一種軸向取代的酞菁硅配合物及其阿霉素偶聯(lián)物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種軸向取代的獻(xiàn)菁娃配合物及其阿霉 素偶聯(lián)物，W及它們的制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 光動力治療(或稱光動力療法），實(shí)質(zhì)上是光敏劑(或稱光敏藥物)的光敏化反應(yīng)在 醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，其作用過程是先將光敏劑注入機(jī)體，等待一段時(shí)間使光敏劑在祀體中相 對富集后，用特定波長的光照射祀體(對體腔內(nèi)的目標(biāo)可借助光纖等介入技術(shù)導(dǎo)入光源）， 使富集在祀體中的光敏劑在光激發(fā)下發(fā)生一系列光物理、光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，進(jìn)而破 壞祀體(例如癌細(xì)胞和癌組織），因此，光動力治療的關(guān)鍵在于光敏劑。至今，獲準(zhǔn)在臨床上 正式使用的光敏劑主要為血化嘟衍生物。在美國、加拿大、德國、日本等國，使用的是 化OtOfrin(美國FDA于1995年正式批準(zhǔn)Photofrin用于臨床治療癌癥），它是從母牛血液中 提取并進(jìn)行化學(xué)改性的血化嘟低聚物的混合物。雖然血化嘟衍生物顯示了一定的療效，但 也暴露了其嚴(yán)重缺點(diǎn)：最大吸收波長（380-420nm)不在對人體組織透過率較佳的紅光區(qū) (650-8(K)nm)，皮膚光毒性大，且混合物組成不穩(wěn)定等，使其臨床應(yīng)用受到限制。所W，開發(fā) 新一代光動力藥物(光敏劑)是國際上的研究熱點(diǎn)。
[0003] 由于具有最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區(qū)域、暗毒性低等特點(diǎn)，獻(xiàn)菁 金屬配合物作為新型光敏劑的應(yīng)用受到高度重視。但是，目前所報(bào)道的具有生物活性的獻(xiàn) 菁配合物仍存在不足之處，如缺乏兩親性、穩(wěn)定性差、合成路線復(fù)雜、生物選擇性不佳等等， 需要進(jìn)行進(jìn)一步改善。另一方面，由于光敏劑和光動力治療潛在的巨大的經(jīng)濟(jì)社會價(jià)值、極 大的應(yīng)用范圍W及治療病灶的細(xì)化，制備出更多具有比較優(yōu)勢的獻(xiàn)菁配合物作為候選藥物 是十分必要的。
[0004] 同時(shí)，近年來的研究表明，將光動力療法與化學(xué)療法聯(lián)合使用，不僅能有效地降低 化療藥的副作用，逆轉(zhuǎn)其多藥耐藥性，還能發(fā)揮光/化療雙重抗癌療效，具有顯著的臨床應(yīng) 用前景。但是，目前仍缺乏高效的聯(lián)用藥物，特別是具有祀向功能的聯(lián)用藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種軸向取代的獻(xiàn)菁娃配合物及其制備方法與應(yīng)用，并在 此基礎(chǔ)上提供一種具有光/化療雙重效應(yīng)的獻(xiàn)菁娃-阿霉素偶聯(lián)物。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種軸向末端簇基二取代的獻(xiàn)菁娃配合物，其結(jié)構(gòu)如式(1)所示：
[0007]式（I)所述軸向取代的獻(xiàn)菁娃配合物的制備方法為：W2-[4-(2-氨基乙基）苯氧 基]娃獻(xiàn)^
A戊二酸酢為反應(yīng)物，WN，N-二甲基甲酯胺為溶 劑，在N，N-二異丙基乙胺存在和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫~35°C攬拌反應(yīng)12~36小時(shí)，然后采用柱層 析法分離獲得所述軸向末端簇基二取代娃獻(xiàn)菁； 其中，2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]娃獻(xiàn)菁與戊二酸酢的摩爾比為1:2.2~6.0; N，N-二異丙基乙胺的用量為每mmol 2-[4-(2-氨基乙基）苯氧基]娃獻(xiàn)菁使用1.5~ Smmolo
[000引一種軸向末端二膚取代的獻(xiàn)菁娃配合物，其結(jié)構(gòu)如式(2.1-2.2)所示：
式 (2.2)。
