮?dú)饬鳁l件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結(jié)構(gòu)編號(hào)為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發(fā)劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml無(wú)水二氯甲烷，n-芐基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.478g，2.5mmol)，單體與大分子引發(fā)劑摩爾比為50：1。在持續(xù)通氮?dú)饬鳁l件下室溫反應(yīng)22小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液滴加到過(guò)量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產(chǎn)物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-芐基甘氨酸)0.637g，轉(zhuǎn)化率99％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-芐基甘氨酸)的數(shù)均分子量mn為11900g/mol，分子量分布pdi為1.18。