2,8-二芳基(氨基)朝格爾堿衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種朝格爾堿衍生物的合成方法,特別是一種2, 8-二芳基(氨基)朝 格爾堿衍生物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。目前的治療方法有手術(shù)治療、放射治療及藥物治 療等。手術(shù)治療可以暫緩甚至終止肝癌細(xì)胞的擴(kuò)散,但會(huì)對(duì)病人造成較嚴(yán)重的二次傷害。由 于身體已經(jīng)不堪重負(fù),一些病人在手術(shù)切除肝癌病灶后卻死于傷口感染?;瘜W(xué)藥物可以減 少患者的病痛、延長(zhǎng)生存時(shí)間,是較為理想的重要手段和治療方法。因此,近年來(lái)對(duì)抗肝癌 新藥的研發(fā)成為藥學(xué)、化學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)等多學(xué)科領(lǐng)域具有重要的實(shí)際意義。
[0003] 雖然化學(xué)藥物可以減少患者的病痛、延長(zhǎng)生存時(shí)間,但目前還沒(méi)有能有效殺傷肝 癌細(xì)胞的化學(xué)藥物,因此病人一旦被確證患有肝癌,醫(yī)生一般不建議服藥治療。已有的藥物 一般作為手術(shù)治療肝癌的輔助用藥。即使作為抗肝癌藥物,其耐受性迅速增強(qiáng),有效期短 (最長(zhǎng)的為17.6周)。
[0004]TB及其衍生物所具有的特殊V型腔狀結(jié)構(gòu),和多個(gè)氫鍵結(jié)合位點(diǎn),可與DNA中的 A-T-T片斷選擇性結(jié)合。而A-T-T片斷多出現(xiàn)在端粒中,端粒是大多數(shù)腫瘤細(xì)胞DNA生長(zhǎng)、 延長(zhǎng)的部分。因此,理論上TB及其衍生物具有優(yōu)良的抑制腫瘤細(xì)胞快速增殖的功能。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的是要提供一種2, 8-二芳基(氨基)朝格爾堿衍生物的合成方法,將 吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片斷引入TB骨架,希望通過(guò)二者的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合篩選到具有抗 肝癌活性的化合物,以解決目前康肝癌藥物嚴(yán)重缺乏的問(wèn)題。
[0006] 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:本發(fā)明的2, 8-二芳基(氨基)朝格爾堿衍生物包 括:2⑶-三芳基吡啶(三吡啶)朝格爾堿(TB)衍生物、2, 8-二芳基朝格爾堿(TB)衍生物 和2-芳基-8-氨基朝格爾堿(TB)衍生物;
[0007] 1、2 (8)-三芳基吡啶(三吡啶)朝格爾堿衍生物的合成方法,"2 (,8)-三芳基吡啶 (三吡啶)朝格爾堿(TB)衍生物"的物質(zhì)結(jié)構(gòu)如下:
[0008]
[0009] (a)TFA, -15°C-〇°C, 6d; (b)n-BuLi,trimethylborate, -78〇C-r.t. ; (c)Pd(PPh3 )4,K2CO3,toluene, 110°C(THF, 70°C)
[0010] 該方法包括如下步驟:
[0011] I)化合物la,即2, 8-二溴朝格爾堿的合成:
[0012] -15°C下250mL干燥的三口圓底燒瓶中加入60mmol對(duì)溴苯胺和120mmol多聚甲 醛,攪拌下用恒壓漏斗緩慢滴入120mL三氟乙酸(TFA),溶液變成棗紅色,滴加完畢后,0°C 下繼續(xù)攪拌6d;反應(yīng)完畢后,減壓蒸掉三氟乙酸TFA,將殘液轉(zhuǎn)至裝有冰塊的燒杯中,緩慢 加入氨水中和,CH2Cl2(3X30mL)萃取,水洗,無(wú)水Na2SO4干燥,柱層析分離,石油醚:乙酸乙 酯=6:1,得淺黃色固體Ia即2, 8-二溴朝格爾堿;