[0009]式(2.1-2.2)所述軸向取代的獻(xiàn)菁娃配合物的制備方法包括W下步驟： 1) W軸向末端簇基取代娃獻(xiàn)菁和N-徑基班巧酷亞胺為反應(yīng)物，WN，N-二甲基甲酯胺為 溶劑，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酷二亞胺鹽酸鹽存在和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，-5~5°C中攬拌 反應(yīng)^2小時(shí)，然后于室溫~35°C繼續(xù)攬拌反應(yīng)12~36小時(shí)，再采用柱層析法分離得到娃獻(xiàn)菁 簇基活化物； 2) W步驟1)所得娃獻(xiàn)菁簇基活化物和甘氨酸-脯氨酸二膚為原料，WN，N-二甲基甲酯 胺為溶劑，在N，N-二異丙基乙胺存在和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫~35°C下攬拌反應(yīng)2~6小時(shí)，然后采 用柱層析法分離得到所述軸向末端二膚取代娃獻(xiàn)菁； 其中，步驟1)中軸向末端簇基取代娃獻(xiàn)菁與N-徑基班巧酷亞胺的摩爾比為1:1.5~5,所
S 述軸向末端簇基取代娃獻(xiàn)菁為軸向末端簇基二取代娃獻(xiàn)菁 或軸向不對稱單簇基取代娃獻(xiàn)菁 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酷二亞胺鹽酸鹽的用量為每mmol軸向末端簇基取代娃 獻(xiàn)菁使用1.5~4mmol; 步驟2)娃獻(xiàn)菁簇基活化物和甘氨酸-脯氨酸二膚的摩爾比為1: .5; N，N-二異丙基乙胺的用量為每mmol娃獻(xiàn)菁簇基活化物使用1.5~3mmol。
[0010] -種獻(xiàn)菁娃-阿霉素偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)如式(3.1-3.3)所示： (3.2)，或

3)。
[0011]式(3.1-3.3)所述獻(xiàn)菁娃-阿霉素偶聯(lián)物的制備方法是W軸向取代的娃獻(xiàn)菁和阿 霉素鹽酸鹽為反應(yīng)物，WN，N-二甲基甲酯胺為溶劑，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酷二 亞胺鹽酸鹽、1-徑基苯并=挫、N-甲基嗎啡嘟存在和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，-5~5 °C下攬拌反應(yīng)1~5小 時(shí)，然后于室溫~35°C繼續(xù)攬拌反應(yīng)12~4化，通過溶劑法純化得到所述獻(xiàn)菁娃-阿霉素偶聯(lián) 物； 其中，所述軸向取代的娃獻(xiàn)菁與阿霉素鹽酸鹽的摩爾比為1:1.2~4.5,所述軸向取代的 娃獻(xiàn)菁為軸向末端二膚取代娃獻(xiàn)菁
或軸向不對稱單簇基取代娃獻(xiàn)I 所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酷二亞胺鹽酸鹽、1-徑基苯并S挫和N-甲基嗎啡 口林的用量均為每mmol娃獻(xiàn)菁使用1.5~4mmol。
[0012]本發(fā)明所提供的軸向取代的獻(xiàn)菁娃配合物可用于制備光動力藥物，或光敏藥劑， 或光敏劑-化療藥偶聯(lián)物，或光敏劑-抗體偶聯(lián)物。所述光敏藥劑，或簡稱光敏劑，或稱光敏 藥物制劑，又稱為光動力藥劑。所制備的光動力藥物或光敏藥劑可用于光動力治療、光動力 診斷或光動力消毒。所述的光動力治療可W是惡性腫瘤的光動力治療，或是良性腫瘤的光 動力治療，或是白血病的骨髓體外光動力凈化治療，或是非癌癥疾病的光動力治療。所述的 非癌癥疾病，可W是細(xì)菌感染，或是口腔疾病，或是黃斑變性眼病，或是動脈硬化，或是創(chuàng)傷 感染，或是皮膚病，或是病毒感染。所述的光動力消毒可W是血液或血液衍生物的光動力滅 菌凈化，或是水的光動力滅菌消毒，或是醫(yī)用或生活用器的光動力消毒。
[0013]獻(xiàn)菁(phthalocyanine)是四苯并四氮雜化嘟的簡稱。W中屯、離子為娃的獻(xiàn)菁配合 物，稱為娃獻(xiàn)菁或獻(xiàn)菁娃。式（1)所示配合物的特點(diǎn)在于軸向?qū)ΨQ引入兩個(gè)端簇基，且簇基 與獻(xiàn)菁環(huán)之間存在合適的長度，有利于通過簇基與抗體或其他藥物進(jìn)行偶聯(lián)，并保持抗體 和其他藥物的活性。式(2.1-2.2)所示配合物的特點(diǎn)在于獻(xiàn)菁娃的軸向末端含有甘氨酸-脯 氨酸二膚，其末端簇基可W與化療藥阿霉素結(jié)合。式(3.1-3.3)所示化合物的特點(diǎn)為獻(xiàn)菁娃 和阿霉素通過甘氨酸-脯氨酸二膚鏈或直接通過酷胺鍵連接，甘氨酸-脯氨酸二膚可被腫瘤 組織中特異性高表達(dá)的成纖維細(xì)胞激活蛋白特異性識別和水解，從而釋放出獻(xiàn)菁光敏劑和 阿霉素化療藥。
