含雙酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)亞胺衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種含雙酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)亞胺衍生 物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 農(nóng)業(yè)病蟲草害的綜合防治是現(xiàn)代農(nóng)業(yè)所面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)，而農(nóng)藥作為害蟲綜 合治理過程的重要手段，在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中起著不可替代的重要作用，并廣泛用于林業(yè)、植保、 水產(chǎn)、畜牧業(yè)、衛(wèi)生害蟲及傳染病防控等多個(gè)領(lǐng)域。隨著人們環(huán)保意識(shí)的日益增強(qiáng)及國家十 三五戰(zhàn)略規(guī)劃中關(guān)于中國農(nóng)業(yè)發(fā)展的導(dǎo)向，均要求對(duì)化學(xué)肥料和農(nóng)藥實(shí)施減量增效的綜合 技術(shù)開發(fā)。
[0003] 目前，常規(guī)化學(xué)農(nóng)藥的過量頻繁使用已明顯導(dǎo)致害蟲抗藥性問題激增，并且同類 農(nóng)藥產(chǎn)品之間的結(jié)構(gòu)相似性導(dǎo)致的交互抗性也相當(dāng)嚴(yán)重，這些均限制了現(xiàn)有化學(xué)農(nóng)藥的進(jìn) 一步應(yīng)用空間。同時(shí)，2015年新修訂的《中華人民共和國食品安全法》規(guī)定，國家將對(duì)農(nóng)藥的 使用實(shí)行嚴(yán)格的管理制度，加速淘汰劇毒、高毒農(nóng)藥和高殘留農(nóng)藥，推動(dòng)替代產(chǎn)品的研發(fā)和 應(yīng)用，鼓勵(lì)使用高效、低毒和低殘留農(nóng)藥。并且該法律還禁止將劇毒、高毒農(nóng)藥用于蔬菜、瓜 果、茶葉和中草藥等國家規(guī)定的農(nóng)作物。因此，結(jié)構(gòu)新型的高效低毒化合物的不斷發(fā)現(xiàn)是解 決現(xiàn)有化學(xué)農(nóng)藥抗性的重要手段之一，也是當(dāng)前農(nóng)藥減量增效綜合技術(shù)亟待解決的關(guān)鍵技 術(shù)問題，這些均符合國家現(xiàn)代綠色農(nóng)業(yè)發(fā)展的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種含雙酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)亞胺衍生物及其制備方法和用 途，該衍生物具有明顯殺蟲活性。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的含雙酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)亞胺衍生物，它的結(jié)構(gòu)式如式I所 示，式1士.
[0006]
[0007] 式I 中：
[0008] R1為甲基、乙基、苯基、4_氣苯基、4_氣苯基、4_二氣甲基苯基、2_氣苯基、2_氣苯 基、4_氛基苯基、2_二氣甲基苯基、4_甲氧基苯基、4_硝基苯基、3，4_二氣苯基、2，4_二氣苯 基中的一種；
[0009] R2為氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基或氰基中的一種；
[0010] R3為甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、叔丁氧基中的一種； [0011] X、Y、Z分別為CH或N中的一種。
[0012] 本發(fā)明的含雙酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)亞胺衍生物的制備方法，依次包括以下步驟：
[0013] 1 )5-甲基-1，3，4_噁二唑-2(3H)_酮（即化合物1 )與鹵代酮在堿性條件下進(jìn)行烷基 化反應(yīng)得到烷基化產(chǎn)物2;
[0014] 2)所述烷基化產(chǎn)物2在水合肼作用下進(jìn)行雜環(huán)化反應(yīng)得到雜環(huán)化中間體3;
[0015] 3)所述雜環(huán)化中間體3在酸性條件下經(jīng)水解反應(yīng)得到氨基取代三嗪酮雜環(huán)中間體 4；