[0013] 2)化合物2,即2, 8-朝格爾堿二硼酸的合成:
[0014] 在IOOmL三口瓶中加入10mmolla,40mL無(wú)水四氫呋喃,氬氣保護(hù)下冷卻至-78°C, 用注射器緩慢注入12mm〇ln-BuLi的正己烷溶液,保持此溫度繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min,再快速 注入硼酸三甲酯14mmol,關(guān)掉制冷,緩慢升至室溫,加入40mL水終止反應(yīng);CH2Cl2萃取,水層 用6MHCl酸化,出現(xiàn)大量白色沉淀,抽濾,水洗,干燥得白色固體2,即2, 8-朝格爾堿二硼 酸,2. Ig產(chǎn)率66%;
[0015] 3)溴代三芳基吡啶的合成
[0016] 研鉢中加入50mmol苯乙酬,50mmol4_漠苯甲酸和75mmolNaOH,快速研磨,直至 物質(zhì)全固化,再加入6.Og苯乙酮,3.OgNaOH,繼續(xù)研磨,直至物質(zhì)全固化。將固體研碎,移至 1000 mL圓底燒瓶中,加入乙醇500mL,回流攪拌,加入500mmol醋酸銨,繼續(xù)回流攪拌8h;反 應(yīng)結(jié)束后,蒸掉部分溶劑,降溫室溫,析出白色針狀晶體即溴代三芳基吡啶。
[0017] 4)溴代三聯(lián)吡啶的合成
[0018] 研鉢中加入50mmol2-吡啶乙酮,50mmol4_溴苯甲酸和75mmolNaOH,快速研磨,直 至物質(zhì)全固化,再加入6. 0g2-吡啶乙酮,3.OgNaOH,繼續(xù)研磨,直至物質(zhì)全固化;將固體研 碎,移至1000 mL圓底燒瓶中,加入乙醇500mL,回流攪拌,加入500mmol醋酸按,繼續(xù)回流攪 拌8h;反應(yīng)結(jié)束后,蒸掉部分溶劑,降溫室溫,析出白色針狀晶體即溴代三聯(lián)吡啶。
[0019] 5)化合物3a,即8-4 '_2",6"-二苯基吡啶基苯基朝格爾堿-2-硼酸的合成
[0020] 將0. 5mmol化合物2,1.Immol溴代三芳基吡啶和Pd(PPh3)4(10%,摩爾百分比)加 入50mL的側(cè)支茄型反應(yīng)瓶中,氬氣保護(hù)下注入15mL的甲苯和IOmLK2CO3溶液(2M),避光 Il〇°C反應(yīng)24h,反應(yīng)結(jié)束后冷卻,加入IOmL水淬滅反應(yīng),CH2Cl2 (3XIOmL)萃取,無(wú)水Na2SO4 干燥有機(jī)相,柱層析,淋洗液石油醚:乙酸乙酯=6:1得固體3a,8-4 '_2",6"_二苯基吡 啶基苯基朝格爾堿-2-硼酸,總產(chǎn)率20% ;
[0021] 6)化合物3b,S卩8-4 三吡啶基苯基朝格爾堿-2-硼酸和化合物3c,即 2, 8-雙-4 三吡
[0022] 啶基苯基朝格爾堿的合成
[0023] 將0.5mmol化合物2,1.Immol溴代三吡啶和Pd(PPh3)4(K) %,摩爾百分比)加 入50mL的側(cè)支茄型反應(yīng)瓶中,氬氣保護(hù)下注入15mL的甲苯和IOmLK2CO3溶液(2M),避光Il〇°C反應(yīng)24h,反應(yīng)結(jié)束后冷卻,加入IOmL水淬滅反應(yīng),CH2Cl2 (3XIOmL)萃取,無(wú)水Na2SO4 干燥有機(jī)相,柱層析,淋洗液石油醚:乙酸乙酯=6:1,得到固體3b,即8-4 三吡啶基苯 基朝格爾堿-2-硼酸,總產(chǎn)率18%,固體3c,2, 8-雙-4 三吡啶基苯基朝格爾堿,總產(chǎn)率 25% ;
[0024] 2、2, 8-二芳基朝格爾堿的合成方法,該方法包括如下步驟:
[0029] 1)化合物lb,即2, 8-二碘朝格爾堿的合成:
[0030] -15 °C下IOOmL干燥的三口圓底燒瓶中加入20mmol對(duì)碘苯胺和40mmol多聚 甲醛,攪拌,用恒壓漏斗緩慢滴入40mLTFA,溶液變成棗紅色,滴加完畢后,(TC下繼續(xù)攪 拌6d;反應(yīng)完畢后,減壓蒸掉TFA,將殘液轉(zhuǎn)至裝有冰塊的燒杯中,緩慢加入氨水中和, CH2Cl2(3X30mL)萃取,水洗,無(wú)水Na2SO4干燥,柱層析分離,石油醚:乙酸乙酯=8:1,得淺 黃色針狀固體lb,即2, 8-二碘朝格爾堿;
