新型結晶性芳烷基胺化合物及其制造方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種結晶性芳烷基胺化合物及其制造方法，所述結晶性芳烷基胺化合 物對巧敏感受體(CaSR)具有激活作用，作為藥物、特別是甲狀旁腺功能亢進癥等的預防或 治療藥有用。
【背景技術】
[0002] 同一化合物中可W得到兩種W上晶型的現象被稱為同質多晶現象 (polymorphism),各個晶型彼此間稱為多晶型。如果晶型不同，則有時密度、烙點、溶解度、 穩(wěn)定性等物理化學性質不同。
[0003] 因此，對可能成為藥品的化合物的同質多晶現象進行研究、獲得物理化學性質優(yōu) 異的單晶是有用的。但是，發(fā)現單晶、W及發(fā)現供給單晶的方法并不容易，另外，如果不對所 發(fā)現的單晶的性質進行評價，則無法了解可能成為藥品的化合物的結晶是否具備作為藥品 所期望的物理化學性質，因此需要進行深入研究。
[0004] 另一方面，專利文獻1中，作為對甲狀旁腺功能亢進癥等的預防或治療有用的芳燒 基胺化合物，例如記載了下式表示的4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基）郵咯燒一1-基）苯 乙酸（W下，也稱為化合物(A))的二鹽酸鹽。
[0005]
[0006] 但是，專利文獻1中，對于化合物(A)的二鹽酸鹽(化合物(A'））的固體狀態(tài)、物理化 學性質及同質多晶現象沒有任何記載，也沒有任何啟示。
[0007] 另外，專利文獻1中記載了化合物(A)的二鹽酸鹽(化合物(A'））可W如下所示地制 造。
[000引
[0009]此外，專利文獻1中記載了化合物(B)可W如下所示地制造。
[0010]
[0011]現有技術文獻 [001引專利文獻
[0013] 專利文獻1:國際公開W02005/115975

【發(fā)明內容】

[0014] 本發(fā)明提供一種能用于甲狀旁腺功能亢進癥等的預防或治療的新型結晶性芳燒 基胺化合物及該化合物的工業(yè)上有利的制造方法。
[0015] 本發(fā)明的發(fā)明人們?yōu)榻鉀Q上述課題而反復進行了深入研究，結果發(fā)現，專利文獻1 中記載的化合物(A)的二鹽酸鹽W非晶態(tài)的形式生成，必須對穩(wěn)定性進行研究。于是，針對 化合物(A)及其各種鹽的形態(tài)的物性和穩(wěn)定性進行了各種研究，結果發(fā)現，作為原料藥的形 態(tài)，優(yōu)選為游離體的化合物(A)。并且，獲知化合物(A)存在兩種晶型。本發(fā)明人發(fā)現運兩種 結晶的保存穩(wěn)定性良好，其中，A型結晶是熱力學上最穩(wěn)定的結晶。
[0016] 另一方面，專利文獻1中記載的化合物化）W非對映異構體混合物的形式生成，即 使進行柱色譜純化也無法容易地將各異構體分離。因此，為了制造化合物(B)，必須先將化 合物化)暫時轉化為化合物(F)及化合物(F'），然后實行復雜的柱色譜純化，分離非對映異 構體。如上所述，專利文獻1記載的制造方法由于工序數多、需要柱色譜純化等，不利于W工 業(yè)規(guī)模進行制造。
[0017] 于是，針對工業(yè)上有利的制造方法進行了各種研究，結果發(fā)現，由于通過W下（1) ~(3)使得立體選擇性良好、及/或雜質少，因此，能夠W良好的收率制造目標化合物(B)，從 而完成了本發(fā)明：（1)使用光學活性的化合物(D); (2)作為化合物(D)的徑基的保護基，使用 2-硝基苯橫酷基而非Ξ氣甲橫酷基、甲橫酷基等；（3)作為用于反應的堿，使用特定的堿。
[0018] 旨P，本發(fā)明的主要內容如下。
[0019] 1.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基巧乙酸的結晶。
[0020] 2.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯燒一1-基)苯乙酸的A型結晶，在粉 末X射線衍射光譜中，作為W2目表示的衍射角，在17.3° ±0.2°及22.6° ±0.2°處出現峰。 [0021] 3.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯燒一1-基)苯乙酸的A型結晶，在粉 末X射線衍射光譜中，作為W2Θ表示的衍射角，在14.6° ±0.2°、14.8° ± 0.2°、17.3° ±0.2°、 22.6° ±0.2°及24.5° ±0.2°處出現峰。
[002引4.一種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基)苯乙酸的A型結晶，在粉 末X射線衍射光譜中，作為W 2目表示的衍射角，在12.7°±0.2°、14.6°±0.2°、14.8°±0.2°、 17.3° ±0.2°、18.6° ±0.2°、19.1° ±0.2°、20.5° ±0.2°、22.6° ±0.2°、24.5° ±0.2° 及 28.1° ±0.2°處出現峰。
[002引5.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基)苯乙酸的A型結晶，其粉 末X射線衍射光譜具有圖1表示的圖譜。
[0024] 6.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基)苯乙酸的A型結晶，其利 用差示掃描量熱法測定的烙點為174~177°C。
