含喹唑啉環(huán)殼寡糖衍生物及制備方法和生物活性的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于含喹唑啉環(huán)殼寡糖衍生物及其制備方法和生物活性。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來大量研究資料表明，喹唑啉類化合物表現(xiàn)出良好的生物活性，特別是在抑 制EGF受體及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤為突出。每年有大量的文獻(xiàn)、專利、論文等報(bào)道。在 醫(yī)藥方面，如商品化的抗腫瘤藥物11'68 83(201839)、1&1'〇6￥3(031-774)、抗高血壓藥哌唑嗪 (Prazosin)和多沙唑嗪(Doxazosin)、消炎藥丙喹酮、利尿藥甲苯喹酮等分子結(jié)構(gòu)中均存在 喹唑啉環(huán)。喹唑啉類化合物還表現(xiàn)出抗瘧、抗炎、抑菌、抗結(jié)核、抗糖尿病、抗腫瘤和抗HI V活 性，部分喹唑啉酮類化合物還具有鎮(zhèn)靜催眠和利尿功能。喹唑啉類化合物具有如此廣泛的 生物活性，引起了醫(yī)藥研究人員和化學(xué)工作者的極大興趣。為了尋找喹唑啉類化合物的作 用位點(diǎn)，Lim等（Lim, J. K. ; Negash, K. ; Hanraham, S. M. ; VanBrocklin , H. F. Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2000, 43，1183-1191)以 PD 153035為先導(dǎo)化合物，用兩種不同的方法合成了兩個(gè)帶[I125]放射性標(biāo)記的喹唑啉化合 物，用帶分光光度計(jì)檢測器的HPLC測定其純度，測得目標(biāo)化合物對EGFR-TK的IC 5Q分別為 0.025和0.006 nmol/L，其抑制EGFR的活性優(yōu)于153035;并測定了其放射活性，通過放射 性跟蹤測定，找到了作用位點(diǎn)。2002年Lee等（Lee, J. Y·; Park, Υ· K·; Seo，S. H·; Yang, B. S.; Park, H.; Lee, Y. S. Arch. Pharm. Pharm.Med. Chem. 2002, 335 (10)，487-494.)報(bào)道了一類EGF受體酪氨酸激酶受體的抑制劑--7-取代-[1，4]二氧六 環(huán)[2，3-g]喹唑啉類化合物，通過對A431細(xì)胞、HCT116細(xì)胞、SUN638細(xì)胞EGF受體酪氨酸激 酶的生物測試表明，其活性優(yōu)于或接近PD 153035的活性。2006年Ballard等(Ballard P， Bradbury R H, Harris C S, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16 (6), 1633-1637)設(shè)計(jì)合成了 一類對EGFR具抑制活性的新型4-芳胺基喹唑啉化合物，部分目標(biāo)化 合物的IC5Q在2 nmol/L以下。2007年Wissner等（Wissner A, Fraser H L, Ingalls C L, et al. Bioorg. Med. Chem·, 2007, 15 (11), 3635-3648)報(bào)道了一類新型4-醌胺喹唑 啉化合物對EGFR表現(xiàn)出良好的抑制作用，部分目標(biāo)化合物的IC5Q可達(dá)2.6 nmo 1 /L。Gong等 (Gong G, Xie Y, Liu Y, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19 (4), 1191-1194)報(bào)道了一類2-噻吩取代-4-肼基取代喹唑啉類化合物，與以往發(fā)現(xiàn)的喹唑啉類化合物 能阻斷NF-κΒ傳導(dǎo)活性不同，此類化合物能促進(jìn)NF-κΒ的傳導(dǎo)活性。
[0003] 2012年，Juvale等人（Juvale K, Wiese M. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012，22: 6766-6769.)設(shè)計(jì)并合成了一系列4-芳胺喹唑啉類化合物，分別用 N〇2、CN、CF3對喹唑啉環(huán)上C-4位的芳胺進(jìn)行修飾，測試結(jié)果表明，在合成的目標(biāo)產(chǎn)物中，某化 合物具有最高的抑制活性，1〇5〇值在0.1〇-〇.16以111〇1/匕？31：1]^11等人(？31：1]^11八1，611已(1已 S, Shahenda M, et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 47: 65-72.)設(shè)計(jì)并合成了一系列噻唑并[2,3-b]喹唑啉類化合物，該課題組將所有目標(biāo)產(chǎn)物在NCI (美國國家癌癥研究所)做了60種癌細(xì)胞的體外抗癌活性測試，部分目標(biāo)化合物的活性是5- 氣尿啼啶（5-FU)的7-9倍。Hu等人（Hu S J, Xie G J, Zhang D X，et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012，22: 6301-6305.)設(shè)計(jì)并合成了一系列喹唑啉芳 胺混合冠醚類化合物作為EGFR抑制劑，部分目標(biāo)化合物表現(xiàn)出優(yōu)異活性，對EGFR的IC 5Q值均 為2 nmol/L，對酪氨酸磷酸化的IC5Q值均為45 nmol/L。