[0031] 2)化合物4,即2, 8-二芳基朝格爾堿的合成
[0032]依次稱取0? 5mmol化合物lb、I.Immol芳基硼酸、2mmolK2C0#PPd(PPh3)4(10%, 摩爾百分比)于50mL圓底燒瓶中,氬氣保護(hù)下加入IOmL甲苯,避光,IKTC油浴中攪拌反應(yīng) 48h;反應(yīng)結(jié)束后,加入5mL水淬滅,并用CH2Cl2S次萃取,合并有機(jī)層并用無(wú)水Na2SO4干燥, 減壓旋蒸掉溶劑后,柱層析,石油醚:乙酸乙酯=6:1,得白色粉末4,即2,8-二芳基朝格爾 堿;
[0033] 3、2_芳基-8-氨基朝格爾堿的合成方法,該方法包括如下步驟:
[0038] 1)化合物5,即2-碘-8-氨基朝格爾堿的合成
[0039] 依次稱取0. 5mmol化合物lb,I.Immol叔胺(二苯胺、吩噻嘆、味挫),2mmolCs2C03, 10%CuI及20%鄰菲啰啉于50mL圓底燒瓶中,氬氣保護(hù)下加入IOmL甲苯,避光,110°C油 浴中攪拌反應(yīng)48h;反應(yīng)結(jié)束后,加入5mL水淬滅,并用CH2Cl2S次萃取,合并有機(jī)層并用 無(wú)水Na2SO4干燥,減壓旋蒸掉溶劑后,柱層析,石油醚:乙酸乙酯=6:1,得白色粉末5a,即 2-碘-8-二苯基氨基朝格爾喊;白色粉5b,即2-碘-8-吩噻嘆基朝格爾喊;白色粉5c,即 2-碘-8-咔唑基朝格爾堿;
[0040] 2)化合物6,即2-芳基(氨基)-8-氨基朝格爾堿的合成
[0041] 依次稱取 0? 5mmol化合物 5 (5a, 5b或 5c)、I.Immol芳基硼酸、2mmolK2CO# Pd(PPh3)4(10%,摩爾百分比)于50mL圓底燒瓶中,氬氣保護(hù)下加入IOmL甲苯,避光,110°C 油浴中攪拌反應(yīng)48h;反應(yīng)結(jié)束后,加入5mL水淬滅,并用CH2Cl2S次萃取,合并有機(jī)層并用 無(wú)水Na2SO4干燥,減壓旋蒸掉溶劑后,柱層析,石油醚:乙酸乙酯=6:1,得白色粉末6,即 芳基(氨基)-8_氨基朝格爾堿。
[0042] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和效果在于:本發(fā)明將吩噻嗪、咔唑等具有生理活性的片斷引入TB 骨架,首次設(shè)計(jì)合成了 2, 8-二芳基(氨基)朝格爾堿衍生物,希望通過(guò)二者的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合篩 選到具有抗肝癌活性的化合物,解決了目前康肝癌藥物嚴(yán)重缺乏的問(wèn)題。
[0043] 1、可簡(jiǎn)便快速得到新型2, 8-二芳基(氨基)朝格爾堿。
[0044] 2、反應(yīng)的產(chǎn)率普遍較高,顯示出底物的普適性。
[0045] 3、反應(yīng)條件溫和,操作簡(jiǎn)單,反應(yīng)時(shí)間特別短,產(chǎn)率高,后處理簡(jiǎn)便。
[0046] 4、反應(yīng)綠色環(huán)保,經(jīng)濟(jì)高效,具有極高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
[0047] 5、4個(gè)產(chǎn)物具有優(yōu)良的抗人肝癌HepG2細(xì)胞活性,具有開(kāi)發(fā)為抗肝癌新藥的潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0048] 實(shí)施例1 :本發(fā)明的2, 8-二芳基(氨基)朝格爾堿衍生物包括:2 (8)-三芳基吡啶 (三吡啶)朝格爾堿(TB)衍生物、2, 8-二芳基朝格爾堿(TB)衍生物和2-芳基-8-氨基朝 格爾堿(TB)衍生物;
[0049] 1、2 (