[002引7.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基)苯乙酸的B型結晶，在粉 末X射線衍射光譜中，作為W2Θ表示的衍射角，在15.9° ±0.2°及21.4° ±0.2°處出現峰。
[0026] 8.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基)苯乙酸的B型結晶，在粉 末X射線衍射光譜中，作為W 2目表示的衍射角，在15.9° ±0.2°、19.7°±0.2°、21.4° ±0.2°、 23.8° ±0.2°及24.3° ±0.2°處出現峰。
[0027] 9.一種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)郵咯燒一1-基)苯乙酸的B型結晶，在粉 末X射線衍射光譜中，作為W2目表示的衍射角，在12.6° ±0.2°、14.4° ± 0.2°、15.9° ±0.2°、 18.6° ±0.2°、19.1° ±0.2°、19.7° ±0.2°、21.4° ±0.2°、23.8° ±0.2°、24.3° ±0.2° 及 28.0° ±0.2°處出現峰。
[002引10.-種4-(35-(13-(1-糞基）乙氨基）化咯燒一1-基）苯乙酸的6型結晶，其 粉末X射線衍射光譜具有圖3表示的圖譜。
[0029] 11.一種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基）化咯燒一1-基）苯乙酸的B型結晶，其 利用差示掃描量熱法測定的烙點為164~167°C。
[0030] 12. -種藥物，其含有上逝~11中任一項所述的結晶。
[0031] 13. -種藥物組合物，其含有上述1~11中任一項所述的結晶及藥理學上允許的載 體。
[00創(chuàng) 14. 一種化SR激動劑，其含有上逝~11中任一項所述的結晶。
[0033] 15.-種甲狀旁腺功能亢進癥的預防或治療藥，其含有上述1~11中任一項所述的 結晶。
[0034] 16.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯燒一1-基)苯乙酸的A型結晶的制 造方法，其特征在于，將4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)化咯燒一1-基)苯乙酸在適當的 溶劑中、在堿的存在下于50~70°C添加酸，進行結晶化。
[0035] 17.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯燒一1-基)苯乙酸的B型結晶的制 造方法，其特征在于，將4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)化咯燒一1-基)苯乙酸在適當的 溶劑中、在堿的存在下于20~40°C添加酸，快速地進行結晶化。
[0036] 18.-種4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基川比咯燒一1-基)苯乙酸的A型結晶的制 造方法，其特征在于，在4-(3S-(lR-(l-糞基）乙氨基)化咯燒一1-基）苯乙酸的B型結 晶的漿料中接種A型結晶、于40~70°C結晶化，或將B型結晶于40~60°C溶解于含有良溶劑 及不良溶劑的溶液后于20~25°C重結晶。
[0037] 19.-種式(4)表示的化合物或其鹽的制造方法，其特征在于，使式（1)表示的化合 物與2-硝基苯橫酷面化物反應，生成式(2)表示的化合物，使式(2)表示的化合物在堿的存 在下與1R-(1-糞基)乙胺反應，生成式(3)表示的化合物，將其脫保護。
[004引20.-種式(7)表示的化合物的結晶的制造方法，其特征在于，將式(4)表示的化合 物或其鹽根據需要用堿進行處理后，與式巧)表示的化合物在鈕催化劑、堿及配體的存在下 反應，由此生成式(6)表示的化合物或其鹽，用堿進行水解后，用酸中和。
[0046]
[0047] (式中，化1表示面素，R表示簇酸的保護基。）
[004引
[0049](式中，R與上述意義相同。）
[0050]
[0051] 21.-種式(7)表示的化合物的結晶的制造方法，其特征在于，使式（1)表示的化合 物與2-硝基苯橫酷面化物反應，生成式(2)表示的化合物，在堿的存在下使式(2)表示的化 合物與1R-(1-糞基）乙胺反應，生成式(3)表示的化合物，將其脫保護，生成式(4)表示的 化合物或其鹽，根據需要用堿進行處理后，與式(5)表示的化合物在鈕催化劑、堿及配體的 存在下反應，生成式(6)表示的化合物或其鹽，用堿進行水解后，用酸中和。
[0061](式中，R與上述意義相同。）
[0062]
[0063] 22.-種式(6)表示的化合物或其鹽。
[0064]
[006引（式中，R表示簇酸的保護基。）
[0066] 23.如前述22所述的化合物或其鹽，其中，R為乙基。
[0067] 本發(fā)明的化合物(A)的結晶(A型結晶及B型結晶）是新型的、穩(wěn)定性高的晶型。特別 是，本發(fā)明化合物(A)的結晶在一定條件下保存時，具有類似物質(analogs)的生成少等、保 存穩(wěn)定性高的優(yōu)點，因此是作為原料藥的理想結晶形態(tài)。
[0068] 另外，本發(fā)明的化合物(A)的結晶的制造方法是工業(yè)上有利的制造方法，可短 工序且收率良好地制造作為藥物有用的化合物(A)。
【附圖說明】
[0069] 圖1表示化合物(A)的A型結晶的粉末X射線衍射圖譜。
[0070] 圖