一種他唑巴坦二苯甲酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種他唑巴坦中間體一一他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，屬于醫(yī)藥技 術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 他唑巴坦是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類b_內(nèi)酰胺酶抑制劑，是目 前臨床應(yīng)用效果最好的P _內(nèi)酰胺酶抑制劑之一，具有穩(wěn)定性高，活性低，毒性低，抑酶活 性強(qiáng)等特點(diǎn)。1992年，他唑巴坦的復(fù)方藥物他唑巴坦/哌拉西林（1:8)首次在法國(guó)上市，用 于治療多種細(xì)菌感染。
[0003]目前大部分廠家以6-APA為原料，先后經(jīng)過溴代、氧化、酯化、還原、熱裂解、氯甲 基化、疊氮化、雙氧化、環(huán)合加成、脫保護(hù)等步驟制得他唑巴坦，如路線1所示。
[0005] 上述路線中，他唑巴坦二苯甲酯（化合物9)是他唑巴坦反應(yīng)過程中的關(guān)鍵中間 體。上述路線1中，由中間體8進(jìn)行1，3-偶極環(huán)合加成生成化合物9,在此反應(yīng)過程中，需 要通入乙炔，高溫高壓反應(yīng)，比較危險(xiǎn)。專利CN 101048417A (申請(qǐng)人：大塚化學(xué)株式會(huì)社； 發(fā)明名稱：制備青霉烷化合物的方法）公開了將20-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯（化合物6) 與三氮唑直接進(jìn)行反應(yīng)生成2 (6-[(1, 2, 3-三唑-1-基）甲基]青霉烷酸二苯甲酯（化合 物8')，再經(jīng)雙氧化后可以得到化合物9(如路線2所示）。該路線雖然縮短了步驟，但三 氮唑用量大（摩爾量之比大約為1:30)，回收困難且收率較低，三氮唑原料成本相對(duì)較高， 與路線1相比不具成本優(yōu)勢(shì)。
[0006]
[0007] 未來幾年，在他唑巴坦二苯甲酯大生產(chǎn)中，采用三氮唑工藝由于具有路線短、安全 簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，具有廣闊的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了克服上述路線1采用乙炔氣體存在高溫高壓的高風(fēng)險(xiǎn)隱患，以及路線2采用 三氮唑的高成本壓力，本發(fā)明提供了一種新的他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。該方法操作 簡(jiǎn)單，且產(chǎn)品的收率高、成本低。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，其特征是，
[0010] (1)將1-H-1，2,3-三氮唑與氫氧化鈉（鉀）反應(yīng)，反應(yīng)完成后經(jīng)過提純、析晶后得 到晶體1，2, 3-三氮唑鈉（鉀）；
[0011] ⑵然后將1，2, 3-三氮唑鈉（鉀）晶體配制成水溶液，滴入化合物6 (2 氯甲 基青霉烷酸二苯甲酯）中反應(yīng)得到2 (6-[(1, 2, 3-三唑-1-基）甲基]青霉烷酸二苯甲酯 (化合物8');
[0012] (3) 2 (6-[(1, 2, 3-三唑-1-基）甲基]青霉烷酸二苯甲酯再經(jīng)雙氧化反應(yīng)得到他 唑巴坦二苯甲酯（化合物9)。
[0013] 本發(fā)明的化學(xué)方程式如下：
[0015] 其具體步驟為：
[0016] (1)將NaOH(或K0H)加水溶解后，在5-10°C下滴入液體1-H-1，2, 3-三氮唑中；滴 畢，保溫反應(yīng)20-40分鐘；然后加入NaH2PO4調(diào)節(jié)pH為10-11，保溫0. 5-1. 5小時(shí)；再加入四 氫呋喃（THF)洗滌；分層后水層經(jīng)減壓蒸餾，得到淡黃色油狀物；再加入乙醇結(jié)晶，得到晶 體1，2, 3-三氮唑鈉（鉀）；