[0014]本發(fā)明所提供的獻(xiàn)菁娃-阿霉素偶聯(lián)物可用于制備光動力藥物，或光敏藥劑，或具 有光動力治療-化學(xué)治療雙重效應(yīng)的藥物，或祀向激活的抗腫瘤藥物。本發(fā)明所提供的部分 獻(xiàn)菁娃-阿霉素偶聯(lián)物是通過甘氨酸-脯氨酸二膚連接的，該連接膚段可被腫瘤組織中特異 性高表達(dá)的成纖維細(xì)胞激活蛋白特異性識別和水解。相對于單獨(dú)的阿霉素，通過甘氨酸-脯 氨酸二膚連接的獻(xiàn)菁娃-阿霉素偶聯(lián)物在無關(guān)照條件下的化學(xué)治療活性明顯下降，但是當(dāng) 獻(xiàn)菁娃-阿霉素偶聯(lián)物到達(dá)腫瘤組織時(shí)，腫瘤組織中特異高表達(dá)的成纖維細(xì)胞激活蛋白可 將膚段水解而釋放出獻(xiàn)菁娃和阿霉素，恢復(fù)阿霉素的化學(xué)治療抗癌作用，同時(shí)在紅光激發(fā) 下，獻(xiàn)菁娃產(chǎn)生光動力抗癌活性。因此，本發(fā)明所提供的獻(xiàn)菁娃-阿霉素偶聯(lián)物是一種酶激 活式的具有光動力治療-化學(xué)治療協(xié)同效應(yīng)的祀向抗癌藥物。
[0015] 所述獻(xiàn)菁娃配合物或獻(xiàn)菁娃-阿霉素偶聯(lián)物的應(yīng)用方法是W水或水與其他物質(zhì)的 混合液為溶劑，溶解所述獻(xiàn)菁娃配合物或獻(xiàn)菁娃-阿霉素偶聯(lián)物，獻(xiàn)菁濃度不高于飽和濃 度，并在其中加入添加劑W保持藥劑的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性； 所述其他物質(zhì)為藍(lán)麻油聚氧乙締35酸、二甲亞諷、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酯胺、聚乙 二醇300-3000、環(huán)糊精、葡萄糖、吐溫、聚乙二醇單硬脂酸醋中的一種或幾種，其在混合液中 的濃度不高于lOwt%; 所述添加劑包括抗氧化劑、緩沖劑和等滲劑。
[0016] 本發(fā)明的有益效果和突出優(yōu)勢在于： (1)本發(fā)明提供的新型娃獻(xiàn)菁具有優(yōu)異的兩親性，癌細(xì)胞攝取率高。
[0017] (2)本發(fā)明提供的新型娃獻(xiàn)菁的最大吸收波長位于685nm附近，摩爾吸光系數(shù)達(dá)到 IO5數(shù)量級，具有理想的光物理光化學(xué)性質(zhì)。
[0018] (3)本發(fā)明提供的部分新型獻(xiàn)菁娃，其軸向?qū)ΨQ引入兩個(gè)端簇基，且簇基與獻(xiàn)菁環(huán) 之間存在合適的長度，有利于通過簇基與抗體或其他藥物進(jìn)行偶聯(lián)，并保持抗體和其他藥 物的活性。
[0019] (4)本發(fā)明提供的獻(xiàn)菁娃配合物含有甘氨酸-脯氨酸二膚，該膚段可被腫瘤組織中 特異性高表達(dá)的成纖維細(xì)胞激活蛋白特異性識別，因此本發(fā)明所提供的末端二膚取代獻(xiàn)菁 娃可作為祀向光敏劑。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 式（1)所述軸向末端簇基二取代娃獻(xiàn)菁的制備方法為：W2-[4-(2-氨基乙基）苯氧基] 娃獻(xiàn)單
戊二酸酢為反應(yīng)物，WN，N-二甲基甲酯胺為溶劑， 在N，N-二異丙基乙胺存在和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫~35°C攬拌反應(yīng)12~36小時(shí)，然后采用柱層析 法分離獲得所述軸向末端簇基二取代娃獻(xiàn)菁;其中，2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]娃獻(xiàn)菁與 戊二酸酢的摩爾比為l:2.2~6.0;N，N-二異丙基乙胺的用量為每mmol2-[4-(2-氨基乙基） 苯氧基]娃獻(xiàn)青使用1.5~3mmol D
[0021]式(2.1-2.2)所述軸向末端二版取代娃獻(xiàn)菁的制備方法包括W下步驟