[0016] 4)所述氨基取代三嗪酮雜環(huán)中間體4與取代芳香醛在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)得 到亞胺中間體5;
[0017] 5)所述亞胺中間體5與?；噭┰趬A性條件下進(jìn)行?；磻?yīng)得到目標(biāo)化合物 1〇
[0018] 上述制備過程中發(fā)生的主要反應(yīng)以及所述化合物1、烷基化產(chǎn)物2、雜環(huán)化中間體 3、氨基取代三嗪酮雜環(huán)中間體4、亞胺中間體5的結(jié)構(gòu)分別如下：
[0019
[0020]進(jìn)一步的，步驟1)和步驟5)中，所述堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙 醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的一種。
[0021 ]再進(jìn)一步地，步驟3)中，所述酸為鹽酸。
[0022] 還進(jìn)一步地，步驟1)中，所述鹵代酮為氯代丙酮，α_溴代苯乙酮，1-氯-2-丁酮，2， 4 二氯苯乙酮，α-溴代-4-氟苯乙酮，α-溴代-4-三氟甲基苯乙酮，2-溴-2 氯苯乙酮，2-溴_2'_氟苯乙酮，2-溴_4'_氰基苯乙酮，α-溴代-2-三氟甲基苯乙酮，2-溴_4'_甲氧基苯乙 酮，2-溴-4'-硝基苯乙酮，2-溴-3'，<-二氯苯乙酮或2-溴-2'，<-二氯苯乙酮中的一種。 [0023 ] 還進(jìn)一步地，步驟4)中，所述取代芳香醛為苯甲醛，2-氯苯甲醛，2-氟苯甲醛，4-氯 苯甲醛，4-氟苯甲醛，2-三氟甲基苯甲醛，4-三氟甲基苯甲醛，2-溴苯甲醛，4-溴苯甲醛，4-碘苯甲醛，2-硝基苯甲醛，4-硝基苯甲醛，4-甲基苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛，4-氰基苯甲醛， 吡啶-2-甲醛，吡啶-3-甲醛，吡啶-4-甲醛，2-氯吡啶-3-甲醛，6-氯吡啶-3-甲醛，2-氟吡啶- 3-甲醛，2-氰基吡啶-3-甲醛，6-硝基吡啶-3-甲醛或6-氟吡啶-3-甲醛中的一種。
[0024] 還進(jìn)一步地，步驟5)中，所述?；噭橐阴Ｂ龋燃姿峒柞?，丙酰氯，丁酰氯， 異丁酰氯，乙酸酐，丙酸酐，三氟乙酸酐，氯甲酸乙酯，氯甲酸芐酯或氯甲酸叔丁酯中的一 種。
[0025] 本發(fā)明的含雙酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)亞胺衍生物在制作殺蟲劑中的應(yīng)用，其方法為：
[0026] 將所述含雙酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)亞胺衍生物溶解于稀釋劑中即得到殺蟲劑，所述殺蟲 劑中含雙酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)亞胺衍生物所占重量百分比為0.001~99.99%，優(yōu)選為5~30%， 其中，所述稀釋劑為甲苯、二甲苯、氯苯、1，2_二氯乙烷、1，2_二溴乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異 丙醇、甘油、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、環(huán)己酮等、石蠟中的一種或幾種;或者為高嶺 土、膨潤土、粘土、硅藻土、蒙脫土、活性白土、白云石、石英、碳酸鈣、氧化膜、滑石、硅鎂土中 的一種或幾種;或者為烷基磺酸鹽、烷基磺酸酯、烷基芳基磺酸鹽、山梨醇聚氧乙烯酯、聚氧 乙烯-脂肪醇醚、聚氧乙烯-脂肪酸酯、芳烷基聚乙二醇醚、氟代烷基磺酸酯、烷基硫酸酯、木 質(zhì)素磺酸鹽中的一種或幾種;或者為聚乙烯醇、羧甲基纖維素、阿拉伯膠和以粉末、顆?；?乳液形式的天然和合成的多聚物中的一種或幾種;或者為無機(jī)染料、有機(jī)染料和痕量營養(yǎng) 劑中的一種或幾種。
[0027] 具體應(yīng)用時(shí)，所述殺蟲劑為水乳劑、懸浮劑、可濕性粉劑、水分散顆粒劑等常規(guī)的 制劑。