[0017] (2)將1，2, 3-三氮唑鈉（鉀）加水溶解后，在0-5°C下滴入2 氯甲基青霉烷酸 二苯甲酯的二甲基亞砜溶液中；滴畢，于〇_5°C保溫反應(yīng)10-30小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后加入水，再 采用二氯甲烷萃取后，得到有機(jī)相（20-[(1，2, 3-三唑-1-基）甲基]青霉烷酸二苯甲酯 的二氯甲烷溶液），備用；
[0018] (3)將步驟（2)的有機(jī)相，加入水和冰醋酸，降溫至-10-0°c，加入高錳酸鉀，加完 后升溫至10-15°C保溫2~5小時(shí)，再降溫至KTC以下，滴加入雙氧水至料液澄清后靜置分 層，有機(jī)相再經(jīng)洗滌、減壓蒸餾后得油狀物；然后加入丙酮結(jié)晶得到他唑巴坦二苯甲酯。
[0019] 優(yōu)選的，所述步驟⑴的NaOH(或K0H)的用量為I. 1-1. 3mol/mol (以 1-H-1，2,3-三氮唑計(jì)）。
[0020] 優(yōu)選的，所述步驟（2)的1，2, 3-三氮唑鈉（鉀）的用量為I. 2-1. 5mol/mol (以化 合物6計(jì)）。
[0021] 優(yōu)選的，所述步驟（3)的高猛酸鉀的加入量為L(zhǎng)8-3.Omol/mol(以化合物6計(jì)）； 所述醋酸的加入量為2-10mL/g (以化合物6計(jì)），水的加入量為5-15mL/g (以化合物6計(jì)）。
[0022] 本發(fā)明所采用的1-H-1，2, 3-三氮唑存在一個(gè)互變異構(gòu)體（如下式所示），三氮唑 顯弱酸性就是由于1-H-1，2, 3-三氮唑重排生成了 2-H-1，2, 3-三氮唑。
[0023]
[0024] 本發(fā)明將1-H-1，2, 3-三氮唑與氫氧化鈉（鉀）發(fā)生反應(yīng)的過程中，1-H-1，2, 3-三 氮唑重排生成2-H-1，2, 3-三氮唑與氫氧化鈉（鉀）進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)比較容易進(jìn)行。2號(hào)位 被鈉（鉀）離子占據(jù)之后，使1號(hào)位和3號(hào)位上的孤對(duì)電子活性增加，下一步的取代反應(yīng)更 易于在1號(hào)位或3號(hào)位上進(jìn)行，這就相當(dāng)于大大增加了該反應(yīng)的選擇性。
[0025] 本發(fā)明的有益效果是：
[0026] (1)本發(fā)明將1-H-1，2, 3-三氮唑與氫氧化鈉（鉀）發(fā)生反應(yīng)，并提取出了純度很 高（彡99. 0% )的1，2, 3-三氮唑鈉；再將2號(hào)位被鈉（鉀）離子占據(jù)的1，2, 3-三氮唑鈉 與化合物6反應(yīng)，大大增加了該反應(yīng)的選擇性，提高了產(chǎn)品的收率；
[0027] (2)與目前大生產(chǎn)的路線相比，該方法簡(jiǎn)單，安全性高，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)；
[0028] (3)與目前報(bào)道的三氮唑工藝相比，該方法由于選擇性較好，故使用三氮唑量小， 收率高，反應(yīng)時(shí)間短。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于 此。
[0030] 本專利所用原料2 P -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯按專利JP1110689A中所描述的方 法制備，所得到的2 P -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯油狀物經(jīng)GF254硅膠色譜分離后用乙醚重 結(jié)晶制得，含量彡98%。
[0031] 實(shí)施例1 :1，2, 3-三氮唑鈉鹽的制備
[0032] 將IOg的NaOH(0. 25mol)溶于50ml純化水中，溶解降溫至0-5°C。將 13. 8g(0. 2mol) 1-H-1，2, 3-三氮唑液體置于三口燒瓶中，降溫至5-10°C，滴加上述NaOH溶 液，滴畢，保溫0. 5h。在該溫度下緩慢加入固體NaH2PO4，調(diào)節(jié)PH為10-11，保溫lh。保溫 畢，加入200mlTHF洗滌，分層，再加入200ml