[0004] 2013年Li 等人（Li S L，Wang X，He Y，et al · European Journal of Medicinal Chemistry, 2013，67: 293-301)設(shè)計(jì)并合成了新的氮芥類喹唑啉化合物，并 對其做了 5種癌細(xì)胞(HepG2、SH-SY5Y、DU145、MCF-7和A549)和一種人類細(xì)胞(GES-l)的體外 抗癌活性測試，發(fā)現(xiàn)在HepG2的移植瘤模型中，某化合物在對癌細(xì)胞的生長抑制過程中，體 內(nèi)毒性控制很低，展現(xiàn)出極大的藥用意義。Zhang等人(Zhang L, Fan C W, Guo Z R, et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 69: 833-841.)設(shè)計(jì)并合成了 一系列拉帕替尼（Lapatinib)類衍生物。與拉帕替尼相比，部分化合物對BT-474和NCI-N87 這兩種細(xì)胞具有更強(qiáng)的抑制活性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，此類化合物在體內(nèi)抑制能力強(qiáng)效的原 因是它自身優(yōu)秀的水溶性和口服生物利用度。Zhang等人（Zhang X，Peng T，Ji X，et al · Bioorganic & Medicinal Chemistry，2013，21: 7988-7998 ·)設(shè)計(jì)并合成了一系列 4-芳胺-6-取代喹唑啉類化合物，并考察了該類化合物的EGFR抑制活性和構(gòu)效關(guān)系。研究結(jié) 果表明，該系列化合物均表現(xiàn)出良好的生物抑制活性，IC5Q值的范圍在0.024-1.175 ymol/L 之間。
[0005] 2014年，Barbosa等人（Barbosa M L C，Lima L M，Tesch R，et al · European Journal of Medicinal Chemistry，2014，71: 1-14.)設(shè)計(jì)并合成了一系列新型的2-氯-4-芳胺喹唑啉類化合物作為EGFR和VEGFR-2的雙重抑制劑，測試結(jié)果表明，對EGFR和VEGFR-2 的最好的 IC5Q 值分別為 0.90 ymol/L和 1.17 ymol/UWaiker 等人（Waiker D K, Karthikeyan C, Poongavanam V, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2014, 22: 1909-1915.)設(shè)計(jì)并合成了新型的4-芳胺喹唑啉類衍生物，并以阿爾茨海默病的蛋白 激酶的潛在抑制劑進(jìn)行測試評估，測試結(jié)果表明，某化合物對于CLK1和GSK_3a/i3可作為有 設(shè)計(jì)和開發(fā)價(jià)值的雙重抑制劑，對阿爾茨海默病也有潛在的治療應(yīng)用。Chae等人(Chae J L, Kwang-Seok 0, Jae D H, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014，24: 4080-4083.)發(fā)現(xiàn)的小分子EphA2抑制劑中，一系列含有6-甲氧基-7-(嗎啉-2-基甲氧基）的4-芳胺喹唑啉類化合物通過高通量篩選被確認(rèn)為新型熱點(diǎn)，通過在喹唑啉骨 架上引入苯胺取代基可以對EphA2的抑制能力有效加強(qiáng)。測試結(jié)果表明，大部分目標(biāo)產(chǎn)物對 EphA2都表現(xiàn)出良好的抑制能力，最好的IC5Q=0.16 ymol/L。
[0006] 近兩年Cheng等人（Cheng W Y，Yuan Y T，Qiu N，et al · Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2014, 22: 6796-6805; Cheng, ff Y, Zhu S J, Ma X D, et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 89: 826-834.)先后設(shè)計(jì)并合成了 一系列含2-硝基咪唑的4-芳胺喹唑啉類化合物、4-芳胺喹唑啉類化合物作為EGFR抑制劑， 大部分新化合物與吉非替尼相比，在低氧和缺氧環(huán)境下對HT-29細(xì)胞的抗增殖活性有更卓 越的表現(xiàn)，并研究了某一化合物在缺氧條件下的還原激活作用比在低氧條件下更穩(wěn)定。
[0007] 殼聚糖不溶于水，但溶于稀酸，在胃里溶一部分，大概能溶1%_5%，剩下的99%-95% 被排出。從胃到了腸，腸是一個(gè)堿性環(huán)境，它是不能溶的，因此它的作用比較差。殼寡糖是以 殼聚糖為原料，經(jīng)化學(xué)或生物技術(shù)降解而成的水溶性好、功能作用大、生物活性高的低分子 量產(chǎn)品，分子量相對較低，水溶性也非常好，聚合度一般是2-20，吸收率在85%以上，其功效 是殼聚糖的數(shù)十倍，被世界生物醫(yī)學(xué)界譽(yù)為繼蛋白質(zhì)、脂肪、糖、維生素、礦物質(zhì)五大生命要 素之后的"第六大生命要素"。殼寡糖具有提高免疫，抑制癌腫細(xì)胞生長，促進(jìn)肝脾抗體形 成，促進(jìn)鈣及礦物質(zhì)的吸收，增殖雙歧桿菌、乳酸菌等人體有益菌群，降血脂、降血壓、降血 糖、調(diào)節(jié)膽固醇，減肥，預(yù)防成人疾病等功能，可應(yīng)用于醫(yī)藥、功能性食品等領(lǐng)域。殼寡糖可 明顯消除人體氧負(fù)離子自由基，活化機(jī)體細(xì)胞，延緩衰老，抑制皮膚表面有害菌滋生，保濕 性能優(yōu)異，是日化領(lǐng)域的基礎(chǔ)原料。殼寡糖不但具備水溶性，使用方便，而且抑制腐敗菌性 能效果顯著，兼?zhèn)涠喾N功能作用，是性能優(yōu)良的天然食品防腐保鮮劑。
[0008] 本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)把喹唑啉環(huán)引入殼寡糖分子結(jié)構(gòu)中，經(jīng)活性測試發(fā)現(xiàn)具有一定的 抗腫瘤活性，細(xì)胞毒性大大降低，這可能與殼寡糖和喹唑啉雙重協(xié)同作用有關(guān)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] -種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于