[0028] 本發(fā)明通過系統(tǒng)的優(yōu)化設(shè)計(jì)合成及活性篩選研究，構(gòu)建了一類采用5-甲基_1，3， 4-噁二唑-2(3H)_酮（即化合物1)為原料，依次經(jīng)過烷基化、雜環(huán)化、水解、縮合、?；确磻?yīng) 制得的含雙酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)亞胺衍生物，該類衍生物及其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽具有明顯的 殺蟲活性，能廣泛地應(yīng)用于農(nóng)林害蟲的綜合防治過程中，并且，該類化合物的制備過程簡(jiǎn)單 易行，原料易得，是一種具有廣闊應(yīng)用前景的殺蟲活性物質(zhì)。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的含雙酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)亞胺衍生物及其制備方法 和用途做進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0030] 實(shí)施例1
[0031 ]本發(fā)明的部分含雙酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)亞胺衍生物的結(jié)構(gòu)式如表1中所列出的具體化 合物中的一種：
[0032]表1:結(jié)構(gòu)式I所示的代表性化合物
[0034]
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 實(shí)施例1中編號(hào)為II的化合物的制備，其反應(yīng)式為：
[0037]
[0038]其制備方法包括以下步驟：
[0039] 1)以5-甲基-1，3,4-噁二唑-2(3H)_酮(化合物1)與氯代丙酮為起始原料在氫氧化 鈉作堿的條件下反應(yīng)得到烷基化中間體2a;
[0040] 2)將1 Ommo 1的烷基化中間體2a溶于乙醇中，攪拌下滴加入12mmo 1的水合肼，加畢 緩慢升溫至回流，繼續(xù)反應(yīng)，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，常規(guī)后處理得到雜環(huán)化中間體3a;
[0041 ] 3)雜環(huán)化中間體3a在酸性條件下脫去乙酰基得到氨基取代三嗪酮雜環(huán)中間體4a; [0042] 4)取lOmmol的氨基取代三嗪酮雜環(huán)中間體4a溶于15mL乙醇中，加入lOmmol的苯甲 醛，緩慢加熱至回流反應(yīng)，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，抽濾后得亞胺中間體5aa; [00 43] 5)稱取2mmol的亞胺中間體5aa，使之懸浮于10mL無水THF中，然后分批加入 2 · 2mmol的氫化鈉，室溫?cái)嚢杓s30min，隨后滴加入2 · 2mmol的乙酰氯的THF溶液，滴畢，繼續(xù) 攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)完全，加適量水猝滅反應(yīng)，采用二氯甲烷萃取三次，有機(jī)相干燥濃縮 得粗品，后經(jīng)重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物11。
[0044] 目標(biāo)化合物11 的理化性質(zhì)：4 NMR(CDC13，400MHz): δ8 · 43 (s，1Η，CH=N)，7 · 94 (d，J = 8Hz，2H，Ph-H),7.68-7.59(m，3H，Ph-H)，4.35(s，2H，NCH2)，2.56(s，3H，C0CH 3) ,2.21(s， 3H，CH3) ;MS(ESI )m/z259 · 4(M+H)+，calcd · for C13H14N4O2111/Z = 258 · 1 ·
[0045] 實(shí)施例3
[0046] 實(shí)施例1中編號(hào)為110的化合物的制備，其反應(yīng)式為：
[0047]
[0048]其制備方法包括以下步驟：
[0049] 步驟1)~4)參照實(shí)施例2,得到亞胺中間體5aa;
[0050] 5)稱取2mmol的亞胺化合物5aa，使之懸浮于20mL無水THF中，然后分批加入 2.2mmol的叔丁醇鉀，室溫?cái)嚢杓s30min，隨后滴加入2.2mmol的氯甲酸甲酯的THF溶液，滴 畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)完全，加適量水猝滅反應(yīng)，采用二氯甲烷萃取三次，有機(jī)相 經(jīng)鹽水、水洗，干燥濃縮得粗品，后經(jīng)柱層析分離純化得目標(biāo)產(chǎn)物110。
[0051 ]目標(biāo)化合物 110的理化性質(zhì)：? NMR(CDC13,400MHz) J8.40(S, 1H，CH=N)，7.92((1, J = 8Hz,2H,Ph-H),7.62-7.53(m,3H,Ph-H) ,4.57